CC BY
35
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2019-12-76-86
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Фармакоэкономическое исследование применения комбинированной терапии ривароксабаном с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или заболеванием периферических артерий
1 2 3 3 3
Погосова Н. В., Панов А. В. , Куликов А. Ю., Серпик В. Г., Куликов В. А.
Цель. Провести сравнительную оценку экономических последствий применения комбинации ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и монотерапии АСК у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или заболеванием периферических артерий (ЗПА).
Материал и методы. Основываясь на опубликованных результатах крупного международного многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования COMPASS, была разработана модель, в рамках которой были оценены клинические исходы применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в сравнении с монотерапией АСК, а также рассчитаны экономические последствия с помощью следующих методов: анализ затрат, анализ "затраты-эффективность" и анализ "влияния на бюджет" в течение двух лет. В анализе были учтены как прямые медицинские затраты (затраты на терапию, госпитализации по причине осложнений, стоимость реабилитации), финансируемые в рамках системы обязательного медицинского страхования, так и непрямые затраты (потеря ВВП вследствие утраты трудоспособности или смерти). Расчет результатов приведен на когорту из 100 тыс. пациентов с ИБС и/или ЗПА.
Результаты. Моделирование клинических исходов на 100 тыс. пациентов на основе данных COMPASS показало сокращение количества случаев мозгового инсульта на 649 случаев, инфаркта миокарда — на 301 случай, ампутаций конечностей — на 478 случаев, смертей от сердечно-сосудистых заболеваний — на 476 случаев при применении комбинированной терапии ривароксабаном и АСК по сравнению с монотерапией АСК. Анализ "затраты-эффектив-ность" показал, что комбинированная терапия ривароксабаном и АСК имеет большую клиническую эффективность, при этом применение данной терапии характеризуется меньшими затратами в сравнении с применением монотерапии АСК. Анализ "влияния на бюджет" показал, что перевод 100 тыс. пациентов с ИБС и/или ЗПА с лекарственной терапии АСК на комбинированную терапию ривароксабаном и АСК приводит к экономии бюджетных средств в размере 1026 млн руб. за 2 года за счет сокращения числа случаев сердечно-сосудистых событий.
Заключение. В результате фармакоэкономического моделирования установлено, что применение комбинации ривароксабан + АСК в сравнении с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и/или ЗПА позволяет не только предотвратить развитие большего количества осложнений основных заболеваний, но и приводит к экономии денежных средств, несмотря на изначально более высокую стоимость фармакотерапии.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, ривароксабан, ацетилсалициловая кислота, анализ "затраты-эффективность", анализ "влияния на бюджет".
Конфликт интересов. Данный фармакоэкономический анализ выполнен при поддержке АО "Байер". АО "Байер" не оказывало какого-либо влияния на дизайн исследования, анализ и интерпретацию результатов.
'ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава России, Москва; Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова, Санкт-Петербург; 3фГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия.
Погосова Н. В. — д.м.н., профессор, зам. генерального директора по научной работе и профилактической кардиологии, ORCID: 0000-0002-4165-804X, Панов А. В. — д.м.н., профессор, зав. НИО ишемической болезни сердца, врач высшей категории, ORCID: 0000-0002-6654-4081, Куликов А. Ю.* — д.э.н., к.м.н., профессор кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, ORCID: 0000-0002-7025-1185, Серпик В. Г. — к.ф.н., доцент кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, ORCID: 0000-0002-6896-2842, Куликов В. А. — аспирант кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, ORCID: 00000002-1396-6395.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): 7677041@mail.ru
АСК — ацетилсалициловая кислота, ДИ — доверительный интервал, ЗПА — заболевание периферических артерий, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ОМС — обязательное медицинское страхование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СМП — скорая медицинская помощь, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.
Рукопись получена 05.11.2019 Рецензия получена 1111.2019 Принята к публикации 1111.2019
Для цитирования: Погосова Н. В., Панов А. В., Куликов А. Ю., Серпик В. Г., Куликов В. А. Фармакоэкономическое исследование применения комбинированной терапии ривароксабаном с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или заболеванием периферических артерий. Российский кардиологический журнал. 2019;24(12):76-86 doi:10.15829/1560-4071-2019-12-76-86
Pharmacoeconomic study of rivaroxaban and acetylsalicylic acid combination use in patients with coronary artery disease and/or peripheral artery disease
19 3 3 3
Pogosova N. V., Panov A. V.2, Kulikov A. Yu.3, Serpik V. G.3, Kulikov V. A.3
Aim. Comparative assessment of the economic results of rivaroxaban/acetylsalicylic i
acid (ASA) combination and ASA monotherapy use in patients with coronary artery 1
disease (CAD) and/or peripheral artery disease (PAD). I
Material and methods. Based on the results of a large international multicenter, <
placebo-controlled, randomized clinical trial COMPASS, a model that evaluated the i
clinical outcomes of rivaroxaban/ASA combination and ASA monotherapy was formed. The economic results using cost and cost-effectiveness analyses, and budget impact analysis for two years were also calculated. The analysis took into account both direct medical costs (expenses for treatment, hospitalization due to complications, rehabilitation) financed under the compulsory health insurance, as
well as indirect costs (loss of GDP due to disability or death). The calculation was made by accounting 100,000 patients with CAD and/or PAD. Results. Modeling of clinical outcomes per 100,000 patients based on COMPASS results showed a decrease of stroke prevalence by 649 cases, myocardial infarction — 301 cases, amputations — 478 cases, cardiovascular mortality — 476 cases when using rivaroxaban/ASA combination compared with ASA monotherapy. The cost-effectiveness analysis showed that rivaroxaban/ASA combination has greater clinical efficacy and lower costs in comparison with ASA monotherapy. Budget impact analysis showed that the switching of 100,000 patients with CAD and/or PAD from ASA monotherapy to rivaroxaban/ASA combination leads to budget savings of 1,026 million rubles in two years. This is due to a decrease in the incidence of cardiovascular events.
Conclusion. It was found that the use of a rivaroxaban/ASA combination in comparison with ASA monotherapy in patients with CAD and/or PAD can both decrease a number of complications and lead to cost savings, despite the initially higher cost pharmacotherapy.
Key words: coronary artery disease, peripheral arterial disease, rivaroxaban, acetylsalicylic acid, cost-effectiveness analysis, budget impact analysis.
Conflicts of interest. The current pharmacoeconomic analysis was performed with the support of AO Bayer. AO Bayer did not impact on the design of the study, analysis and interpretation of the results.
'National Medical Research Center of Cardiology, Moscow; 2Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg; 3I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia.
Pogosova N. V. ORCID: 0000-0002-4165-804X, Panov A.V. ORCID: 0000-00026654-4081, Kulikov A. Yu. ORCID: 0000-0002-7025-1185, Serpik V. G. ORCID: 0000-0002-6896-2842, Kulikov V.A. ORCID: 0000-0002-1396-6395.
Received: 0511.2019 Revision Received: 1111.2019 Accepted: 1111.2019
For citation: Pogosova N. V., Panov A. V., Kulikov A. Yu., Serpik V. G., Kulikov V. A. Pharmacoeconomic study of rivaroxaban and acetylsalicylic acid combination use in patients with coronary artery disease and/or peripheral artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(12):76-86. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2019-12-76-86
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смертности в мире [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2016г >30% всех смертей (17 млн) в мире наступило вследствие ССЗ, и к 2030г число сердечно-сосудистых смертей увеличится до 23,6 млн за 1 год [2].
Показатель смертности от ССЗ в России остается одним из самых высоких в Европе и мире: в 2018г составил 573,6 случаев на 100 тыс. населения [3]. ССЗ в нашей стране являются причиной более чем 46% смертей, из них более половины связано с ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС), от которой ежегодно умирают около 450 тыс. человек [3, 4]. Каждый год в России регистрируется около 1 млн новых случаев ИБС [4, 5]. По состоянию на 2017г было зарегистрировано 7 763 340 пациентов с ИБС, среди которых только 185 734 пациента с острыми формами ИБС (острый инфаркт миокарда (ИМ) и повторный ИМ), остальные — это пациенты с хронической формой ИБС [5].
Средний возраст пациентов с ИБС составляет 68 лет [6]. Однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению показателей заболеваемости среди населения моложе 65 лет, что повышает актуальность профилактики и лечения ИБС, особенно, на фоне увеличения пороговых значений трудоспособного возраста. Так, по данным российского регистра пациентов с хронической ИБС было показано, что доля пациентов трудоспособного возраста составляет около 30% среди женщин и 63% среди мужчин [7]. При этом во всем мире, согласно исследованию о глобальном бремени болезней, ИБС вносит наибольший вклад в потерю трудоспособности пациентов вследствие смерти или инвалидности в сравнении с другими нозологиями [8].
Основной причиной развития ИБС является ате-росклеротическое поражение коронарных артерий [8]. Вместе с тем атеросклероз представляет собой сис-
темный процесс, который затрагивает и другие сосудистые бассейны, что сопровождается развитием заболеваний периферических артерий (ЗПА), от которых страдают >220 млн людей по всему миру [9, 10]. При этом следует отметить, что среди пациентов с клиническим атеросклерозом, принимающих стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (АСК), 89% имеют только ИБС, 22% — только ЗПА и 12% — сочетание ИБС и ЗПА [10].
Пациенты с ИБС и ЗПА имеют очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений [11, 10]. Так, при проведении стандартной лекарственной терапии, включающей АСК, у 16% пациентов отмечаются ИМ, мозговой инсульт или смерть, а также тяжелые поражения нижних конечностей, в том числе ампутации конечности по данным 2-3-летнего наблюдения [10].
Высокий уровень заболеваемости ИБС и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов, особенно при вовлеченности в патологический процесс других сосудистых бассейнов, подчеркивают значимость проблемы ИБС и ЗПА для России в целом. В то же время на фоне значительного вклада ИБС в смертность от болезней системы кровообращения актуальность проблемы ИБС и ЗПА возрастает в свете целей по снижению смертности от ССЗ к 2024г (до 450 случаев на 100 тыс. населения), поставленных Указом Президента [12] и отраженных в целевых показателях национального проекта "Здравоохранение" и федерального проекта "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" [13]. В рамках реализации поставленных целей особую значимость приобретают мероприятия по проведению эффективной профилактики ССЗ, в том числе с использованием лекарственной терапии.
В настоящее время с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической ИБС и ЗПА рекомендуется назначение АСК
в низких дозах. В случае непереносимости АСК может быть назначен клопидогрел [14, 15]. При этом постоянный прием двойной антитромбоцитарной терапии (АСК в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором) при хронической ИБС не рекомендуется в связи с высоким риском кровотечений [14]. Тем не менее, несмотря на предпринимаемые меры, риск развития сердечно-сосудистых осложнений остается высоким [10].
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COMPASS по оценке эффективности и безопасности применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в сравнении с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и/или ЗПА, показавшего статистически значимое снижение риска мозгового инсульта, сердечнососудистой смерти и ИМ на 24% [16], открывают новые перспективы влечении пациентов с ИБС и ЗПА в России с учетом поставленных целей по снижению смертности от ССЗ и увеличению продолжительности жизни на ближайшие 5 лет [12].
Данное показание (лечение хронической ИБС и ЗПА) уже внесено в утвержденную инструкцию по медицинскому применению ривароксабана, согласно которой 2,5 мг препарата применяют 2 раза/сут. для профилактики мозгового инсульта, ИМ и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактики острой ишемии конечностей и смерти от всех причин в составе комбинированной терапии с АСК. Согласно европейским клиническим рекомендациям, комбинированная терапия ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. в сочетании с АСК рекомендована для лечения пациентов с хронической ИБС с умеренным и высоким риском ишеми-ческих событий и низким риском развития кровотечений (уровень рекомендаций IIa-IIb) [17, 18].
Появление нового подхода в лечении данной категории больных в условиях ограниченности бюджетных средств обусловливает актуальность оценки экономических последствий применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК для лечения пациентов с хронической ИБС и/или ЗПА. В связи с этим целью данной работы было проведение фармакоэко-номического исследования применения риварокса-бана в комбинации с АСК в сравнении со стандартной терапией АСК в отечественных условиях.
Материал и методы
При построении модели были использованы следующие методы: оценка количества предотвращенных случаев, анализ затрат, анализ "затраты-эффек-тивность" и анализ "влияния на бюджет". Моделирование было проведено на основе калькулятора, разработанного в программном пакете MS Excel, и включало в себя сравнение комбинированной терапии ривароксабаном + АСК и монотерапии АСК.
Анализ эффективности. На первом этапе фармако-экономического исследования в ходе информационного поиска был проведен анализ сравнительной эффективности применения ривароксабана и АСК у пациентов с ИБС и/или ЗПА. Информационный поиск рандомизированных клинических исследований (РКИ) проводился в базах данных PubMed, Cochrane и других открытых источниках с использованием следующих ключевых слов: "ишемическая болезнь сердца", "заболевания периферических артерий", "атеросклероз", "атеротромбоз", "ривароксабан", "ацетилсалициловая кислота". Оценка найденных публикаций была проведена по следующим критериям отбора: наличие прямого сравнения комбинации риварокса-бана и АСК с монотерапией АСК, полный текст представленной публикации, английский или русский язык, исключение множественных публикаций.
По результатам поиска в качестве источника данных об эффективности и безопасности комбинации ривароксабан + АСК и монотерапии АСК было выбрано двойное слепое, рандомизированное исследование COMPASS [16, 19], в котором представлено сравнение эффективности трех схем лекарственной терапии: ривароксабан + АСК, монотерапия АСК и монотерапия ривароксабаном у 27 395 пациентов с ИБС и/или ЗПА. Пациенты в первой группе получали терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза/сут. в комбинации с АСК 100 мг 1 раз/сут. и плацебо. Пациенты во второй группе получали терапию АСК 100 мг 1 раз/сут. и плацебо, а пациенты в третьей группе получали терапию ривароксабаном 5 мг 2 раза/сут. и плацебо. Далее будут рассматриваться данные об эффективности и безопасности терапии в первой и второй группах исследования.
Первичная конечная точка эффективности в данном РКИ была комбинированной и включала сердечно-сосудистую смерть (смерть от ССЗ), мозговой инсульт и ИМ. Первичной конечной точкой безопасности являлись большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis — Международного общества тромбоза и гемостаза). В качестве больших кровотечений расценивались смертельные кровотечения, кровотечения в критические органы, сопровождающиеся клиническими проявлениями, а также кровотечения в области хирургического вмешательства, по поводу которых требовалась повторная операция, и кровотечения, приводившие к госпитализации (включая пребывание в отделении неотложной помощи, даже если пациент не оставался в стационаре на ночь) [16].
В РКИ были предусмотрены также вторичные конечные точки эффективности: комбинированная конечная точка, включавшая ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или смерть в связи с ИБС; комбинированная конечная точка, включав-
Таблица 1
Частота развития осложнений на терапии ривароксабаном + АСК и АСК по данным исследования COMPASS [16, 19]
Наименование осложнений Лекарственный препарат Сравнение комбинации ривароксабана + АСК с монотерапией АСК
Ривароксабан + АСК АСК Отношение рисков (95% ДИ) Значение P
Мозговой инсульт 0,91% 1,56% 0,58 (0,44-0,76) <0,001
Инфаркт миокарда 1,94% 2,25% 0,86 (0,70-1,05) 014
Ампутация конечности 0,20% 0,68% 0,40 (0,20-0,79) 0,007
Большое кровотечение 3,15% 1,86% 1,70 (1,40-2,05) <0,001
Смерть от ССЗ 1,75% 2,22% 0,78 (0,64-0,96) 0,02
шая ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или сердечно-сосудистую смерть; а также смерть по любой причине. Третичные конечные точки эффективности включали среди прочего ампутацию конечностей [16].
Профиль и характеристика пациентов при фарма-коэкономическом моделировании были определены аналогично профилю пациентов в исследовании COMPASS [16, 19] (которое в дальнейшем легло в основу анализа эффективности): возраст старше 18 лет, наличие ИБС или ЗПА, или двух состояний одновременно, для пациентов с ИБС в возрасте <65 лет — документально подтвержденный клинический атеросклероз или реваскуляризация по крайней мере в двух сосудистых бассейнах либо наличие двух дополнительных факторов риска.
В качестве критериев оценки сравнительной эффективности в текущем клинико-экономическом исследовании были взяты следующие показатели: мозговой инсульт, ИМ, большие кровотечения, смерть от ССЗ [16], а также ампутации конечностей [19]. Частота возникновения данных осложнений представлена в таблице 1.
Согласно исследованию COMPASS [20], доля сердечно-сосудистых осложнений, возникающих в первый год, составила 49%, а доля осложнений во второй год — 51%.
Данные исследования COMPASS показали, что комбинированная терапия ривароксабаном и АСК статистически значимо снижает частоту мозговых инсультов, ампутаций конечностей и смерти от ССЗ в сравнении с монотерапией АСК [16].
Анализ количества предотвращенных осложнений. Для оценки влияния лечения на ключевые показатели (смерти от ССЗ, мозговой инсульт, ИМ, ампутация конечностей и большие кровотечения) был проведен расчет количества предотвращенных осложнений. Было рассмотрено два сценария: в текущем сценарии 100 тыс. пациентов получают монотерапию АСК, в моделируемом сценарии 100 тыс. пациентов получают терапию ривароксабан + АСК. Количество предотвращенных случаев составляет разницу между количеством осложнений в текущем сценарии и в моделируемом сценарии. Для определения коли-
чества предотвращенных осложнений была использована следующая формула: N = 100 000 . ^^ — рлса ^ где N. — количество предотвращенных случаев ^осложнения; п ^ — вероятность возникнове-
г Рива+ЛСК1
ния события ^осложнения в группе терапии ривароксабан + АСК; рлса — вероятность возникновения события ^осложнения в группе монотерапии АСК.
Анализ затрат. При проведении анализа затрат были рассчитаны прямые и непрямые затраты. Прямые затраты включали в себя затраты на лекарственную терапию, затраты на лечение осложнений, затраты на реабилитацию после мозгового инсульта, ИМ и ампутации, а также затраты на вызов скорой помощи в случае смерти. Непрямые затраты включали в себя потерю ВВП вследствие потери трудоспособности и смерти. Временной горизонт составил 2 года. Затраты на лекарственную терапию Оба рассматриваемых лекарственных препарата включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Для расчета стоимости терапии были взяты предельные отпускные цены производителя с учетом НДС (10%) по состоянию на 10 июля 2019г: зарегистрированная цена упаковки ривароксабана 2,5 мг № 56 — 2 812,32 руб., 2,5 мг № 28 — 1 406,16 руб. [21]. Исходя из этого, стоимость одной таблетки ривароксабана 2,5 мг составила 55,24 руб.
Для определения стоимости одной таблетки АСК 100 мг была рассчитана средняя стоимость одной таблетки всех лекарственных препаратов с МНН АСК и дозировкой 100 мг. Так, средняя стоимость одной таблетки АСК 100 мг с учетом НДС составила 1,62 руб.
Затраты на лечение осложнений и реабилитацию При проведении расчета стоимости лечения осложнений были включены следующие затраты: стоимость вызова скорой медицинской помощи (СМП) при возникновении осложнений и стоимость законченного случая лечения осложнений. Для расчета данных показателей были использованы нормативы финансовых затрат, утвержденные постановлением Правительства РФ от 10.12.2018 № 1506 "О Программе государственных гарантий бесплатного
Таблица 2
Коэффициенты затратоемкости законченных случаев лечения осложнений в круглосуточном стационаре для расчета норматива финансовых затрат в рамках ОМС [23]
Наименование осложнения Круглосуточный стационар
№ КСГ Среднее значение КЗ
Инфаркт мозга st15.014, st15.015, st15.016 3,38
Инфаркт миокарда st13.003 3,48
Большое кровотечение st25.003, st27004, st27010, st25.003, st21.007 st15.013 1,13
Ампутация конечности в129.011 1,37
Реабилитация после мозгового инсульта st37.001, st37.002, st37003, st37004 3,71
Реабилитация после ИМ st37008, st37009, st37010 1,47
Реабилитация после ампутации конечности st37005, st37006, st37007 1,98
Примечание: КЗ — коэффициент затратоемкости, КСГ — клинико-статистическая группа [28].
оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов" (ПГГ на 2019г) [22] и коэффициенты затратоёмкости (табл. 2). Согласно ПГГ на 2019г, норматив финансовых затрат одного случая госпитализации в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС, составил 30 082,2 руб., а норматив финансовых затрат одного вызова СМП за счет средств ОМС — 2 314 руб.
Следует отметить, что при расчете затрат на вызов СМП в случае инфаркта миокарда была использована стоимость проведения тромболизиса на этапе оказания СМП. Согласно Тарифным соглашениям субъектов Российской Федерации по состоянию на 01.04.2019 среднее значение стоимости проведения тромболизиса на этапе оказания СМП составило 67 551 руб. По данным Территориальных Программ государственных гарантий, доля пациентов с острым и повторным ИМ, которым должна проводиться данная процедура в 2019г составляет 21% в среднем по всем субъектам.
Стоимость одного случая осложнения была рассчитана с учетом того, что медицинская помощь предоставлялась как в рамках ОМС, так и в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) [22, 23]. Распределение случаев лечения по ОМС и ВМП было взято на основании данных статистики о деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях [24].
Стоимость реабилитации включала в себя только стоимость законченного случая реабилитации пациентов, перенесших соответствующее осложнение. Было принято допущение, что пациенты, перенесшие мозговой инсульт, ИМ и ампутацию, получали реабилитацию в 100% случаев.
Непрямые затраты
При расчете непрямых затрат была использована доля пациентов с хронической ИБС по возрастным
группам [7], а также распределение населения России по возрастным группам согласно данным Федеральной службы государственной статистики [25].
Учитывая возраст выхода на пенсию в России, доля пациентов в трудоспособном возрасте составила 54%. Доля пациентов в трудоспособном возрасте, которая получает инвалидность в результате мозгового инсульта и ИМ была рассчитана согласно данным Федеральной службы государственной статистики, а именно в результате деления численности лиц в возрасте старше 18 лет, впервые признанных инвалидами по причине болезней системы кровообращения (201 тыс. человек), на количество зарегистрированных больных с этим диагнозом (4 706 тыс. человек) [25]. Таким образом, доля пациентов, теряющих трудоспособность в результате ИМ и мозгового инсульта, составила 4%. Также было принято допущение, что в результате ампутации конечности пациент теряет трудоспособность в 100% случаев. Уровень ВВП на душу населения, согласно данным Федеральной службы государственной статистики, составил 705 422 руб. [25].
Анализ "влияния на бюджет". Анализ "влияния на бюджет" проводился с точки зрения государства и учитывал как прямые, так и непрямые затраты. Горизонт исследования составил 2 года. В ходе расчетов сравнивали два сценария: в текущем сценарии 100 тыс. пациентов получают монотерапию АСК, в моделируемом сценарии 100 тыс. пациентов получают терапию ривароксабан + АСК.
Анализ "влияния на бюджет" выполнялся по следующей формуле: АВБ = С0 — С1,
где: АВБ — разница в суммарных затратах государства при использовании терапии ривароксабан + АСК по сравнению с монотерапией АСК у выбранной когорты пациентов с ИБС и/или ЗПА, руб.; С0 — суммарные затраты государства на когорту пациентов с ИБС и/или ЗПА, получающих терапию ривароксабан + АСК, руб.; С1 — суммарные затраты государ-
2000 -|
1500 -
1000
500
А. Количество случаев мозгового инсульта 1556
2500 2000 1500 1000 500 0
Б. Количество случаев инфаркта миокарда 2246
АСК
Ривароксабан + АСК
АСК
Ривароксабан + АСК
800 700 600 500 400 300 200 100 0
В. Количество случаев ампутаций 679
2500 2000 1500 -1000 500 0
Г. Количество случаев смерти 2224
-21%
АСК Ривароксабан + АСК АСК Ривароксабан + АСК
Рис. 1 (А, Б, В, Г). Количество осложнений на 100 тыс. пациентов, получающих терапию АСК в сравнении с терапией ривароксабан + АСК.
ства на когорту пациентов с ИБС и/или ЗПА, получающих терапию АСК, руб. [26].
Анализ "затраты-эффективность". По данным исследования COMPASS, было определено, что терапия ривароксабаном + АСК приводит к снижению количества осложнений в сравнении с монотерапией АСК [16, 19]. Вследствие чего в качестве метода кли-нико-экономического анализа был выбран анализ "затраты-эффективность", а критериями эффективности стали такие показатели, как снижение случаев ИМ, мозгового инсульта, ампутации конечности и смерти по причине ССЗ в течение двух лет терапии. Расчет коэффициентов затраты-эффективность проводился по следующей формуле: Cost.
где CER. — соотношение "затраты/эффективность" при применении варианта терапии i для j-критерия эффективности; Cost.. — расходы на одного пациента при применении варианта терапии i; Eff.. — количество осложнений при применении варианта терапии i для j-критерия эффективности.
В качестве критериев эффективности в фармако-экономическом исследовании были выбраны следу-
ющие показатели: частота развития осложнений основного заболевания (мозговой инсульт, ИМ, ампутация конечностей, смерть), а также наличие осложнений терапии (большие кровотечения).
Результаты
Анализ количества предотвращенных осложнений.
Расчет количества осложнений у 100 тыс. пациентов в течение двух лет при проведении монотерапии АСК и комбинированной терапии ривароксабаном + АСК представлен на рисунке 1.
Моделирование количества предотвращенных осложнений показало, что при проведении комбинированной терапии ривароксабаном + АСК количество случаев мозгового инсульта снизится на 649 (42%), количество случаев ИМ — на 301 (13%), количество случаев ампутации конечностей — на 478 (70%), количество случаев смерти от ССЗ — на 476 (21%) (рис. 2). В то же время увеличится количество случаев больших кровотечений на 1 284 (69%). Тем не менее, следует отметить, что по данным исследования COMPASS частота развития фатальных и внутричерепных кровотечений не увеличивается: (ривароксабан + АСК vs АСК: отношение рисков (ОР) 1,49, 95% ДИ (0,67-3,33); р=0,32; и ОР 1,16 95% ДИ
0
Таблица 3
Стоимость лекарственной терапии ривароксабаном + АСК и монотерапии АСК, руб.
Схема терапии Способ применения* Стоимость терапии
За 1 день За 1 год За 2 года
Ривароксабан + АСК Ривароксабан — 2,5 мг 2 раза/сут. АСК— 100 мг 1 раз/сут. 112,10 40 917,20 81 834,41
АСК АСК— 100 мг 1 раз/сут. 1,62 590,54 1 181,09
Примечание: * — суточная доза была взята из исследования COMPASS [16, 19] и соответствует инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов.
Количество случаев смерти
Количество случаев ампутации
Количество случаев инфаркта миокарда
Количество случаев инсульта
0 100 200 300 400 500 600 700
Рис. 2. Количество предотвращенных случаев осложнений при переходе 100 тыс. пациентов, получающих терапию АСК, на терапию ривароксабан + АСК.
(0,67-2,00); р=0,60, соответственно) [19]. В то же время частота развития комбинированных событий (смерть по причине ССЗ, мозговой инсульт, ИМ, фатальное кровотечение или кровотечение в критически значимые органы) статистически значимо ниже на терапии ривароксабаном + АСК (ОР 0,80, 95% ДИ (0,70-0,91); р<0,001).
В результате фармакоэкономического моделирования анализа эффективности установлено, что терапия ривароксабаном + АСК является более эффективной в сравнении с монотерапией АСК и позволяет предотвратить большее количество сердечнососудистых событий.
Анализ затрат. В результате расчета затрат на лекарственную терапию с учетом зарегистрированных предельных отпускных цен было получено, что стоимость одного года комбинированной терапии ривароксабан + АСК составляет 40 917 руб. на одного пациента или 81 834 руб. — за два года, в то время как стоимость одного года монотерапии АСК составляет 590 руб. или 1 181 руб. за два года (табл. 3).
Результаты расчетов стоимости осложнений и реабилитации представлены в таблице 4. Стоимость осложнений была посчитана согласно условию, что медицинские услуги на лечение данных осложнений оказывались в рамках ОМС и ВМП. Данных по стоимости реабилитации больных с большими кровотечениями не было обнаружено, вследствие чего в расчетах данные затраты не учитывались.
Результаты проведенного анализа затрат на одного пациента с учетом вероятности возникновения
Таблица 4
Стоимость лечения осложнений и реабилитации на одного человека, руб.
Наименование осложнения Стоимость одного случая осложнения Стоимость одного случая реабилитации
Мозговой инсульт 193 650 119105
Инфаркт миокарда 161 666 47 054
Ампутация конечности 46 267 63 523
Большое кровотечение 38 513 не применимо
осложнений представлены в таблице 5. Временной горизонт составил 2 года.
Согласно полученным результатам, прямые затраты на лечение осложнений и реабилитацию в случае терапии ривароксабаном + АСК по сравнению с монотерапией АСК на одного пациента ниже на 2 701 руб. (24%). Непрямые затраты на одного пациента в случае терапии ривароксабаном + АСК составили 183 568 руб., что на 88 210 руб. ниже, чем в случае монотерапии АСК (271 778 руб.).
Анализ "влияния на бюджет". В таблице 6 представлены результаты анализа влияния на бюджет у симулированной когорты 100 тыс. пациентов со сравнением двух сценариев: монотерапии АСК и комбинированной терапии ривароксабаном и АСК. Согласно данным результатам, терапия ривароксаба-ном + АСК, несмотря на более высокую стоимость лекарственной терапии в сравнении с терапией АСК, приводит к экономии денежных средств в размере 1 026 млн руб. за два года за счет снижения затрат на лечение сердечно-сосудистых осложнений и снижения инвалидизации пациентов, а именно:
• Затраты на лечение мозгового инсульта ниже на 125,7 млн руб.;
• Затраты на лечение ИМ ниже на 48,7 млн руб.;
• Затраты на ампутацию конечности ниже на 22,1 млн руб.;
• Затраты на реабилитацию после ИМ, мозгового инсульта и ампутации конечности ниже на 121,9 млн руб.;
• Затраты на вызов СМП в случае смерти от ССЗ ниже на 1,1 млн руб.
При этом применение комбинированной терапии сопровождалось снижением непрямых затрат (потери
649
Таблица 5
Результаты анализа затрат на одного пациента в течение двух лет, тыс. руб.
Затраты с учетом количества осложнений в целом по группе Затраты в группе пациентов, принимающих АСК Затраты в группе пациентов, принимающих ривароксабан + АСК
1-й год 2-й год За 2 года 1-й год 2-й год За 2 года
Затраты на лечение мозгового инсульта 147 646 153 672 301 318 86 055 89 567 175622
Затраты на лечение инфаркта миокарда 177 946 185 209 363155 154 070 160 359 314 429
Затраты на лечение больших кровотечений 35 154 36 589 71 743 59 386 61 810 121 196
Затраты на ампутацию конечности 15 391 16 020 31 411 4 549 4 734 9 283
Затраты на реабилитацию 163 734 170 417 334 152 104018 108 262 212 279
Затраты на вызов скорой помощи в случае смерти от ССЗ 2 522 2 625 5 147 1 982 2 063 4 045
Потери ВВП,вследствие нетрудоспособности 3 654 571 3 803 737 ||7 458 307 1 400 673 1 457 843 ||2 858 516
Потери ВВП, вследствие преждевременной смерти 9 662 568 10 056 959 19 719 526 7594 181 7904148 15 498 329
Затраты на изучаемую лекарственную терапию 59 054 59 054 118 109 4091 720 4091 720 ||8 183 441
ВСЕГО 13 918 588 14 484 283 28 402 870 13 496 634 13 880 508 27377 142
Таблица 6
Результаты анализа влияния на бюджет применения монотерапии АСК в сравнении с комбинированной терапией ривароксабаном и АСК у 100 тыс. пациентов в течение двух лет, руб.
Экономия/дополнительное финансирование по параметрам Результаты анализа "влияния на бюджет" ("+" — экономия/"-" — дополнительное финансирование)
1-й год 2-й год За 2 года
Лечение мозгового инсульта 61 591 067 64 104 988 125 696 056
Лечение инфаркта миокарда 23 852 559 24 826 133 48 678 692
Лечение больших кровотечений -24 231 923 -25 220 981 -49 452 905
Ампутация конечностей 10 842726 11 285 286 22 12801 1
Реабилитация в результате мозгового инсульта, инфаркта миокарда и ампутации 59 717 723 62 155 181 121 872 904
Вызов скорой помощи в случае смерти 539 901 561 938 1 101 839
Потери ВВП, вследствие нетрудоспособности 2 253 897 630 2 345 893 452 4 599 791 082
Потери ВВП, вследствие преждевременной смерти 2 068 386 740 2 152 810 689 4 221 197 429
Изучаемая лекарственная терапия -4 032 666 000 -4 032 666 000 -8 065 332 000
ВСЕГО Экономия: 421 930 423 Экономия: 603 750 423 Экономия: 1 025 681 108
ВВП по причине потери трудоспособности или смерти) в размере 8 821 млн руб.
Таким образом, анализ влияния на бюджет у 100 тыс. пациентов показал, что сценарий с применением комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в сравнении с назначением только АСК приводит к экономии денежных средств в размере 1 026 млн руб. за два года (422 млн руб. — в первый год и 604 млн руб. — во второй год), за счет сокращения затрат на лечение сердечно-сосудистых осложнений ИБС и ЗПА на 270 млн руб. и снижения потерь ВВП вследствие преждевременной утраты трудоспособности пациентов или смерти — на 8 820 млн руб., тогда как стоимость лекарственной терапии при этом увеличивается на 8 065 млн руб.
Дополнительно в таблице 7 отображены результаты анализа "влияния на бюджет" для всех субъектов России с учетом количества пациентов с хронической ИБС в данных субъектах и с учетом Тарифных
соглашений субъектов и Территориальных Программ государственных гарантий.
Анализ "затраты-эффективность". Согласно полученным данным, коэффициент "затраты-эффектив-ность" предотвращения по каждому осложнению в группе ривароксабан + АСК ниже, чем в группе АСК. Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия ривароксабаном + АСК характеризуется большей клинической эффективностью и меньшими значениями коэффициента "затраты-эффектив-ность", в результате чего должна стать рекомендуемой доминантной схемой терапии по сравнению с монотерапией АСК [27]. Результаты анализа представлены в таблице 8.
Выводы. 1. Применение комбинированной терапии ривароксабана и АСК у 100 тыс. пациентов в сравнении с монотерапией АСК позволяет предотвратить 649 случаев мозговых инсультов, 301 случай ИМ, 478 ампутаций конечностей, 476 случаев смерти
Таблица 7
Результаты анализа "влияния на бюджет" по субъектам Российской Федерации с учетом количества пациентов с хроническим ИБС в данном субъекте и затрат, согласно Территориальным Программам государственных гарантий и Тарифным соглашениям
Субъект Зарегистрировано больных Результат анализа "влияния на бюджет"
с хронической ИБС в 2017г ("+" — экономия; "-" — доп. затраты), руб.
Российская Федерация 4 660 536 47 802 237 284
Алтайский край 84 584 836 796 587
Амурская область 14 850 144 669 479
Архангельская область 43 735 421 436 362
Астраханская область 15 290 148996 814
Белгородская область 107635 1 051 680 427
Брянская область 42 531 414 700 943
Владимирская область 42 706 416 496 992
Волгоградская область 127 702 1 249 295 611
Вологодская область 23 781 235 664 809
Воронежская область 77 698 759 185 965
Город Москва 457 929 4 729 367 886
Город Санкт-Петербург 369 247 3 781 393916
Город Севастополь 36 147 353 126 11 1
Еврейская автономная область 2 662 28 120 899
Забайкальский край 49 410 500 702 847
Ивановская область 15 865 154 479 205
Иркутская область 34 875 343 004 269
Кабардино-Балкарская Республика 8 693 82 997 081
Калининградская область 39 960 392 668 269
Калужская область 31 559 307 762 990
Камчатский край 8 906 89 706 490
Карачаево-Черкесская Республика 7 414 72 339 271
Кемеровская область 55 284 549 527 886
Кировская область 36 326 356 531 112
Костромская область 29 751 290 423 185
Краснодарский край 136 763 1 360 095 203
Красноярский край 65 360 640 730 267
Курганская область 17 876 175 813 138
Курская область 14 201 138 685 720
Ленинградская область 77 951 783 015 637
Липецкая область 83 906 828 252 025
Магаданская область 2 583 25 254 229
Московская область 234 389 2 299 352 171
Мурманская область 21 810 230 232 219
Ненецкий автономный округ 880 10 358 040
Нижегородская область 112654 1 097 974 202
Новгородская область 34 842 339 454 006
Новосибирская область 44 930 448 659 194
Омская область 74 277 730 379 353
Оренбургская область 60 661 608 555 105
Орловская область 38 120 374 126 487
Пензенская область 81 208 790 639 592
Пермский край 51 407 500 029 293
Субъект Зарегистрировано больных Результат анализа "влияния на бюджет"
с хронической ИБС в 2017г ("+" — экономия; "-" — доп. затраты), руб.
Приморский край 19 857 193 313 895
Псковская область 30 979 301 319 578
Республика Адыгея 12 238 118 039 642
Республика Алтай 5 194 52 897 513
Республика Башкортостан 119 113 1 161 805 121
Республика Бурятия 11 830 115 320 802
Республика Дагестан 40 442 396 838 911
Республика Ингушетия 9 613 95 915 560
Республика Калмыкия 4 980 48 721 064
Республика Карелия 22 865 223 891 360
Республика Коми 22 283 216 403 071
Республика Крым 200 210 1 942 242 990
Республика Марий Эл 16 026 156 012 988
Республика Мордовия 23 568 230 462 257
Республика Саха(Якутия) 20 221 206 006 043
Республика Северная Осетия-Алания 33 867 330 252 020
Республика Татарстан 66 308 645 705 010
Республика Тыва 2 285 22 243 724
Республика Хакасия 6 199 62 959 012
Ростовская область 120 493 1 176 200 600
Рязанская область 37 916 370 306 487
Самарская область 119 904 1 188 090 265
Саратовская область 109 162 1 079 054 881
Сахалинская область 4 810 55 632 747
Свердловская область 49 716 482 291 269
Смоленская область 64 291 628 165 048
Ставропольский край 65 790 650 939 252
Тамбовская область 43 651 430 023 283
Тверская область 21 951 216 051 698
Томская область 12 971 126 687 032
Тульская область 70 189 683012 011
Тюменская область 36 437 329 949 574
Удмуртская Республика 32 840 323 269 408
Ульяновская область 35 687 348 897 374
Хабаровский край 48 049 472 827 995
Ханты-Мансийский 26 669 286 082 058
автономный округ-Югра
Челябинская область 81 528 795 312 979
Чеченская Республика 18 594 184 866 463
Чувашская Республика 14 575 142 012 351
Чукотский автономный 515 5 272 258
округ
Ямало-Ненецкий автономный 4 943 63 102 951
округ
Ярославская область 36 963 359 532 884
(снижение риска этих событий на 42%, 13%, 70% и 21%, соответственно).
2. По результатам анализа "затраты-эффектив-ность" было выявлено, что терапия ривароксабаном и АСК должна рассматриваться как доминантная (по сравнению с монотерапией АСК), так как характеризуется большей эффективностью и меньшими коэффициентами "затраты-эффективность".
3. Анализ "влияния на бюджет" у 100 тыс. пациентов показал, что сценарий с применением комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в сравнении с назначением только АСК приводит к экономии денежных средств в размере 1 026 млн руб. за 2 года (422 млн руб. — в первый год и 604 млн руб. — во второй год) за счет сокращения затрат на лечение сердечно-сосудистых осложнений ИБС и ЗПА, а также снижения потерь ВВП вследствие преждевременной утраты трудоспособности пациентов или смерти.
Обсуждение
Результаты фармакоэкономического исследования продемонстрировали преимущество комбинированной терапии ривароксабаном + АСК в сравнении с монотерапией АСК при расчете экономических последствий и клинических исходов у пациентов с хронической ИБС и/или ЗПА у симулируемой когорты пациентов (100 тыс. чел.). При рассмотрении эффекта от внедрения нового подхода в рамках всей российской популяции пациентов, страдающих ИБС (7 577 606 чел. [5]), число предотвращенных случаев смерти от ССЗ может сократиться на 36,08 тыс. случаев, мозгового инсульта — на 49,19 тыс. случаев, ИМ — на 22,84 тыс. случаев, ампутаций — на 36,24 тыс. случаев. Следовательно, при условии сокращения медицинских затрат на лечение осложнений ИБС и ЗПА, а также сокращения числа нетрудоспособных пациентов, комбинированная терапия ривароксаба-ном и АСК может позволить снизить экономическое бремя ИБС и ЗПА для государства в целом на 77,72 млрд руб. в масштабах всей страны. Также следует отметить, что согласно исследованию COMPASS [16] несмотря на более высокий риск возникновения больших кровотечений при комбинированной терапии ривароксабаном + АСК в сравнении
Литература/References
1. Steg PG, Bhatt DL, Wilson PWF, et al. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients With Atherothrombosis. JAMA. 2ОО7;297(11):1197-2О6. doi:10.1001/jama.29711.1197.
2. World Health Organization. Cardiovascular disease. https://www.who.int/en/news-room/ fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (17 September 2О19).
3. Information on mortality due to death in the Russian Federation for January-December 2О18 (In Russ.) Сведения о смертности населения по причинам смерти по Российской Федерации за январь-декабрь 2О18 года. https://www.gks.ru/free_doc/2018/demo/ edn12-18.htm (3 Sept 2О19).
4. The Morbidity of the Population of Russia in 2О17. Statistical materials. (In Russ.) Заболеваемость всего населения России в 2О17 году. Статистические материалы. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god (3 Sept 2О19).
Таблица 8
Результаты анализа "затраты-эффективность" для сравниваемых лекарственных подходов, руб.
Критерий эффективности Коэффициент "затраты-эффективность"
Ривароксабан + АСК АСК
Мозговой инсульт 276 451 288692
Инфаркт миокарда 279 377 29О 731
Ампутация конечности 282 844 289 595
Смерть от ССЗ 274 494 286 143
с АСК, при рассмотрении отношения рисков (ОР) возникновения фатальных кровотечений (ОР: 1,49; доверительный интервал (ДИ): 0,67-3,33) и не фатальных внутричерепных кровоизлияний (ОР: 1,10; ДИ: 0,59-2,04), данные значения не обладают статистической значимостью.
Заключение
Данное фармакоэкономическое исследование показало, что внедрение в клиническую практику нового подхода к лекарственной терапии в виде комбинации ривароксабана и АСК у пациентов со стабильной ИБС и/или ЗПА существенно эффективнее с точки зрения предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, снижения показателей смертности и улучшения прогноза заболеваний. Такой подход позволяет значительно уменьшить частоту случаев инвалидности пациентов (за счет предотвращения мозговых инсультов, ИМ и ампутаций конечностей) и снизить экономическое бремя ИБС и ЗПА для государства в целом за счет предотвращения потери ВВП по причине смерти от осложнений ССЗ. Таким образом, актуальность применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК для терапии пациентов с ИБС/ЗПА не вызывает сомнений и является предпочтительной как с клинической, так и с фарма-коэкономической точки зрения.
Конфликт интересов. Данный фармакоэкономиче-ский анализ выполнен при поддержке АО "Байер". АО "Байер" не оказывало какого-либо влияния на дизайн исследования, анализ и интерпретацию результатов.
5. The total incidence of the adult population of Russia in 2017. Statistical materials. (In Russ.). Общая заболеваемость взрослого населения России в 2017 году. Статистические материалы. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/ stranitsa-979/st atisticheskie-i-informatsionnye-materialy/st atisticheskiy-sbornik-2017-god (3 Sept 2019).
6. De Luca L, Temporelli PL, Lucci D, et al. Characteristics, treatment and quality of life of stable coronary artery disease patients with or without angina: Insights from the START study. PLoS ONE. 2018;13(7):e0199770. doi:10.1371/journal.pone.0199770.
7. Nomokonova EA, Elykomov VA, Efremushkina AA, et al. Registry Management Program for Ischemic Heart Disease in Altaisky Kray. Russian Journal of Cardiology. 2017;(3):25-9. (In Russ.) Номоконова E. А., Елыкомов В. А., Ефремушкина А. А. и др. Программа управления регистром больных хронической ишемической болезнью
сердца в Алтайском крае. Российский кардиологический журнал. 2017;(3):25-9. doi:1015829/1560-4071-2017-3-25-29.
8. Sayols-Baixeras S, Lluís-Ganella C, Lucas G, et al. Pathogenesis of coronary artery disease: focus on genetic risk factors and identification of genetic variants. Appl Clin Genet. 2014;7:15-32. doi:10.2147/TACG.S35301.
9. Hiramoto JS, Katz R, Weisman S, et al. Gender-specific risk factors for peripheral artery disease in a voluntary screening population. J Am Heart Assoc. 2014;3(2):e000651. doi:10.1161/JAHA.113.000651.
10. Berger A, Leeper N, Zhao Q, et al. Incidence of cardiovascular events among real-world patients with chronic coronary artery disease or peripheral artery disease receiving aspirin. JACC. 2019;73(9):251. doi:10.1016/S0735-1097(19)30859-9.
11. Eisen A, Bhatt DL, Steg PG, et al. Angina and Future Cardiovascular Events in Stable Patients With Coronary Artery Disease: Insights From the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry. J Am Heart Assoc. 2016;5(10):e004080. doi:10.1161/JAHA.116.004080.
12. The activity plan of the Ministry of Health of the Russian Federation for the period 2019 — 2024 "(approved by the Ministry of Health of Russia on January 28, 2019). (In Russ.) План деятельности Министерства здравоохранения Российской Федерации на период 2019 — 2024 год" (утв. Минздравом России 28.01.2019) https://static-0.rosminzdrav. ru/system/attachments/attaches/000/043/396/original/%D0%9E%D0%B1%D1%8A%D 0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%2 8pdf.io%29_%281%29.pdf?1552305296 (8 Sept 2019).
13. Decree of the Government of the Russian Federation of December 26, 2017 N 1640 (as amended on October 18, 2019) "On approval of the state program of the Russian Federation "Development of healthcare" (In Russ.) Постановление Правительства РФ от 2612.2017 N 1640 (ред. от 1810.2019) "Об утверждении государственной программы Российской Федерации "Развитие здравоохранения" https://www. rosminzdrav.ru/ministry/programms/health/info (8 Sept 2019).
14. Recommendations on stable coronary artery disease treatment. (approved by the Ministry of Health of Russia). (In Russ.) "Клинические рекомендации "Стабильная ишемиче-ская болезнь сердца" (утв. Минздравом России) http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/ fedcad.pdf (8 Sept 2019).
15. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries endorsed by: the European Stroke Organization (ESO) the task force for the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018;39:763-816. doi:101093/eurheartj/ehx095.
16. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:1319-30. doi:10.1056/NEJMoa1709118.
17. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Heart Journal. 2019;ehz486. doi:101093/eurheartj/ehz486.
18. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromesThe Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019;ehz425. doi:101093/eurheartj/ehz425.
19. Anand SS, Bosch J, Eikelboom, JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391(10117):219-29. doi:101016/S0140-
6736(17)32409-1.
20. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391(10117):205-18. doi:101016/S0140-6736(17)32458-3.
21. The state register of maximum selling prices (In Russ.) Государственный реестр предельных отпускных цен http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (27 Sept 2019).
22. Decree of the Government of the Russian Federation of December dated December 12, 2018 N 1506 "About the Program of State Guarantees for the Free Provision of Medical Assistance to Citizens for 2019 and for the Planning Period 2020 and 2021". (In Russ.) Постановление Правительства РФ от 1012.2018 N 1506 "О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов". https://www.rulaws.ru/goverment/ Postanovlenie-Pravitelstva-RF-ot-1012.2018-N-1506/ (27 Sept 2019).
23. Letter of the FFOMS dated December 03, 2018 N 15031/26-1/i "Instructions on the grouping of cases, including the rules for considering classification criteria, and approaches to paying for outpatient care according to per capita funding standards. Decoding of clinical and statistical groups for medical care provided in stationary conditions (grouper KSG KS). Decryption of KSG for medical care provided in a day hospital (KSG DS grouper). Analytical report of the Central Research Institute of Health Protection of Starodubov, 2018 (stat form No. 14, table 4000)". (In Russ.) Письмо ФОМС от 3 декабря 2018 г. N 15031/26-1/и "Инструкция по группировке случаев, в том числе правила учета классификационных критериев, и подходам к оплате медицинской помощи в амбулаторных условиях по подушевому нормативу финансирования. Расшифровка клинико-статистических групп для медицинской помощи, оказанной в стационарных условиях (группировщик КСГ КС). Расшифровка КСГ для медицинской помощи, оказанной в условиях дневного стационара(группировщик КСГ ДС). https://www.rulaws.ru/acts/Pismo-FF0MS-ot-0312.2018-N-15031_26-1_i/ (27 Sept 2019).
24. Analytical report of FRIHOI Starodubova, 2018 (stat form No. 14, table 4000). (In Russ.) Аналитический отчет ЦНИИОЗ Стародубова, 2018 год (стат форма № 14, табл.4000).
25. Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 11-7 / 10 / 2-7543 and the Federal Fund No. 14525 / 26-1 / and dated November 21, 2018 (as amended on July 2, 2019) "Methodological recommendations on methods of paying for medical care at the expense of means of compulsory health insurance". (In Russ.) Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации N 11-7/10/2-7543 и Федерального фонда N 14525/26-1/и от 2111.2018 (в редакции от 02.07.2019) "Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования" https://ppt.ru/docs/pismo/minzdrav/n-11-7-10-2-7543-207935.
26. Federal State Statistics Sen/ice (In Russ.) http://www.gks.ru (11 Oct 2019).
27. Yagudina RI, Serpik VG, Ugrekhelidze DT. Methodological basis for budget impact analysis. Pharmacoeconomics: theory and practice. 2015;3(4):9-12. (In Russ.) Ягудина Р.И., Серпик В. Г., Угрехелидзе Д. Т. Методологические основы анализа "влияния на бюджет". Фармакоэкономика: теория и практика. 2015;3(4)9-12. doi:10.30809/ phe.4.2015.5.
28. Yagudina RI, Serpik VG, Sorokovikov IV. Methodological basics of analysis of "cost-effectiveness". Pharmacoeconomics: theory and practice. 2014;2(2):23-7. (In Russ.) Ягудина Р. И., Серпик В. Г., Сороковиков И. В. Методологические основы анализа "затраты-эффективность". Фармакоэкономика: теория и практика. 2014;2(2):23-7 doi:10.30809/phe.2.20141.
