CC BY
545
■ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ
Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Громов А.Н., Гоголева И.В., Громова О.А.
Ивановская государственная медицинская академия,
г. Иваново,
Российский Сотрудничающий Центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО,
Вычислительный Центр РАН им. А.А. Дородницына,
г. Москва
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
Современная нутрициальная поддержка беременности - многокомпонентная программа коррекции диеты, учитывающая персональные особенности женщин. Адекватная обеспеченность микронутриентами во время беременности яв-
ляется одним из важнейших направлений профилактики пороков развития, макросомии, гестационного диабета и других патологий беременности. В настоящее время в России зарегистрированы несколько десятков витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и биологически активных добавок к питанию с микронутриентами (БАДМ), разрешенных для использования во время беременности. Эти препараты значительно различаются по фармакологическому дизайну и стоимости. Фармакоэкономический анализ ВМК необходим для выбора оптимального курса нутрициальной поддержки беременности, т.е. наиболее приемлемого по цене и качеству. Существенной проблемой при проведении фармако-экономических анализов является количественная оценка «качества» препарата, что чрезвычайно важно для анализа соответствий между ценой и качеством фармакологических препаратов. В настоящей работе сформулированы способы расчета количественных оценок фармакологического состава ВМК по нормам потребления и проведен фармакоэкономический анализ препаратов ВМК, разрешенных Минздравом и Росздравнадзором для употребления во время беременности. На основании оценки фармакологического качества и данных о ценах ВМК для беременных по 12 городам России, сформулированы ценовые категории препаратов, проведены оценки стоимости нутрициальной поддержки беременности, проведен анализ имеющихся препаратов в осях «цена - фармакологическое качество». Показаны перспективы использования сочетанной нутрициальной поддержки в рамках персонализированного ведения беременных.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: vitamins; pregnant; farmakoanaliz.
Kerimkulova N.V., Torshin I.Yu., Grishina T.R., Gromov A.N., Gogoleva I.V., Gromova O.A.
Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo,
Russian Center if the Trace Elements Institute for UNESCO,
Dorodnicyn's Computing Center of RAS, Moscow
PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF VITAMIN AND MINERAL COMPLEXES
FOR NUTRITIONAL PREGNANCY SUPPORT
Modern nutritional support of pregnancy is a multi-component program of the correction of the diet, including the personal characteristics of women. An adequate supply by micronutrients during pregnancy is one of the most important ways of prevention of malformations, macrosomia, gestational diabetes and other disorders of pregnancy. At present, Russia has recorded dozens of vitamin-mineral complexes (VMC) and biologically active additives to food with micronutrients (BaDM) registered for use during pregnancy. These drugs differ significantly in design and pharmacological value. Pharmacoeconomic analysis of VMC is required to select the optimal course of pregnancy nutritional support, the most acceptable in price and quality. A significant problem in conducting pharmacoeconomic analysis is to measure the «quality» of the drug, which is extremely important for the analysis of correlations between price and quality of pharmaceuticals. In this paper we formulate ways to calculate quantitative estimates of pharmacological standards for use lUDs and conducted pharmacoeconomic analysis of drug IUD, the Health Ministry and the RZN approved for use during pregnancy. Based on the evaluation of pharmacovigilance data quality and the prices CMC for pregnant women in 12 cities of Russia, stated price categories of drugs used to estimate the cost of nutritional support of pregnancy, an analysis of existing drugs from the position of the «price-pharmacological quality». The prospects of co-nutritional support through personalized management of pregnant women.
KEY WORDS: pharmacoeconomics; data mining; pregnancy; nutrition science.
На фоне неуклонного роста осложнений беременности в России возрастает частота врожденных пороков развития (ВПР) (данные Росстата на 2010 год [1]). Педиатры активно указывают на ухудшение качества здоровья новорожденных и детей, равно как и на постоянный рост детской инвалидности. Правительство России, обеспокоенное ухудшающейся ситуацией с микронутри-ентами и угрожающей существованию страны демографической ситуацией, принимает соответствующее постановление № 419 о необходимости коррекции дефицита йода и других микронутриентов (приказ МЗ СР РФ № 444 от 14.12.1999). Необходимость и своевременность этого постановления очевидна. Она обусловлена нарастающей год от года проблемой гипоэлементозов (дефициты йода, магния, железа и др), а также повсеместным распространением гиповитаминозов (витамина D, фолатов, пиридок-сина и т.д. ) [1].
Гипоэлементозы и гиповитаминозы обусловлены, прежде всего, неполноценным питанием. В качестве
Корреспонденцию адресовать:
ГРОМОВА Ольга Алексеевна,
153012, г. Иваново, Шереметевский проспект, д. 8,
ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.
Тел.: 8 (4932) 30-17-66.
E-mail: [email protected]
примера приведем данные по питанию беременных в Рязанской области из государственного доклада Роспотребнадзора за 2009 год: «...для населения Рязанской области характерна углеводистая модель питания с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и недостатком белков животного происхождения. Такое нерациональное питание, злоупотребление хлебобулочными изделиями, картофелем естественно отражается на состоянии здоровья и приводит к росту алиментарно-зависимых неинфекционных заболеваний» [2]. Сходный с Рязанской областью статус питания населения (в т.ч. у беременных) отмечен, по меньшей мере, в двадцати областях Центральной России.
С другой стороны, в среде акушеров-гинекологов чрезвычайно активно и агрессивно распространяются антинаучные «агитки» о вреде физиологических доз витаминов, о бесполезности препаратов органического магния, о всемогуществе одной только фолиевой кислоты, об «отмене витаминов в развитых странах» и т.п., несмотря на неоспоримые данные фундаментальных исследований и доказательной медицины [3].
Формирование плода, нормальное протекание беременности невозможны в условиях недостатка витаминов и микроэлементов. Проведенные нами ранее систематические анализы десятков тысяч публикаций по микронутриентам убедительно показали, что де-
■ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
фициты микронутриентов повышают риск пороков развития, макросомии плода и вносят значимый вклад в этиологию многочисленных патологий беременности [4]. Дефицит микронутриентов приводит к перинатальной гипотрофии. Известно, что пренатальная гипотрофия, недоношенность, мертворожденность, перинатальная и неонатальная смертность являются неблагоприятными исходами беременности. Частота рождения детей с недостаточной массой тела в развивающихся странах варьирует от 6 % до 30 %. Доношенные новорожденные с недостаточной массой тела имеют более высокий риск перинатальной и неонатальной смертности вследствие перинатальной асфиксии, аспирации мекония, гипогликемии. С другой стороны, дефициты фолатов, витамина В12 и других витаминов группы В, магния, хрома, цинка и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на фоне избытка углеводов и насыщенных жиров провоцируют ожирение и диабет, являющиеся наиважнейшими факторами риска макросомии.
Еще один систематический анализ фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований показал, что на риск ВПР у плода влияют не только дефицит фолатов и витамина Е, но и дефициты практически всех известных витаминов [4]. Получающаяся картина взаимоотношений между дефицитами определенных витаминов и тем или иным ВПР достаточно сложна. Из имеющихся данных следует, что дефицит, например, рибофлавина оказывает не менее обширное влияние на различные аспекты развития эмбриона и плода, чем дефициты фолатов или витамина Е. Дефициты тиамина (ВД рибофлавина (В2), ниацина (В3, РР), пиридоксина (В6), миоино-зитола (В8), фолатов (В9) и цианкобаламина (В12) нарушают процессы роста тканей и отрицательно сказываются на развитии плода.
Помимо восполнения дефицитов витаминов и микроэлементов, в последние пять лет обязательной концепцией нутрициологической поддержки беременных признана дотация омега-3 ПНЖК. Баланс жиров играет едва ли не ключевую роль в сердечно-сосудистом здоровье беременной и развитии мозга плода. В частности, докозогексаеновая омега-3 ПНЖК (ДГК) обладает рядом уникальных свойств, благоприятных не только для сердечно-сосудистой системы, но также существенных для нормального внутриутробного и перинатального развития (и, прежде всего, развития мозга плода). Антиапоптотический, сосудорасши-
ряющий и антиоксидантный эффекты ДГК, известные из физиологических исследований, подтверждаются данными доказательной медицины [5].
Таким образом, существует крайняя необходимость поливитаминной микронутриентной поддержки беременности у российских женщин. Общеизвестно, что рекомендуемое в РФ потребление витаминов и микроэлементов законодательно закреплено нормами Росздравнадзора. Компенсация дефицита витаминов имеет экономическую выгоду, так как затраты на проведение таковой значительно ниже тех затрат, которые придется сделать для компенсации последствий.
Например, специальная комиссия Европарламента (2010) специально рассматривала вопрос о влиянии дефицита витамина D на состояние здоровья европейцев [6]. Анализ показал, что заболевания, связанные с дефицитом витамина D, обходятся Евросоюзу не менее чем в 187 млн евро в год. Результатом работы комиссии являлось учреждение новой исследовательской программы EURECA (EURopean micronutrients RECommendations Aligned), которая, в частности, должна предложить наилучшие практики для использования биомаркеров обеспеченности витамина D3 с целью персонализированной компенсации дефицита витамина. Компенсация дефицита витамина D3 обойдется в сумму гораздо меньшую, чем расходы на здравоохранение, обусловленные дефицитом витамина D3.
Экономия затрат на здравоохранение, связанная с повсеместным внедрением нутрициальной поддержки беременности, может оказаться не менее значительной, чем в случае с витамином D3. Расходы здравоохранения на проблемы, вызванные пороками развития, гестационным диабетом, макросомией, на порядки выше, чем нутрициальная поддержка в течение всей беременности посредством ВМК, йодом, магнием и омега-3 ПНЖК.
Следует отметить, что профилактика ВПР намного более эффективна при использовании фолиевой кислоты в комплексе с другими витаминами, чем при использовании монопрепаратов фолиевой кислоты. По данным крупного исследования (исходы более 5000 беременностей), монопрепараты фолиевой кислоты способствовали снижению риска ВПР на 70 %, в то время как использование поливитаминных комплексов с фолиевой кислотой снижало риск ВПР на 90 % [7]. При этом затраты на профилак-
Сведения об авторах:
КЕРИМКУЛОВА Надежда Вячеславовна, канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии и неонатологии педиатрического факультета, ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, г. Иваново, Россия.
ТОРШИН Иван Юрьевич, канд. физ.-мат. наук, доцент, зав. лабораторией вычислительной и системной биологии, Центр систем прогнозирования и паспознавания при ВЦ РАН им. А.А. Дородницына, г. Москва, Россия.
ГОГОЛЕВА Ирина Викторовна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, г. Иваново, Россия.
ГРОМОВ Андрей Николаевич, ст. науч. сотрудник, ВЦ РАН им. А.А. Дородницына, г. Москва, Россия.
ГРИШИНА Татьяна Романовна, доктор мед. наук, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, г. Иваново, Россия.
ГРОМОВА Ольга Алексеевна, доктор мед. наук, профессор, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравазва России, г. Иваново; зам. директора по научной работе, РСЦ ИМ ЮНЕСКО, г. Москва, Россия. E-mail: unesco.gromova@gma-
il.com
Таблица 1
Количество и показатель (на 1000) различных групп врожденных пороков развития (ВПР), в т.ч. дефектов нервной трубки (ДНТ), в группах, принимавших и не принимавших поливитамины (по данным исследования [12])
С поливитамином Без поливитамина Относительный риск
Категории ВПР (n = 2471) (n = 2391) (с доверительным
n % n % интервалом 95 %)
ДНТ 0 0 6 2,51 0,07 (0,04; 0,13)
Ротолицевые расщелины 4 1,62 5 2,09 0,77 (0,22; 2,69)
Сердечно-сосудистые ВПР 10 4,05 20 8,36 0,42 (0,19; 0,98)
ВПР мочевыводящих путей 2 0,81 9 3,76 0,21 (0,05; 0,95)
Дефекты развития конечностей 1 0,40 5 2,09 0,19 (0,03; 1,18)
Врожденный пилоростеноз 2 0,81 8 3,34 0,24 (0,05; 1,14)
Другие 22 8,90 32 13,38 0,68 (0,37; 1,10)
Множественные ВПР 10 4,05 12 5,02 0,81 (0,36; 1,26)
Всего: 51 20,64 97 40,57 0,53 (0,35; 0,70)
Таблица 2
Фармакоэкономическое сравнение различных способов профилактики и лечения дефектов нервной трубки плода (указаны цены на 1998 год по работам [12, 13])
Профилактика Подход Эффективность (%) Стоимость, дол. США Результат
Прием поливитаминов 90 50
Первичная Прием фолиевой кислоты в предгравидарный период и 1 триместре 70 5 Действительная профилактика
Вторичная Пренатальный анализ на АФП + ультразвуковое исследование 8 500* Прерывание беременности
Третичная Хирургическая коррекция ребенка в разные периоды жизни Полное устранение порока достигается не всегда Крайне высока (от 12000 $) Функционально- косметический
Примечание: * Включая прерывание беременности.
тику ВПР с использованием поливитаминных ВМК в сотни раз меньше, чем прерывание беременности и, тем более, хирургическое устранение пороков плода у ребенка (таблицы 1, 2).
В настоящее время, для использования во время беременности, в России разрешены несколько десятков препаратов витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и биологически активных добавок к питанию с мик-ронутриентами (БАДМ). Поэтому необходимо проведение фар-макоэкономических анализов для выбора оптимального курса нут-рициальной поддержки беременности, т.е. наиболее приемлемого по цене и качеству, и оптимального расхода госбюджетных средств, выделенных роддому.
К сожалению, в фармакоэко-номических исследованиях, касающихся микронутриентов, зачастую пишется «фармакоэкономика», а подразумевается «фармакоЭКОНОМИКА». Иначе говоря, не всегда принимается во внимание реальная фармакологическая составляющая фарма-коэкономического анализа и, в результате, вместо тридцати эс-сенциальных микронутриентов назначаются всего 2 или 3 (фолиевая кислота, йод, витамин Е).
Во многом, это обусловлено отсутствием унифицированных показателей качества фармакологических препаратов на микронутриентной основе.
Действительно, к настоящему времени в фармакоэкономике еще не выработано универсальных критериев для количественной оценки «качества» препаратов [8]. Принцип «чем дороже, тем лучше» активно используется фирмами-производителями в ценовой политике, но, естественно, в принципе не может отражать реальное, т.е. фармакологическое, качество препарата. Для количественной оценки мар-
кетинговых показателей препаратов, разрешенных к свободной продаже, используется, например, «индекс Вышковского®» — информационный спрос на лекарство. Он определяется как отношение количества запросов к описанию определенного бренда к общему числу запросов ко всем брендам в системе RLSNET за определенный срок [9]. Данного рода показатель отражает исключительно маркетинговую политику компании-производителя и также не может быть использован для оценки фармакологического качества препаратов.
Information about authors:
KERIMKULOVA Nadezhda Vyacheslavovna, candidate of medical sciences, docent, head of chair of obstetrics and gynecology and a neonatology of pediatric faculty, Ivanovo State Medical Akademy, Ivanovo, Russia.
TORSHIN Ivan Yuryevich, candidate of fiziko-mathematical sciences, docent, head of the laboratory of computing and system biology, Dorodnicyn's Computing Center of RAS, Moscow, Russia.
GOGOLEVA Irina Viktorovna, candidate of medical sciences, assistant, chair of pharmacology and clinical pharmacology, Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia.
GROMOV Andrey Nikolaevich, the senior research associate, Dorodnicyn's Computing Center of RAS, Moscow, Russia.
GRISHINA Tatyana Romanovna, doctor of medical sciences, head of chair of pharmacology and clinical pharmacology, Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia.
GROMOVA Olga Alekseevna, doctor of medical sciences, professor, chair of pharmacology and clinical pharmacology, Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo; the deputy director on scientific work, Russian Center of the Trace Elements Institute for UNESCO, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]
■ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
В настоящей работе сформулированы способы расчета количественных оценок фармакологического состава ВМК по нормам потребления и проведен фармакоэкономический анализ препаратов ВМК, разрешенных Минздравсоцразвития и Росздравнадзором для употребления во время беременности. На основании оценки фармакологического качества и данных
о ценах ВМК для беременных по 12 городам России сформулированы ценовые категории препаратов, проведена оценка стоимости нутрициальной поддержки беременности, проведен анализ имеющихся препаратов в осях «цена — фармакологическое качество». Показываются перспективы использования сочетанной нутрициальной поддержки в рамках персонализированного ведения беременных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Ниже рассматриваются препараты, анализ которых был проведен в настоящем исследовании, исходные источники информации о ценах на препараты, данные о фармакологическом составе препаратов, способы оценки фармакологического состава ВМК, препаратов, приведены методы анализа статистической значимости и кластеризации препаратов.
Препараты, анализируемые в настоящем исследовании. Были изучены фармакологический состав и ценовые показатели препаратов, разрешенных в России для использования во время беременности (табл. 3). В исследование были включены препараты, которые можно свободно приобрести в аптеках 12 городов России: Екатеринбург, Иваново, Казань,
Краснодар, Красноярск, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Ростов-на-Дону, Санкт-Петербург, Уфа, Хабаровск. Список городов был сформирован по принципу включения основных мегаполисов и областных центров, расположенных в различных географических регионах России.
Информация о ценах на препараты. Был проведен телефонный опрос случайно выбранных аптек в 12 городах России (не менее 10 аптек в каждом городе). В качестве дополнительной информации использовались следующие интернет-ресурсы (табл. 4). На основании информации о ценах на одну упаковку препарата была рассчитана стоимость суточной дозы данного препарата.
Данные о фармакологическом составе препаратов были получены на основании справочника регистра лекарственных средств (РЛС), справочника «Видаль» (2012), упаковок исследуемых препаратов и информации от фирмы-производителя, представленной на соответствующих интернет-сайтах.
Оценка фармакологического состава препаратов. Очевидно, что количественная оценка некоторого «фармакологического качества» препаратов — весьма сложная задача современной фармакологии, экспериментальной и клинической медицины. Многочисленные фармакокинетические и фармакодина-мические факторы вносят свой вклад в «качество» того или иного препарата — биоусвояемость, стабильность, время полувыведения и т.д. О достоверной количественной оценке некоторой «клинической эффективности» и степени выраженности «побочных эффектов» и говорить не приходится — ведь доказа-
Таблица 3
Препараты ВМК для беременных, рассматриваемые в настоящем исследовании
Препарат Сокращенное название Производство
Витаминно-минеральные комплексы
Алфавит Мамино здоровье № 60 Алфавит отечественный
Биомакс № 30 Биомакс отечественный
Витрум Пренатал № 100 Витрум Пренатал зарубежный
Витрум пренатал форте № 100 Витрум Пренатал Форте зарубежный
Компливит мама № 30 Компливит Мама отечественный
Компливит триместрум 1 триместр № 30 Триместрум 1 отечественный
Компливит триместрум 2 триместр № 30 Триместрум 2 отечественный
Компливит триместрум 3 триместр № 30 Триместрум З отечественный
Мульти-Табс перинатал № 60 Мультитабс зарубежный
Наталбен № 30 Наталбен зарубежный
Супрадин № 30 Супрадин зарубежный
Фемибион ^етіЬіоп Natalcare I, планирующим берем. и до 12 нед) № 30 Фемибион I зарубежный
Фемибион ^етіЬіоп Natalcare II с 13 нед. до конца берем.) № 30 + 30 Фемибион II зарубежный
Центрум Матерна ДГК от А до Цинк, № 30 таб. + 30 капс. Центрум матерна зарубежный
Элевит пронаталь № 100 Элевит зарубежный
Препараты отдельных микронутриентов
Мульти-Табс перинатал ОМЕГА 3 капс. 444 мг № 60 Мультитабс омегаЗ зарубежный
Омега мама № 30 Омегамама отечественный
Фолиевая кислота № 50 Фолиевая к-та отечественный
Фолиевая кислота "9 месяцев" № 30 Фолиевая "9 мес" отечественный
Фолио (Folio) - фолиевая кислота и йод № 150 Фолио зарубежный
Таблица 4
Интернет-ресурсы по ценам на исследуемые препараты
Город Интернет-ресурс
Екатеринбург www.ekburg.ru
Иваново http://ivanovo.lekarstva.pro
Казань http://apteka.rin.ru
Краснодар www.krasnodar.apteki.su
Красноярск http://razbolit.ru
Москва www.pharmindex.ru
Нижний Новгород http://nn.aptekari.com
Новосибирск http://lek.nsk.ru
Ростов-на-Дону http://rostov.lekarstva.pro
Санкт-Петербург www.ascorbin.ru, www.003apteka.ru
Уфа http://medtorgQ2.ru
Хабаровск http://habarovsk.lekarstva.pro
тельная медицина как научная дисциплина находится только в начальной стадии становления и не существует универсальных и аккуратных критериев оценки качества и достоверности [3].
В случае витаминно-минеральных комплексов (ВМК) данная задача несколько упрощена, т.к.: 1) витамины и микроэлементы являются общеизвестными эссенциальными микронутриентами, т.е. принципиально необходимы для жизнедеятельности организма; 2) Росздравнадзором установлены рекомендуемые суточные потребности (РСП) и верхние допустимые уровни потребления в сутки (ВДУП) для каждого эссенциального микронутриента [10]; 3) ВМК — многокомпонентные препараты, содержащие множество действующих начал (микронутриентов), поэтому возможна оценка любого ВМК по количеству и качеству входящих в него субстанций витаминов и микроэлементов.
Оценка фармакологического состава ВМК основана на следующих принципах:
1. Содержание микронутриента не должно превышать ВДУП. Превышение ВДУП по тому или иному компоненту снижает качество ВМК по данному компоненту (иначе говоря, препарат «штрафуется» за превышение ВДУП).
2. Препарат должен обеспечивать потребность в мик-ронутриенте (РСП). Чем ближе содержание компонента к 100 % РСП, тем более высоким является «качество ВМК».
3. Все эссенциальные микронутриенты (12 витаминов, 15 микроэлементов, омега-3 ПНЖК, рутин, лютеин) одинаково важны для поддержания физиологических процессов в организме. Отсутствие в препарате любого из эссенциальных микронут-риентов снижает качество препарата.
4. Необходимо учитывать биодоступность каждого компонента в конкретном препарате ВМК. Низкая биодоступность снижает качество ВМК. Кроме того, обязательно принимается показатель
биодоступности использованных фармакологических субстанций витаминов, макро-, микроэлементов («минералов»).
С целью количественной оценки фармакологического состава ВМК целесообразно использование показателя о(РСП), являющийся функцией биодоступности фармакологических субстанций, использованных в конкретном препарате, соответствия количественного содержания компонентов нормам (РСП и ВДУП).
Оценка приемлемости препарата для персонализированной микронутриентной коррекции. Помимо оценки соответствия фармакологического дизайна препарата ВМК нормам РСП и ВДУП, следует принимать во внимание, что ВМК принимаются беременными в контексте определенной диеты, которая сама по себе содержит некоторые количества микро-нутриентов. Несмотря на широкую распространенность гиповитаминозов среди россиянок [1], потребляемые продукты питания все же покрывают некоторую долю РСП по каждому эссенциальному микронутри-енту. Кроме того, определенные группы беременных могут испытывать повышенную (или пониженную) потребность в отдельных микронутриентах.
Конечно, идеальным вариантом являлось бы приготовление витаминно-минеральной рецептуры, полностью персонализированной по каждому микронут-риенту для конкретной беременной на основании диетарного опросника и измерений уровней микро-нутриентов в крови и в моче пациентки. Не вызывает сомнения тот факт, что подобная процедура весьма трудоемка, дорогостояща и может быть применена только в отдельных случаях. Для подавляющего большинства беременных персонализированное назначение ВМК должно сочетать простоту и невысокую стоимость с эффективностью: т.е., назначение некоторого «базового» ВМК в комбинации с препаратами отдельных микронутриентов.
Для оценки фармакологического состава препаратов ВМК, отражающего приемлемость данного препарата в программах персонализированной микро-нутриентной коррекции используется показатель K0^, учитывающий популяционные данные по обеспеченности населения отдельными микронутриентами и его упрощенный вариант, k^q. В основе оценки K0g лежат следующие нутрициологические постулаты, схожие с постулатами для оценки о(РСП):
1. Диета большинства людей покрывает определенную долю РСП по всем микронутриентам. Препарат должен обеспечивать именно недостающую часть РСП.
2. Превышение РСП (и, тем более, ВДУП) по тому или иному микронутриенту снижает качество ВМК с точки зрения персонализации (т.е., избыточный компонент нельзя удалить).
3. Отсутствие микронутриента в препарате все же позволяет персонализированное по данному компоненту назначение (т.е., недостающий компонент можно добавить).
Анализ статистической значимости. Статистическая обработка данных проводилась в программе электронных таблиц MS Excel и специальных компьютерных программах, разработанных авторами. Статистическая значимость исследуемых ассоциа-
■ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
ций между значениями параметров оценивалась посредством гетероскедастического двустороннего 1-теста Стьюдента, точного теста Фишера и других статистических тестов. Следует отметить, что, несмотря на различия в значениях статистической значимости (значение Р), получаемых при применении различных статистических тестов, использованные статистические тесты давали практически одинаковый порядок статистической значимости исследованных различий.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Перед подробным обсуждением результатов настоящего фармакоэкономического анализа мы провели анализ корреляции между стоимостью препаратов и среднеквадратичными отклонениями стоимости. Этот анализ необходим для подтверждения того, что ценовая политика по всем исследованным препаратам была сравнимой и определялась конкуренцией цен на рынке, а не искуственным завышением или сдерживанием цен конкретным производителем. Иначе говоря, необходимо проверить отсутствие таких ситуаций, как «стоимость препарата А в городе В —
1 руб., а в городе С — 10 руб».
Анализ корреляции между стоимостью препаратов и среднеквадартичными отклонениями стоимости показал, что колебания в стоимости препаратов прямо пропорциональны стоимости, т.е. чем выше стоимость ВМК, тем больше разброс цен на данный ВМК. Таким образом, колебания цен на препараты отражает текущую ценовую конъюнктуру рынка.
Анализ статистических различий между стоимостью ВМК для беременных с последующим анализом метрических сгущений позволил выделить четыре ценовые группы препаратов: «бюджетные» (средняя стоимость суточной дозы менее 5 руб.), «эконом-1» (5... 10 руб/сут), «эконом-2» (10...15 руб/сут) и препараты, позиционируемые как «премиум» (более 20 руб/сут.). Рассмотрим более подробно эти ценовые категории препаратов ВМК и особенности фармакологического дизайна этих ценовых категорий.
В категорию «бюджетных» препаратов попали отчественные препараты ВМК для беременных «Биомакс» и «Компливит Мама». Стоимость нутри-циологической коррекции этими препаратами не превышает 4,5 руб/сут. Оба препарата не содержат избыточных доз витаминов и минералов; содержат рутин, который укрепляет стенки сосудов и, наряду с содержащимся в препаратах витамином С, повышает резистентность к ОРЗ. В обоих этих препаратах отсутсвуют микронутриенты биотин, йод, хром, марганец и селен.
Категорию «эконом-1» образуют отечественные препараты «Компливит Триместрум 1, 2, 3» и зарубежные препараты «Витрум пренатал», «Витрум пре-натал форте» и «Мультитабс пренатал». Стоимость суточной дозы этих препаратов колеблется от 5 до 9 руб/сут. Следует отметить, количественный дизайн препаратов этой группы очень разный. Например, препараты линейки «Компливит триместрум» разра-
ботаны с учетом изменений в потребности в микро-нутриентах по триместрам беременности [11]. При этом, дозировка микронутриентов в этих препаратах предполагает, что не менее 25 % РСП по микронут-риентам поступит в составе потребляемого беременной суточного рациона. В то же время, содержание витамина А в препарате «Витрум Пренатал» превышает ВДУП (3000 МЕ/сут) на 1000 МЕ/сут.
В категорию «эконом-2» вошли один отечественный и 4 зарубежных препарата. Стоимость суточной дозы этой ценовой категории препаратов колеблется от 9 до 18 руб./сут. По фармакологическому составу препараты в этой ценовой категории можно подразделить на две подгруппы. Первая подгруппа включает отечественный препарат «Алфавит мамино здоровье», и зарубежные «Элевит пронаталь» и «Супрадин», содержащие витамины и микроэлементы. Препараты второй подгруппы, зарубежные «Фемибион I» и «Наталбен» имеют существенные отличия: «Фемибион I» содержит активную форму фолатов (200 мкг L-метилфолата), а «Наталбен» — омега-3 ПНЖК (90 мг ДГК).
Наконец, в категорию «премиум» вошли два зарубежных препарата ВМК — «Фемибион II» (23... 28 руб/сут) и «Центрум Матерна» (27.35 руб/сут). Данные препараты состоят из двух препаративных форм: первая включает витамины и микроэлементы, а вторая (желатиновая капсула) — омега-3 ПНЖК в маслянной форме. Данные препараты содержат небольшие дозы омега-3 ПНЖК — по 200 мг/сут. В то же время, потребность в омега-3 ПНЖК для взрослых составляет 800-1600 мг/сут (НОРМЫ-РФ). Очевидно, что 200 мг составляют 25 % от нижней границы нормы и 12,5 % от верхней границы нормы. Чтобы восполнить хотя бы 50 % нижней границы РСП по омега-3 ПНЖК, требуется принимать две желатиновых капсулы второй препаративной формы. В этом случае вторая препаративная форма будет расходоваться минимум в 2 раза быстрее, чем первая, что приведет к удвоению затрат на данные препараты.
Приведенные выше детали фармакологического дизайна исследуемых препаратов почеркивают необходимость применения некоторой унифицированной оценки фармакологического дизайна препаратов ВМК. В качестве таковой был использован показатель о(РСП), позволяющий проводить количественную оценку фармакологического состава ВМК с учетом установленных Минздравсоцразвития РФ и Росздравнадзором норм суточного потребления мик-ронутриентов.
В соответствии со значениями о(РСП), препаратом с наивысшей оценкой фармакологического состава является отечественный препарат «Алфавит мамино здоровье». В этом препарате содержание большинства составляющих препарат компонентов приближено к 100 % РСП для беременных. С одной стороны, этот препарат сам по себе покрывает значительную часть РСП, вне зависимости от микронут-риентного состава рациона питания конкретной беременной. Поэтому этот препарат имеет неоспори-
мое преимущество при выраженном дефиците многих микронутриентов. Принимая во внимание широкую распространенность полигиповитаминозов среди населения российской популяции [1], высокая оценка препарата по о(РСП) вполне заслужена. Распределение суточных доз микронутриентов в «Алфавите» на три таблетки («утро», «день», «вечер») повышает усвояемость микронутриентов и обеспечивает более равномерное поступление микронутриентов в организм.
С другой стороны, в последнее время разрабы-вается более гибкий подход к персонализированной микронутриентной коррекции у беременных. Например, препарат «Компливит триместрум 1» имеет одно из самых низких значений о(РСП) вследствие того, что при разработке данного препарата использовались заведомо безопасные дозы микронутриентов (25.75 % от РСП) и новейшие данные по изменениям потребностей в индивидуальных микронутриентах от триместра к триместру [11]. Витамин А, избыток которого может повышать риск тератогении [12], содержится в количестве 20 % РСП. Йод и витамины группы В, профилактирующие пороки развития (фолаты, В12, В5 и др) представлены в «Компливит триместрум 1» в количествах более 75 % от РСП. Поэтому, сравнительно низкое значение о(РСП) = 0,48 для данного препарата обусловлено тем, что препарат был специально разработан для приема именно в 1-й триместр беременности и предполагает особые режимы
дозирования по определенным микронутриентам. В то же время, низкая оценка фармакологического состава (о(РСП) = 0,46) препарата «Супрадин» обусловлена другими причинами — передозировки витаминов превышают 100 % РСП в 2.13 раз. Например, содержание витамина В1 превышает в 13 раз, биотина — в 5 раз, витамина С — в 2 раза и т.д. Эффекты передозировки этих микронутриентов на течение беременности нуждаются в дальнейшем исследовании [13]. В частности, по исследованию Комиссии по пище и лекарствам США следует, что рекомендуемая суточная доза биотина весьма различается для индивидуальных пациентов (30-100 мкг/сут) и требует персонализированного назначения [14].
Приведенные примеры иллюстрируют, что интерпретация показателя значений о(РСП) для конкретных препаратов должна принимать во внимание особенности фармакологического дизайна конкретного препарата ВМК. Тем не менее, сравнительный анализ препаратов в осях «цена — качество» позволяет сделать следующие выводы.
Во-первых, кластеризация препаратов по двум критериям (стоимость суточной дозы и о(РСП)) показала, что большинство ВМК для беременных могут быть отнесены к некоторому «основному кластеру». Эти препараты объединяет наличие одной препаративной формы и, в целом, оптимальным соотношением «цена-качество», несмотря на очевидные различия в ценовых категориях (рис. 1). Более подробный
Рисунок 1
Препараты «основного кластера»
■ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
анализ препаратов ВМК «основного кластера» показывает на широкие возможности персонализированного назначения этих препаратов с учетом особенностей фармакологического состава диеты беременной.
Ни один из препаратов не достаточен для удовлетворения потребности во всех эссенциальных мик-ронутриентах и требует обдуманного назначения, учитывающего индивидуальные особенности беременных. Например, даже такой качественный ВМК как «Эле-вит пронаталь», имеющий самую большую доказательную базу по эффективности использования во время беременности для профилактики пороков развития [7], не содержит йода и требует персонализированной комбинации «Элевит + препарат йода». В ситуации, когда потребление йода беременной достаточно (особая диета, использование йодированной соли, проживание в йод-обеспеченном регионе и т. д.), достаточно назначение только ВМК «Элевит».
Приведем другой пример: отечественный препарат «Биомакс». Данный препарат «бюджетной» ценовой категории имеет относительно невысокую оценку о(РСП) = 0,49. Невысокая оценка о(РСП) связана с тем, что в данном препарате отсутствуют йод, витамин D3, биотин, селен и хром; дозировка фолиевой кислоты весьма мала (100 мкг/сут при норме для беременных 600 мкг/сут); дозировка цинка также весьма мала (менее 13 % от РСП). Тем не менее, данный препарат является одним из препаратов «основного кластера», характеризующегося оптимальным соотношением стоимости и фармакологической оценки состава по о(РСП). Недостающие в препарате компоненты могут быть восполнены в рамках курса персонализированной нутрициальной поддержки беременности.
Во-вторых, ВМК «Алфавит» значимо отличается от препаратов основного кластера, так как имеет самое высокое значение о(РСП) = 0,73 и, в то же время, является препаратом ценовой категории «эконом-2».
В-третьих, анализ кластеризации препаратов с точки зрения соотношения «стоимость суточной дозы — о(РСП)» указывает, что значительное отличие стоимости препаратов ценовой категории «премиум» вовсе не сопровождается соответсвующим возрастанием качества препарата (фармакологической оценки о(РСП)).
Приведенные выше примеры анализа отдельных ВМК для беременных показывают, что показатель о(РСП) не является достаточным для оценки фармакологического качества ВМК хотя бы потому, что препараты, позволяющие проводить гибкую персонализированную коррекцию микронутриентов (Ком-пливит Триместрум 1, 2, 3, Биомакс), характеризовались относительно невысокими значениями о(РСП). Соответственно, в настоящей работе был введен еще один показатель оценки фармакологического состава ВМК — к^о, позволяющий оценивать приемлемость препарата для персонализированной микронутриен-тной коррекции.
Отметим несколько особенностей ранжировки препаратов по значениям показателя ж^о- Например, дизайн препарата Супрадин, включающий 2-х, 3-х и
13-кратные превышения РСП ряда микронутриентов, характеризовался самым низким значением п^о-И, наоборот, такие препараты, как Компливит Три-меструм 1, 2, 3 (которые были разработаны с учетом возможностей персонализированного назначения) и ВМК «Алфавит» имеют самые высокие значения показателя К50 (0,77-0,79). Другие препараты занимают промежуточные позиции вследствие тех или иных особенностей использованных в них дозировок конкретных микронутриентов. Иными словами, более высокие значения показателя К50 указывают на большую свободу врача при персонализированном проведении коррекции по микронутриентам.
Анализ соотношений между значениями о(РСП) и К50 для исследованных препаратов показал наличие достоверной корреляции: более высокие значения оценки фармакологического состава соответствуют, в среднем, более высоким значениям оценки персонализации препарата. В то же время, значение коэффициента корреляции было относительно невысоким (г2 = 0,27, т.е. г = 0,52), так что о(РСП) и К50 можно рассматривать как независимые показатели, характеризующие микронутриентный дизайн ВМК с различных сторон. Поэтому при оценке мик-ронутриентного дизайна ВМК следует учитывать оба показателя.
Таким образом, в рамках настоящего фармакоэ-кономического анализа каждый препарат ВМК может быть оценен по трем параметрам: ценовой категории и двумя унифицированными оценками фармакологического состава по РСП — о(РСП) и ж^о-Рассмотрение исследуемых препаратов по трем осям «о(РСП) — К50 — цена» показало достаточно сложную картину (рис. 2). Прежде всего, следует отметить весьма сложную границу между ценовыми категориями «эконом-1» и «эконом-2». Например, препараты категории «эконом-1», средняя стоимость суточной дозировки которых лежит в достаточно узком диапазоне (6.8 руб/сут), характеризуются весьма широким диапазоном значений показателей фармакологического состава — от о(РСП) = 0,50 и К50 = 0,63 (ВМК «Витрум Пренатал») до о(РСП) = 0,59 и К50 = 0,79 (ВМК «Компливит Триместрум 3»). Очевидно отсутствие каких-либо выраженных корреляций между ценой и использованными оценками фармакологического качества препаратов.
Результатом анализа препаратов в осях «оРСП) — к50 — цена» является установление групп препаратов ВМК, принадлежащих весьма различным ценовым категориям и характеризующимся, в то же время, весьма близкими оценками фармакологического дизайна этих ВМК: «бюджетный» Биомакс, «премиум» Фемибион II и «эконом-2» Фемибион I; «бюджетный» Компливит Мама и «эконом-2» Наталбен; «эконом-1» Компливит Триместрум 2 и «премиум» Центрум Матерна.
Оценки препаратов с точки зрения количества и качества присутствующих в них действующих начал являются фармакологическими характеристиками ВМК, которые используются для проведения фармакоэко-номического анализа.
Рисунок 2
Показатели микронутриентного дизайна ВМК для беременных и ценовые категории соответствующих препаратов
В частности, показатели о(РСП) и могут быть
эффективно использованы для оценки качества персонализированного назначения нескольких микронут-риентных препаратов. Так, например, для «бюджетного» препарата «Биомакс», имеющего самую низкую среднюю цену — 3,5 ± 0,4 руб/сут., значение о(РСП) составляет 0,48, а = 0,69. В «Биомаксе» отсус-твуют йод, витамин D3, омега-3 ПНЖК и содержится всего 100 мкг фолиевой кислоты. Дополняя прием «Биомакса» соответствующими препаратами отдельных микронутриентов: фолиевой кислотой («Фолиевая кислота 9 месяцев», средняя цена 3,1 ± 0,1 руб/сут), омега-3 ПНЖК («ОмегаМама», пропорция ДГК:ЭПК 5:1, высококачественная субстанция ROPUFA DSM, стоимость 300 мг/сут составляет 12,8 ± 0,4 руб/сут, стоимость минимальной рекомендуемой суточной дозы (800 мг/сут) — 34,5 ± 1,1 руб./сут), йодом («Йо-домарин 200», стоимость сут. дозы 200 мкг 1,7 ± 0,1 руб/сут), и препаратом кальция с витамином D3 («Компливит кальций Д3 Форте», 1 таб. — 400 МЕ/сут витамина Д, 500 мг/сут кальция, 3,5 ± 0,3 руб./сут), получаем следующие показатели фармакологического состава данной комбинации — о(РСП) = 0,65 и = 0,75. Суммарная стоимость микронутриентной поддержки беременности этой комбинацией препаратов составит 46,3 ± 2,0 руб./сут.
Высокая стоимость комбинации обусловлена, прежде всего, выбором препарата «Омегамама» — единственного препарата омега-3 ПНЖК, субстанция которого имеет европейский сертификат качества (т.н. «РЬ/Еиг») и разрешена для употребления беременными в Европе и в России.
Сравним стоимость этой комбинации препарата «Биомакс» с препаратом премиум класса «Цен-трум Матерна» (о(РСП) = 0,56, П50 = 0,74, стоимость 31,6 ± 2 руб./сут). Данный препарат также должен быть дополнен омега-3 ПНЖК (дополнительно 600 мг/сут, что составит 25,6 ± 0,8 руб./сут в случае «Омегамама»), кальцием («Компливит кальций Д3 Форте», 3,5 ± 0,3 руб/сут). Суммарная стоимость комбинации составит 60,7 ± 3,1 руб/сут при значениях о(РСП) = 0,60 и = 0,77.
Из этих примеров можно сделать несколько важных выводов фармакоэкономического характера. Во-первых, практическое использование препаратов ценовой категории «премиум» все равно требует дополнения другими препаратами (прежде всего, омега-3 ПНЖК). Во-вторых, стоимость комбинации «бюджетного» ВМК, разрешенного к применению во время беременности, гораздо меньше, чем стоимость комбинации с препаратом ценовой категории «премиум». В-третьих, комбинированное применение «бюджетного» препарата имеет оценки фармакологического дизайна о(РСП) и к^0, сравнимые с комбинированным применением препарата ценовой категории «премиум».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В работах выдающихся российских акушеров-ги-некологов Л.С. Персианинова (1964) [15] и Н.Л. Гар-машевой (1967) [16] сформулирована концепция рассмотрения плода как пациента: ведь опосредовано уже во время беременности через обогащение пита-
■ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ И ПРЕПАРАТОВ ОТДЕЛЬНЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ ДЛЯ НУТРИЦИАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ БЕРЕМЕННОСТИ
ния недостающими микронутриентами возможно влияние на соматическое развитие и формирование нервной системы плода, включая влияние на объемы мозга плода и его лобной доли (абстрактное и логическое мышление), цитоархитектонику коры мозга, плотность фоторецепторов сетчатки формирующегося глаза и многие другие процессы развития. Для микронутриентной коррекции могут быть использованы многочисленные препараты микронутриентов, разрешенные для применения во время беременности. Данные препараты характеризуются различным фармакологическим дизайном и широким диапазоном цен. В проведенном нами фармакоэкономическом
исследовании убедительно показано, что наилучшая нутриентная коррекция во время беременности обеспечивается не самым дорогим препаратом, а гибким персонализированным назначением комбинации мик-ронутриентов. При этом использование одного дорогостоящего препарата на основе микронутриентов будет не только экономически невыгодным, но и неэффективным с точки зрения покрытия суточных потребностей в микронутриентах, установленных нормами РФ. Гармоничное применение всех возможных резервов микронутриентной поддержки беременности является практическим воплощением гуманного подхода к плоду как к пациенту.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Спиричев, В.Б. Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами /Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н., Позняков-ский В.М. - Новосибирск, 2004. - 547 с.
2. Роспотребнадзор. 2010. www.rospotrebnadzor.ru
3. Применение витаминов у беременных в разных странах /Громова О.А., Торшин И.Ю., Авдеева Н.В., Спиричев В.Б. //Вопр. перина-
тол., акуш. и гинекол. - 2011. - № 11. - С. 49-52.
4. Нутрициальный подход к профилактике избыточной массы тела новорожденных /Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К.,
Сидельникова В.М. //Гинекология. - 2010. - Т. 12, № 5. - С. 54-59.
5. Громова, О.А. Систематический анализ биохимических эффектов эйкозопентаеновой и докозогексаеновой омега-3 ПНЖК на физиологию беременной и развитие плода /Громова О.А., Торшин И.Ю., Юргель И.С. //Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 1-2. - С. 43-47.
6. Комиссия Европарламента (2010). http://www.europarl.europa.eu/sides/getAllAnswers.do?reference=E-2010-3202&language=EN.
7. Czeizel, A.E. Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down's syndrome: case--control study /Czeizel A.E., Puho E. //Nutrition. - 2005. - V. 21(6). - P. 698-704.
8. Воробьев, П.А. Здравоохранение в России 2010: Доклад формулярного комитета /Воробьев П.А. http://www.rspor.ru/mods/news/docs/Dok-
lad_FK.pdf2011.
9. RLSNET®, www.rlsnet.ru
10. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации /Метод. реком. - М., 2008.
11. Громова, О.А. Потриместровый подход к назначению витаминно-минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать - плацента - плод /Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. //Гинекология. - 2010. - № 6. - С. 12-19.
12. Громова, О.А. Дозирование витамина А при беременности /Громова О.А., Торшин И.Ю. //Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. - 2010. -Т. 9, № 2. - С. 86-95.
13. Ребров, В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы /Ребров В.Г., Громова О.А. - М., 2008. - 957 с.
14. Подколзин, А.А. Действие биологически активных веществ в малых дозах /Подколзин А.А., Гуревич К.Г. - М., 2002. - 200 с.
15. Персианинов, Л.С. Антенатальная охрана плода /Персианинов Л.С. - М., 1964. - 196 с.
16. Гармашева, Н.Л. Плацентарное кровообращение /Гармашева Н.Л. - Л., 1967. - 254 с.
REFERENCES:
1. Spirichev V.B., Shatnjuk L.N., Poznjakovskij V.M. Food fortification with vitamins and minerals. Novosibirsk, 2004; 547 (In Russian).
2. Rospotrebnadzor. 2010. www.rospotrebnadzor.ru (In Russian)
3. Gromova O.A., Torshin I.Ju., Avdeeva N.V., Spirichev V.B. Use of vitamins in pregnancy in different countries. Voprosy perinatologii, akush-erstva i ginekologii. 2011;11: 49-52 (In Russian).
4. Gromova O.A., Torshin I.Ju., Tetruashvili N.K., Sidel'nikova V.M. Nutritsialny approach to the prevention of overweight infants. Ginekologija.
2010; 12 (5): 54-59 (In Russian).
5. Gromova O.A., Torshin I.Ju., Jurgel' I.S. Systematic analysis of the biochemical effects of eicosapentaenoic and docosahexaenoic omega-3 PUFA on the physiology of pregnant and fetal development. Trudnyj pacient. 2009; 7(1-2): 43-47 (In Russian).
6. Komissija Evroparlamenta (2010). http://www.europarl.europa.eu/sides/getAllAnswers.do? reference=E-2010-3202&language=EN (In Russian).
7. Czeizel A.E., Puho E. Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down's syndrome: case-control study. Nutrition. 2005; 21(6): 698-704.
8. Vorob'ev P.A. Healthcare in Russia 2010. doklad formuljarnogo komiteta http://www.rspor.ru/mods/news/docs/Doklad_FK.pdf2011 (In Russian)
9. RLSNET®. www.rlsnet.ru
10. Norms of physiological needs for energy and nutrients for different groups of the population of the Russian Federation: metodicheskie rekomendacii. Moskva, 2008 (In Russian).
11. Gromova O.A., Serov V.N., Torshin I.Ju. Potrimestrovy approach to the appointment of vitamin-mineral complexes on the basis of a systematic analysis of the biological significance of vitamins and minerals in the mother - placenta - fetus. Ginekologija. 2010; 6: 12-19 (In Russian).
12. Gromova O.A., Torshin I.Ju. Dosage of vitamin A during pregnancy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2010; 9(2): 86-95 (In Russian).
13. Rebrov V.G., Gromova O.A. Vitamins, macro-and micronutrients. Moskva, 2008; 957 (In Russian).
14. Podkolzin A.A., Gurevich K.G. Effect of biologically active substances in small doses ah. Moskva, 2002; 200 (In Russian).
15. Persianinov L.S. Antenatal care in pregnancy. Moskva, 1964; 196 (In Russian).
16. Garmasheva N.L. Placental circulation. Leningrad, 1967; 254 (In Russian).
