CC BY
91
современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология
к и н 2 к
I
<9 Л X о
я а . Я
х а к с
£¡3
X .
й ив
PHARMACOECONOMICS. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology {БЭИ 2070-4909
2017 Vol. 10 No2 www.pharmacoeconomics.ru
• о
г а И
п ф
Н
£ я
я* £^ Е ° в" Е ©
и
5 £
К .¡? ^
О о
ил
з 1 н
И
! I
0 с
1 5
И
ф
о л
£ « =*
е <а
т: с а Ф
ЗЦ
и Ф
<8 а
X Ев
(
2 У
«л >
И
из о
* £
I- о
« 2 Д н
Клинико-экономическая оценка эффективности и безопасности существующей практики проведения периоперационной антибиотикопрофилактики на омове фармакоэпидемиологического исследования в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга
Применение метода многокритериального анализа принятия решений (MCDA) для разработки инструмента оценки уровня терапевтической л ценности (инновационности) оригинальных лекарственных препаратов V
-иг
т*
а-
Том 10
I «5
О. <5 18 |
Я X
щ
2017
© Коллектив авторов, 2017
DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.2.053-061
ISSN 2070-4909
Фармакоэкономическая оценка применения помалидомида (Имновид) для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой
Фролов М. Ю., Шаталова О. В.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Волгоград
Резюме
Цель исследования - клинико-экономическая экспертиза целесообразности включения препарата помалидомид в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и программу обеспечения доступности препарата за счет средств бюджетов здравоохранения пациентам с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали предшествующую терапию первой и второй линии (бортезомиб и леналидомид). Материалы и методы. Фармакоэкономическое исследование выполнено методом анализа затрат, «затраты-эффективность», анализа «влияния на бюджет» в рамках Программы государственных гарантий (ПГГ) и анализа чувствительности. Результаты. Показано, что применение помалидомида для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали предшествующую терапию первой и второй линии (бортезомиб и леналидомид), клинически и экономически целесообразно в условиях государственных закупок. Заключение. Анализ «влияния на бюджет» в случае включения ЛП помалидомид (Имновид) в структуру государственных закупок в рамках программы «7 ВЗН» показал, что расходы федерального бюджета на лечение множественной миеломы (ММ) с применением помалидомида, леналидомида и бортезомиба приведут к уменьшению расходов бюджета на 12% по сравнению с лечением ММ только препаратами бортезомиб и леналидомид.
Ключевые слова
Фармакоэкономический анализ, множественная миелома, рефрактерные рецидивы, помалидомид, леналидомид, бортезомиб. Статья поступила: 10.03.2017 г.; в доработанном виде: 27.04.2017 г.; принята к печати: 08.06.2017 г. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Для цитирования
Фролов М. Ю., Шаталова О. В. Фармакоэкономическая оценка применения помалидомида (Имновид) для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017; 10 (2): 53-61. DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.2.053-061.
PHARMACOECONOMIC EVALUATION OF POMALIDOMIDE (IMNOVID) FOR THE TREATMENT OF RECURRENT AND REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
Frolov M. Yu., Shatalova O. V.
Volgograd State Medical University, Health Ministry of Russian Federation, Volgograd Summary
The aim of the study is to assess the economic feasibility of using pomalidomide in patients with recurrent and refractory multiple myeloma (MM), who had received previous 1st and 2nd (bortezomib and lenalidomide) line therapy. Materials and Methods. In this study, the methods of cost analysis, cost - effectiveness analysis, budget impact analysis (in relation to the State Guarantees Program) as well as sensitivity-to-price-change analysis were used. Results. The results indicate that the pomalidomide therapy in patients with recurrent and refractory MM who had previously received 1st and 2nd (bortezomib and lenalidomide) line therapy is clinically beneficial and also economically feasible in terms of public procurement. If introduced this program can save the Federal budget up to 232 785 963 rubles. Conclusion. According to the budget impact analysis, if pomalidomide (Innovid) is included in the list of public procurement, then the Federal spending on the treatment of MM with pomalidomide, lenalidomide and bortezomib will be less by 12% compared to the MM treatment with bortezomib and lenalidomide only.
ш
H 2 к i
is a x о
IS a . IS
x a к с
£s
GQ X .
5°
u
V „
r Ъ
as
% о
S eg
■I
CG ф
Ü s « gs
i ° oN
E ©
u
S £
К .¡? ^
О о
и
и
и
S I
0 c
1 s
и ф
о in
£ «
s *
S to
i f*
i*.
'S E IL Ф
sl
и Ф
IS a X и
! i s IP
о >
« 5
и
Ю О
* £
I- о
Ü 2 5 I
а а
® Е М ф
н а
® Л
X 0
а о
Н
S I
Key words
Pharmacoeconomics, multiple myeloma, refractory, recurrent, pomalidomide, lenalidomide, bortezomib. Received: 10.03.2017; in the revised form: 27.04.2017; accepted: 08.06.2017. Conflict of interests
The authors declare they have nothing to disclose regarding the funding or conflict of interests with respect to this manuscript. All authors contributed equally to this article. For citation
Frolov M. Yu., Shatalova O. V. Pharmacoeconomic evaluation of pomalidomide (Imnovid) for the treatment of recurrent and refractory multiple myeloma. PHARMACOECONOMICS. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. [FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya]. 2017; 10 (2): 53-61 (in Russian). DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.2.053-061.
Corresponding author
Address: pl. Pavshikh bortsov, 1, Volgograd, Russia, 400131. E-mail address: [email protected] (Shatalova O. V.).
Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопро-лиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками (ПК), наличием моно-клонального иммуноглобулина в сыворотке и/или в моче и остео-литическими поражениями костей.
ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей и 10-13% среди гемопоэтических опухолей [1-3]. В России в 2014 г. впервые диагностировано 3237 случаев (2,22 на 100 000 населения в год), летальность при этом составила 2670 человек [4]. В настоящее время в РФ насчитывается около 10 000 пациентов с ММ. Частота выявления множественной миеломы (ММ) в Европе составляет 6,0 на 100 000 в год, медиана возраста больных колеблется от 63 до 70 лет, смертность составляет 4 на 100 000 в год [5].
На сегодняшний день ММ остается неизлечимым заболеванием. Главная цель лечения ММ: подавление роста опухоли, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов.
Разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств, широкое использование высокодозной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток значительно улучшили результаты лечения больных ММ. Благодаря появлению на фармацевтическом рынке инновационных лекарственных средств (бортезомиб, леналидомид) медиана общей выживаемости при ММ увеличилась в 2-2,5 раза [1,6-9].
В российской практике последние годы (с момента включения в программу льготного лекарственного обеспечения) широко применяются бортезомиб и леналидомид в качестве стандартной терапии миеломы 1-й (манифестация болезни) и 2-й линии (1-й рецидив). Выбор терапевтической тактики третьей и последующих линий терапии (то есть начиная со второго рецидива) включает следующие стратегии:
1. При ремиссии длительностью 6 мес. и более считают, что опухоль чувствительна к предшествующей схеме терапии и повторяют ее.
2. В случае короткой ремиссии (менее 6-12 мес.) или прогрессии во время лечения применяют препарат с иным механизмом действия.
3. При недостаточной эффективности к схеме дополнительно назначают третий препарат и проводят терапию трехкомпонент-ной комбинацией (стратегия «интенсификация»). В качестве трех-компонентных комбинаций в российской практике чаще всего используют схемы на основе бортезомиба, в т.ч. с леналидомидом.
Прогноз для жизни в случае «двойной рефрактерности» -и к иммуномодуляторам, и к ингибиторам протеосом - остается нерешенной проблемой медицины и обуславливает преждевременную гибель пациентов, в т.ч. работоспособного возраста.
Разработка иммуномодулятора нового поколения с многочисленными клеточными эффектами, которые ингибируют рост клеток миеломы, расширило возможности фармакотерапии ММ [10].
Помалидомид - иммуномодулирующий препарат третьего поколения, одобренный для лечения пациентов, которые уже получили терапию и бортезомибом, и леналидомидом, превосходит традиционно используемые лекарственные средства (высокие дозы дексаметозона) по таким показателям, как общая выживаемость, время до прогрессирования, общий ответ, глубина ответа [11,12].
Результаты доклинических исследований продемонстрировали эффективность применения помалидомида в терапии резистентных пациентов, так как он является активным в клетках миеломы, резистентным к лекарственным препаратам, в т.ч. в клетках, резистентных к леналидомиду и бортезомибу [13-15]. Результаты клинических исследований II, III фазы, опыт применения помалидомида в рамках программ раннего доступа и клинического применения в повседневной практике после регистрации в странах Европейского Союза и США подтвердили, что помалидомид по профилю безопасности не уступает лекарственным средствам, стандартно используемым для лечения множественной миеломы [11,16].
Помалидомид оказывает прямое противомиеломное действие, обладает иммуномодулирующими свойствами и ингибирует поддержку стромальных клеток в росте клеток множественной мие-ломы. Помалидомид подавляет полиферацию и индуцирует апоп-тоз клеток опухоли кроветворной ткани. Кроме того, помалидомид подавляет полиферацию леналидомид-устойчивых клеточных линий и оказывает синергетический эффект с дексаметазоном как в чувствительных, так и в устойчивых к леналидомиду клеточных линиях для индуцирования апоптоза опухолевых клеток [17]. В настоящее время внедрение инновационных препаратов, эффективных при двойной рефрактерности, представляется в высшей степени приоритетным.
Помалидомид одобрен в 2013 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ММ. Препарат рекомендуется пациентам, которые ранее получили не менее двух линий терапии, включая леналидомид и бортезомиб, и у которых прогрессирование констатировано непосредственно при последней терапии (EMA, FDA) либо в пределах 60 дней после ее окончания (только FDA) [18]. Помалидомид зарегистрирован по аналогичным показаниям в РФ в 2015 г. [19,20].
ш
к и h 2 к
I
is а X о
IS а . IS
х а к с
£¡3
GQ X .
0
V „
г ъ
as
% о
S eg
У
CG ф
Ü s « gs
1 ° oN
Е ©
О
S £
К .¡? ^
0 о
S ^
1 3
s 1 и
И
S I
0 с
1 S
и ф
о in
£ •
с *
е <а
i f*
i*.
'S E IL Ф
sl
и Ф
IS a X и
! i 3 IP
о >
« 5
и
Ю О
I- о Ü 2
5 I
а &
® Е
м ф н а
® л X 0
а о
Н
S I
Система здравоохранения Российской Федерации проходит в настоящее время этап системных изменений с целью соответствия современным требованиям и выполнения поставленных перед нею задач. При этом указанные изменения не ограничиваются внедрением инновационных профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных технологий, главным образом они затрагивают область управления и принятия решений в системе здравоохранения. Одним из важнейших направлений в управлении системой здравоохранения является разработка правил/алгоритмов включения медицинских технологий в государственные программы здравоохранения.
Очевидно, что выбор метода лечения в реальной клинической практике производится с учетом не только клинических, но и экономических факторов. Это обусловлено появлением новых, и, как правило, все более дорогостоящих новых медицинских технологий, с одной стороны, а с другой - нерациональным расходом ограниченных финансовых ресурсов при применении малоэффективных технологий.
Поэтому всесторонняя оценка новой медицинской технологии и проведение клинико-экономического анализа способствует оптимальному выбору эффективной фармакотерапии в условиях ограниченного государственного финансирования. Фармакоэко-номический анализ влияния на бюджет следует рассматривать как один из основных компонентов полноценной экономической оценки новых технологий в здравоохранении [21]. Анализ влияния на бюджет, по своей сути, позволяет выразить эффект от применения медицинской технологии в денежном выражении. Кроме того, он интегрирует результаты анализа стоимости редкого заболевания.
Цель исследования - оценка экономической целесообразности применения помалидомида для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили предшествующую терапию первой и второй линии, включавшую бортезомиб и леналидомид.
Материалы и методы
Экономическая оценка проведена с позиции системы здравоохранения РФ. Фармакоэкономический анализ выполнен в соответствии с отраслевым стандартом «Клинико-экономические исследования», применяемым в РФ, руководствуясь методологическими основами проведения фармакоэкономических исследований.
Для анализа «влияния на бюджет» разработана модель с временным горизонтом 3 года с возможностью анализа результатов за каждый год в соответствии с п. 3.5.2. Методических рекомендаций по оценке влияния на бюджет, что соответствует срокам планирования ПГГ и федерального бюджета [22-24]. Для анализа затрат горизонт моделирования составил один год. В рамках построенной модели была проведена фармакоэкономическая оценка использования лекарственного средства помалидомид (Имновид) для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух линий терапии, включавших леналидомид и бортезомиб.
Выполнен анализ затрат, анализ «затраты-эффективность», анализ «влияния на бюджет» и анализ чувствительности.
Анализ затрат
При проведении клинико-экономического анализа учитывались прямые медицинские затраты системы здравоохранения: стоимость лекарственных средств помалидомид (Имновид), ленали-домид (Ревлимид), бортезомиб (Велкейд).
Анализ прямых затрат основывался на зарегистрированных предельных отпускных ценах производителя Государственного реестра предельных отпускных цен. Стоимость лекарственного средства помалидомид (Имновид), не входящего в перечень ЖНВЛП, рассчитывалась в соответствии с предоставленной ин-
формацией компании-производителя. Расчет производился, исходя из средней стоимости ЛП помалидомид (Имновид) в Европейских странах. Все расчеты выполнены с учетом 10% НДС.
Расчетное количество флаконов/упаковок, которое требуется для лечения одного пациента в течение года, основано на результатах РКИ: леналидомида и бортезомиба - данные NCT 00378209; для помалидомида - ММ-003.
Расчитаны прямые медицинские затраты на одного пациента в год для лекарственных средств: L01XX прочие противоопухолевые препараты бортезомиб (Велкейд) - перечень ЖНВЛП (2016); L04AX другие иммунодепрессанты леналидомид (Ревлимид) - перечень ЖНВЛП (2016); L04AX04 иммуномодулирующее средство помалидомид (Имновид). Затраты на дексаметазон и циклофос-фамид не оказывали существенного влияния на общую суммму расходов, поэтому в данном исследовании не учитывались.
Анализ эффективности
Для изучения эффективности ЛС помалидомид, леналидомид и бортезомиб был проведен информационный поиск работ (базы данных Pubmed и Medline), в которых исследовалось воздействие приведенных выше лекарственных препаратов на пациентов, оказавшихся рефрактерными к препаратам первой и второй линии терапии (леналидомид и бортезомиб). Критерием определения рефрактерности являлось отсутствие ответа на проведенную химиотерапию или при прогрессии заболевания в течение 60 дней после последнего лечения.
Эффективность и безопасность помалидомида была изучена в многочисленных международных многоцентровых рандомизированных открытых клинических исследованиях, в т.ч. и контролируемых II-III фазы - ММ-002 (в исследование включались тяжело предлеченные пациенты, получившие в среднем 5 линий противомиеломной терапии); ММ-003 (эффективность помалидомида изучалась у тяжело предлеченных пациентов с ММ, получавших до 18 предшествующих линий терапии (Ме=5); NCT 01432600 (пациенты, получавшие от 2 до 12 предшествующих линий терапии линий, в среднем 4) и других. Критерии эффективности в обоих исследованиях: выживаемость без прогрессирова-ния, общая выживаемость, частота ремиссии, время до прогрес-сирования, продолжительность ответа на терапию.
Результаты контролируемого открытого рандомизированного многоцентрового клинического исследования ММ-002 показали статистически значимое увеличение беспрогрессивной и общей выживаемости на терапии помалидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона в сравнении с монотерапией помалидомидом.
В исследовании III фазы MM-003 изучалась эффективность помалидомида у тяжело предлеченных пациентов с ММ, получавших до 18 предшествующих линий терапии (медиана 5) и имевших «двойную» рефрактерность (75% из них) - к бортезомибу и лена-лидомиду. В качестве критерия эффективности принята медиана выживаемости без прогрессии (PFS). В результате анализа показано, что использование у пациентов с MM схемы с помалидоми-дом при непрямом сравнении с терапией леналидомидом или бортезомибом отличалось большей медианой времени до про-грессирования (8,5 vs 5 мес.) и улучшением медианы общей выживаемости (19,9 мес. vs 9,0 мес.).
В рандомизированное многоцентровое исследование II фазы NCT01432600 были включены 80 пациентов с рефрактерной или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили как минимум две предшествующих линии терапии, включающие бортезомиб и леналидомид, и были рефрактерны к леналидомиду. С «двойной рефрактерностью» было 75% пациентов. Предшествующие линии терапии - 4 (медиана). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,5 мес. в группе помалидомид плюс низкие дозы дексаметазона плюс
ш
к и h 2 к
I
is а X о
IS а . IS
х а к с
| о Я- u
X .
0
V „
г ъ
as
% о S eg
1 S
CG ф
i £ s « gs
i ° oN
E ©
u
S £
К .¡? * &
О О
и
и
и
0 с
1 S
и ф
о in
£ •
s *
е <а
i f*
i*.
'S E IL Ф
si
О Ф
IS a X и
! i s IP
о >
« 5
и
Ю О
* £
I- о
Ü 2 5 I
а а ® в м ф
н а
® л X 0
а о
Н
S I
3456085
3500000 3000000 2500000
Ц 2000000
1500000 1000000 500000 0
Схема VRD Схема PomDex
Рисунок 1. Прямые медицинские затраты при назначении схемы VRD и схемы RVD. Figure 1. Direct medical costs of using either VRD or RVD regimens.
3500000 3000000 2500000 2000000 15000001000000500000 0
3170190
Схема RVD
Схема PomDex
циклофосфамид (PomCycDex) и 4,4. мес. в группе помалидомида с низкими дозами дексаметазона (p=0,168). Медиана общей выживаемости в группе пациентов PomCycDex не была достигнута, потому этот показатель эффективности не сравнивался.
Данные об эффективности комбинации леналидомида и борте-зомиба - схемы RVD при терапии пациентов, ранее получавших данную терапию и оказавшихся рефрактерными к ней, были взяты из проспективного, многоцентрового (9 центров США) исследования 2-й фазы NCT 00378209. Пациенты (n=64) получили RVD 8 циклов по 21 дню (бортезомиб - 1,0 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8, 11-й дни цикла, леналидомид - в дозе 15 мг ежедневно с 1-й по 14-й дни цикла, дексаметазон - низкие дозы. Те из пациентов, которые ответили на терапию, получали поддерживающую терапию. Оценивались показатели эффективности и безопасности: беспрогрессивная выживаемость - 9,5 мес., общая выживаемость - 30 мес.
Данные об эффективности ЛС леналидомид и бортезомиб при терапии пациентов, ранее получавших данную терапию и оказавшихся рефрактерными к ней, были взяты из исследования, в котором изучались медицинские записи 213 больных из нескольких медицинских центров США, Европы и Азии. Согласно результатам этого исследования, медиана общей выживаемости (OS) для пациентов, получавших бортезомиб, составила 9 мес. Медиана OS для больных, получавших леналидомид, также составила 9 мес. Показатель выживаемости без прогрессии для обеих категорий больных составил 5 мес.
Анализ «затраты-эффективность»
Анализ «затраты-эффективность» позволяет соотнести расходы и клиническую эффективность медицинских вмешательств. Данный метод представляет собой важнейшее качественное изменение в управлении системой здравоохранения - переход от цены лечения к цене его результата. Чем меньше величина показателя «затраты/эффективность», тем менее значимых затрат требует достижение эффекта, и тем более целесообразным можно считать применение вмешательства. Данный метод представляет собой важнейшее качественное изменение в управлении системой здравоохранения - переход от цены лечения к цене его результата.
Расчет показателя «затраты/эффективность» производился по формуле CER = Cost/Ef,
где Cost - затраты на ЛС, руб; Ef - показатель эффективности лечения.
Анализ «влияния на бюджет»
Анализ «влияния на бюджет» предоставляет информацию организаторам здравоохранения о необходимом для внедрения лекарственных средств объеме финансирования. Этот метод является важным дополнением к анализу «затраты-эффективность» и по-
зволяет провести более полную экономическую оценку новой технологии.
Результат данного анализа выражается в виде денежной суммы, которую можно либо сэкономить, либо, наоборот, дополнительно потратить на использование оцениваемой медицинской технологии.
Согласно опубликованным литературным данным, улучшение показателей выживаемости может быть достигнуто при внедрении в практику новейших лекарственных средств, таких как пома-лидомид. В странах Европы доступны инновационные лекарственные средства для терапии ММ. Это, в свою очередь, обеспечивает более высокий процент выживаемости пациентов ММ. Соотношение показателей заболеваемости к смертности в Европейских странах составляет 1,7; в то время как в РФ - 1,3-1,4.
Расчет, произведенный на основании данных отечественной статистики, свидетельствует о том, что распространенность множественной миеломы в РФ составляет около 10 000 человек. Приблизительно треть пациентов ММ - больные с впервые выявленной миеломой (около 3 000 человек). Оставшиеся - это пациенты с рецидивирующей и/или рефрактерной миеломной болезнью (РРММ), часть из которых при длительной (более 6-12 мес.) ремиссии могут получать повторную терапию той же лекарственной комбинацией, часть - в случае короткой ремиссии - должны быть переведены на лечение препаратом с иным механизмом действия, часть - получат более интенсинвую терапию (трехкомпонентными схемами).
Результаты и обсуждение
Анализ затрат
Прямые медицинские затраты рассчитаны при назначении схемы VRD и схемы RVD. В первом случае расчет выполнен с учетом назначения схемы фармакотерапии VRD:
- Бортезомиб 1,3 мг/м2 подкожно или в/в - дни 1, 8, 15-й (или дни 1, 4, 8, 11-й);
- Леналидомид 25 мг внутрь - дни 1-14;
- Дексаметазон 20 мг внутрь - дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (или 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й);
- Лечение возобновляется на 22-й день.
Несмотря на то, что стоимость упаковки помалидомида превышает в два раза стоимость упаковки леналидомида и бортезоми-ба, общая стоимость курса фармакотерапии схемы РотЮех на 12% меньше схемы VRD.
Во втором случае расчет выполнен с учетом назначения схемы RVD:
- Леналидомид 15 мг внутрь - дни 1-14-й;
- Бортезомиб 1,0 мг/м2 подкожно или в/в - дни 1, 4, 8, 21-й;
- Дексаметазон 20 мг внутрь - дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й.
- Лечение возобновляется на 22-й день.
ш
н 2 к
I
is а X о
IS а . IS
х а к с
£¡3
GQ X .
о
V „
г ъ
as
% о
S а
У
се ф
Н
S « gs
ё ° §«
Е ©
О
S £
К .¡? ^
0 о
1 3
S 1 И
И
S I
0 с
1 S
и ф
о in
£ «
s *
е <а
I f"" i*. а Ф
iU si
и Ф
IS a X м
I i s IP
о >
« 5
и
ш s * g
I- о IS S
£ х а & ® в м Ф н а
х 0 а о
Н
S I
Препарат Общая стоимость схемы с НДС, руб. PFS, мес. CER
Леналидомид 25 мг 1 745 575 - -
Бортезомиб 1,3 мг/м2 1710 510 - -
Итого за схему 3456085 5,0 691 217
Помалидомид4 мг 3025000 8,5 355882
Таблица 1. Анализ «затраты/эффективность» схемы VRD и PomDex. Table 1. The results of cost-effectiveness analysis: the VRD and PomDex therapies.
Таблица 2. Анализ «затраты/эффективность» схемы RVD и PomCycDex.
Примечание: PFS — медиана выживаемости без прогрессии; CER — соотношение затраты/эффективность. Table 2. The results of cost-effectiveness analysis: the RVD and PomCycDex therapies. Note: PFS — median of progression-free survival; CER — cost/effectiveness ratio.
Таблица 4. Влияние на бюджет программы государственных гарантий при замене схемы VRD на схему PomDex.
Table 4. The results of budget impact analysis (in relation to the State Guarantees Program): the VRD therapy is replaced with PomDex.
Препарат Общая стоимость схемы с НДС, руб. PFS, мес. CER
Леналидомид 15 мг 1 586878 - -
Бортезомиб 1,0 мг/м2 1 583312 - -
Итого за схему 3 170 190 9,5 333 704
Помалидомид4 мг 3025000 9,5 318 421
Препарат Стоимость курса, руб. Год/количество пациентов с множественной миеломой
Леналидомид 15 мг/сут. 1 745 568 2017/212 2018/230 2019/540
Бортезомиб 1,0 мг/м2/сут. 1 741 661 - - -
Итого за схему RVD 3 487 229 672 080 376 729 143 804 1 711 902844
Помалидомид 4 мг/сут. 3 327 500 641 300000 695 750 000 1 633 500 000
Разница, % -5% -5% -5% -5%
Разница, руб. 212 229 -30 780 376 -33 393 804 -78 402 844
Таблица 3. Влияние на бюджет программы государственных гарантий при замене схемы RVD на схему PomCycD. Table 3. The results of budget impact analysis (in relation to the State Guarantees Program): the RVD therapy is replaced with PomCycD.
Препарат Стоимость курса, руб. Год/количество пациентов с множественной миеломой
2017/212 2018/230 2019/540
Леналидомид 25 мг/сут. 1 745 575 - - -
Бортезомиб 1,3 мг/м2/сут. 1 710 510 - - -
Итого за схему VRD 3456085 732 690 045 794 899 577 1 866 285 963
Помалидомид 4 мг/сут. 3025000 641 300000 695 750 000 1 633 500 000
Разница, % -12% -12% -12% -12%
Разница, руб. -431085 -91 390045 -99 149 577 -232 785 963
Учитывая только прямые медицинские затраты, фармакотерапия помалидомидом одного пациента в год требует меньших затрат по сравнению со схемой VRD (минимум на 12%) и RVD (минимум на 5%).
Таким образом, применение ЛС помалидомид приводит к снижению прямых затрат до 12% на оказание медицинской помощи в рамках программы Государственных Гарантий бесплатного оказания медицинской помощи (рис. 1).
Анализ «затраты-эффективность»
Анализ «затраты-эффективность» ставит перед собой задачу комплексной оценки медицинской технологии с целью определения наиболее эффективного расходования ограниченных ресурсов системы здравоохранения.
При выполнении расчетов коэффициента «затраты-эффектив-ность» схемы VRD по показателю «медиана выживаемости» без прогрессии при лечении рефрактерной ММ в качестве основной терапии помалидомидом данный показатель составил 355 882 руб. за один месяц выживаемости без прогрессии, а при назначении
леналидомида и бортезомиба коэффициент составил 691 217 руб. (табл. 1).
Коэффициент «затраты/эффективность» схемы RVD по показателю «медиана выживаемости» без прогрессии при лечении рефрактерной ММ в качестве основной терапии помалидомидом составил 318 421 руб. за один месяц выживаемости без прогрессии, а при назначении леналидомида и бортезомиба коэффициент составил 333 704 руб. (табл. 2).
Таким образом, назначение схемы PomCycDex требует наименьших затрат для достижения единицы эффективности, то есть является доминирущей альтернативой по сравнению со схемой VRD или RVD по показателю «стоимость среднего времени до прогрес-сирования заболевания».
Анализ «влияния на бюджет»
В Российской Федерации ежегодно обновляются Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы, которые определяют стратегию лечения ММ, применение различных схем фармакотерапии.
ш
к и h 2 к
I
is а X о
IS а . IS
х а к с
GÛ X .
0
г £ as
% о S eg
У
CG ф
П
1 « Ss
S ^ ê ° oN
E ©
О
S f
К .¡?
а*
о о
il H
и
Ë т
1Л
и
1 s
п
и
0 m
£ «
Е *
S <в ^ ^
¡2 un
■s «
1 f*
"S E IL «
si
u «
IS a X и
s p
0 >
« 5
M
Ю g * g
H о
¡s S
S s
S X
a a
® E M ф
h a
x 0 a в
H
!S S
1 i x*
IS X EIS
В рамках исследования были опрошены главные внештатные гематологи из разных регионов Российской Федерации. По мнению экспертов-гематологов, около 80% пациентов с впервые выявленной ММ получают терапию бортезомибом в различных комбинациях (VAD, VMP, VD, VRD), около 8% лечатся схемой с леналидомидом - Rd. Не показана химиотерапия по соматическому состоянию и проводится паллиативное лечение в 5% случаев (соматически тяжелые больные). Примерно 5% больных находятся в стадии ремиссии или стабилизации заболевания.
Около 6 000 больных с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ при длительной (более 6-12 мес.) ремиссии могут получать повторную терапию той же лекарственной комбинацией. И в случае короткой ремиссии должны быть переведены на лечение препаратом с иным механизмом действия.
Таким образом, общепринятой стандартной терапией первой и второй линии являются комбинации на основе бортезомиба и леналидомида. Вопрос о выборе терапевтической тактики в третьей линии для РРММ обсуждается.
Потребность в терапии помалидомидом у пациентов РРММ третьей линии была рассчитана исходя из реальной клинической практики лечения ММ. Предположительно, в реальной клинической практике кандидатами на терапию помалидомидом в 2019 г. могут стать не более 50% из числа тех, кто потенциально будет нуждаться - 540 человек. Соответственно, максимальное количество кандидатов на препараты третьей линии к третьему году расширенного доступа к помалидомиду может составить приблизительно треть от РРММ пациентов (около 1 920 человек).
Таким образом, проведенный фармакоэкономический анализ влияния на бюджет показал, что экономия для бюджета может составить от 78 402 844 (табл. 3) до 232 785 963 (табл. 4) руб. в случае назначения ЛС помалидомид пациентам РРММ.
Расходы федерального бюджета программы ВЗН на лечение ММ с применением всех трех инновационных препаратов - пома-лидомид, леналидомид и бортезомиб приведут к уменьшению расходов бюджета на 12% по сравнению с лечением ММ только препаратами бортезомиб и леналидомид.
Анализ чувствительности
Чтобы проверить устойчивость полученных результатов к изменениям ключевых параметров, выполнен однофакторный анализ чувствительности к вариациям в стоимости лекарственных средств.
Анализ чувствительности позволил выявить диапазон изменения цен на препараты, при которых помалидомид перестанет приводить к экономии:
- снижение стоимости бортезомиба на 25% при условии, что стоимость леналидомида будет прежней;
- увеличение стоимости помалидомида на 14% также не будет оказывать влияния на бюджет.
Заключение
Применение помалидомида для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили предшествующую терапию первой и второй линии, включавших бортезомиб и леналидомид, клинически и экономически целесообразно в условиях государственных закупок.
Помалидомид может быть рекомендован к включению в перечень ЖНВЛП и федеральную программу ВЗН при переводе части пациентов, резистентных к стандартной терапии, что приведет к экономии бюджета.
Литература:
1. Rajkumar S. V., Dimopoulos M. A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15 (12): e538-e548.
2. Rajkumar S. V. Multiple myeloma: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2014; 89 (10): 999-1009; 23: 3-9.
3. Росмйские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством проф. И. В. Поддубной, проф. В. Г. Савченко. М. 2014; 68 с.
4. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Ста-ринского, Г.В. Петровой. М. 2014. 250 с.
5. Harousseau J.-L., Dreyling M. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2010; 21 (5): 155-157.
6. Rajkumar S. V. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol. 2016; 91 (1): 90-100.
7. Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003; 348 (26): 2609-2617.
8. Kumar S. K., Rajkumar S. V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111 (5): 2516-2520.
9. Kumar S. K., Dispenzieri A., Lacy M. Q. et al. Continued improve- ment in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014; 28 (5): 1122-1128.
10. Quach H., Ritchie D., Stewart A. K., Neeson P., Harrison S., Smyth M. J. et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010; 24: 22-32.
11. San Miguel J., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14 (11): 1055-1066.
12. Dimopoulos M., Palumbo A., Weisel K. et al. Safety and Efficacy in the Stratus (MM-010) Trial, a Single-Arm Phase 3b Study Evaluating Pomalidomide+ Low-Dose Dexamethasone in Patients with Refractory or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2014; 124 (21).
13. Rychak E., Mendy D., Miller K., Schafer P., Chopra R., Daniel T. O. et al. Overcoming resistance; the use of pomalidomide (POM) and dexame-thasone (DEX) in resensitizing lenalidomide (LEN)-resistant multiple myeloma (MM) cells. Haematologica (EHA Annu Meet Abstr). 2011; 96.
14. Ocio E. M., Fernandez-Lazaro D., San-Segundo L., Gonazalez-Mendez L., Martin Sanchez M., Garayoa M. et al. Reversibility of the resistance to lenalidomide and pomalidomide and absence of crossresistance in a murine model of MM. Blood (ASH Annu Meet Abstr). 2011; 118.
15. Rychak E., Mendy D., Shi T., Ning Y., Leisten J., Raymon H. et al. Pomalidomide and dexamethasone are synergistic in pre-clinical models of lenalidomide-refractory multiple myeloma (MM). Clin Lymphoma Myeloma Leuk (IMW Annu Meet Abstr) 2013; 13 (1): abstract P-294.
16. Richardson P. G., Siegel D. S., Vij R., Hofmeister C. C., Baz R., Jagannath S., Chen C., Lonial S., Jakubowiak A., Bahlis N., Song K., Belch A., Raje N., Shustik C., Lentzsch S., Lacy M., Mikhael J., Matous J., Vesole D., Chen M., Zaki M. H., Jacques C., Yu Z., Anderson K. C. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood. 2014 Mar 20; 123 (12): 1826-32.
17. Семочкин С. В. Помалидомид в терапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы: презентация клинического случая и обзор литературы. Онкогематология. 2015; 10 (3): 44-52.
18. Kumar A., Porwal M., Verma A., Mishra A. K. Impact of pomalidomide therapy in multiple myeloma: a recent survey. J. Chemother. 2014; 26 (6): 321-7.
ш
H 2 к i
is a X о
IS a . IS
x a к с
£s
GQ X .
u
V „
r ъ
as
% о
S eg
У
EG ф
H
s « gs
i ° oN
E ©
u
S f
К .¡? ^
О о
js J
s 1
H
и
S I
0 c
1 s
и
Ф
о in
£ «
s *
S to
i f""
i*. E
а Ф
iU si
и Ф
IS a X м
I i s IP
о >
« 5
и
ш s
* £
I- о
IS S
ЦЯ
£ х а &
® Е
м ф н а
х 0 а о
Н
S I
19. Dimopoulos M. A., Leleu X., Palumbo A., Moreau P., Delforge M., Cavo M., Ludwig H., Morgan G. J., Davies F. E., Schey A., Zweegman S., Hansson M., Weisel K., Mateos M. V., Facon T., Miguel J. F.S. Совместное экспертное заключение по оптимальному применению помалидомида при рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе. Репринт. Leukemia. 2014; 1-13.
20. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Multiple Myeloma, 2015; I. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/f_guidelines.asp. Дата обращения: 01.03.17.
21. Ягудина Р. И., Хабриев Р. У., Правдюк Н. Г. Оценка технологий здравоохранения. М. 2013; 416 с.
22. Федеральный закон от 19.12.2016 № 415-ФЗ «О федеральном бюджете на 2017 и на плановый период 2018 и 2019 годов».
23. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом № 145-од ФГБУ «ЦЭККМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23.12.2016.
24. Постановление Правительства РФ от 19 декабря 2016 года № 1403 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов».
References:
1. Rajkumar S. V., Dimopoulos M. A., Palumbo A. et al. International Mye-loma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15 (12): e538-e548.
2. Rajkumar S. V. Multiple myeloma: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2014; 89 (10): 999-1009; 23: 3-9.
3. Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases. Under the guidance of prof. I. V. Poddubnoy, prof. V. G. Savchenko [Rosciskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. Pod rukovodstvom prof. I. V. Pod-dubnoi, prof. V. G. Savchenko (in Russian)] Moscow. 2014. 68 s.
4. Malignant neoplasms in Russia in 2014 (morbidity and mortality). Edited by A. D. Caprin, V. V. Starinskii, G. V. Petrova [Zlokachestvennyenovoobrazovaniya vRossii v2014godu (zabolevae-most i smertnosf). Pod red. A.D. Kaprina, V. V. Starinskogo, G. V. Petrovoi (in Russian)]. Moscow. 2014. 250 s.
5. Harousseau J.-L., Dreyling M. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2010; 21 (5): 155-157.
6. Rajkumar S. V. Myeloma today: Disease definitions and treatment ad-vances. Am J Hematol. 2016; 91 (1): 90-100.
7. Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of borte-zomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003; 348 (26): 2609-2617.
8. Kumar S. K., Rajkumar S. V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111 (5): 2516-2520.
9. Kumar S. K., Dispenzieri A., Lacy M. Q. et al. Continued improve- ment in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014; 28 (5): 1122-1128.
10. Quach H., Ritchie D., Stewart A. K., Neeson P., Harrison S., Smyth M. J. et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple mye-loma. Leukemia. 2010; 24: 22-32.
11. San Miguel J., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a
randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14 (11): 1055-1066.
12. Dimopoulos M., Palumbo A., Weisel K. et al. Safety and Efficacy in the Stratus (MM-010) Trial, a Single-Arm Phase 3b Study Evaluating Pomalidomide+ Low-Dose Dexamethasone in Patients with Refractory or Relapsed and Refrac-tory Multiple Myeloma. Blood (ASHAnn. Meet. Abstr.). 2014; 124 (21).
13. Rychak E., Mendy D., Miller K., Schafer P., Chopra R., Daniel T. O. et al. Overcoming resistance; the use of pomalidomide (POM) and dexame-thasone (DEX) in resensitizing lenalidomide (LEN)-resistant multiple myeloma (MM) cells. Haematologica (EHA Annu Meet Abstr). 2011; 96.
14. Ocio E. M., Fernandez-Lazaro D., San-Segundo L., Gonazalez-Mendez L., MartinSa'nchez M., Garayoa M. et al. Reversibility of the resistance to lenalidomide and pomalidomide and absence of crossresistance in a murine model of MM. Blood (ASH Annu Meet Abstr). 2011; 118.
15. Rychak E., Mendy D., Shi T., Ning Y., Leisten J., Raymon H. et al. Pomalidomide and dexamethasone are synergistic in pre-clinical models of lenalidomide-refractory multiple myeloma (MM). Clin Lymphoma Myeloma Leuk (IMW Annu Meet Abstr). 2013; 13 (1): abstract P-294.
16. Richardson P. G., Siegel D. S., Vij R., Hofmeister C. C., Baz R., Jagannath S., Chen C., Lonial S., Jakubowiak A., Bahlis N., Song K., Belch A., Raje N., Shustik C., Lentzsch S., Lacy M., Mikhael J., Matous J., Vesole D., Chen M., Zaki M. H., Jacques C., Yu Z., Anderson K. C. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood. 2014 Mar 20; 123 (12): 1826-32.
17. Semochkin S. V. Onkogematologiya. 2015; 10 (3): 44-52.
18. Kumar A., Porwal M., Verma A., Mishra A. K. Impact of pomalidomide therapy in multiple myeloma: a recent survey. J. Chemother. 2014; 26 (6): 321-7.
19. Dimopoulos M. A., Leleu X., Palumbo A., Moreau P., Delforge M., Cavo M., Ludwig H., Morgan G. J., Davies F. E., Schey A., Zweegman S., Hansson M., Weisel K., Mateos M. V., Facon T., Miguel J. F.S. Leukemia. 2014; 1-13.
20. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Multiple Myeloma, 2015; I. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/f_guidelines.asp. Accessed: 01.03.17.
21. Yagudina, R. I., Khabriev R. U., Pravdyuk N. G. Health Technology Assessment [Otsenka tekhnologii zdra-vookhraneniya (in Russian)]. Moscow. 2013; 416 s.
22. Federal Law No. 415-FZ of December 19, 2016 "On the Federal Budget for 2017 and for the Planning Period of 2018 and 2019" [Federal'nyi zakon ot 19.12.2016 № 415-FZ «O federal'nom byudzhe-te na 2017ina planovyiperiod2018 i2019 godov» (in Russian)].
23. Methodical recommendations for assessing the impact on the budget as part of the program of state guarantees for free provision of medical care to citizens. Approved by Order No. 145-FGBU "CECMPS" of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 23, 2016 [Metodicheskie rekomendatsii po otsenke vliyaniya na byudzhet v ramkakh realizatsii programmy gosudarstvennykh garantii besplatnogo okazaniya grazhdanam meditsinskoi pomoshchi. Utverzhdeny prikazom № 145-od FGBU «TsEKKMP» Ministerstva zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii ot 23.12.2016 (in Russian)].
24. Decree of the Government of the Russian Federation of December 19, 2016 No. 1403 "On the Program of State Guarantees of Free Medical Assistance to Citizens for 2017 and for the Planning Period of 2018 and 2019" [Postanovlenie Pravitel'stva RF ot 19 dekabrya 2016 goda № 1403 «O Programme gosudarstvennykh garantii besplatnogo okazaniya grazhdanam meditsinskoi pomoshchi na 2017 god i na planovyi period 2018 i 2019 godov» (in Russian)].
ш
к и h 2 к i is a X о
IS а . IS
х а к с
| о Я- u
X .
0
V „
г ъ
as
% о S eg
1 S
EG ф
i £ s « gs
i ° oN
E ©
u
S f
К .¡?
a &
О О
и
\34 H
И
0 с
1 s
И
ф
о in
£ •
s *
е <а
I f"" i*. а Ф
¡a
si
0 Ф
IS a X м
1 i s IP
о >
« 5
и
ш *
* £
I- о
IS S
£ х
а а ® в м ф
н а
® л X 0
а о
Н
S I
н
Сведения об авторах:
а
Фролов Максим Юрьевич - к.м.н., доцент курса клинической фармакологии ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» МЗ РФ. Адрес: пл. Павших Борцов, 1, г. Волгоград, Россия, 400131. Тел.: +7 (8442)385005. E-mail: [email protected]. Шаталова Ольга Викторовна - к.м.н., ассистент курса клинической фармакологии ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
к с
с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» МЗ РФ. Адрес: пл. Павших Борцов, 1, г. Волгоград, Россия, 400131. Тел.: +7 (8442)385005. E-mail: [email protected].
* У
About the authors:
Frolov Maxim Yurievich - PhD, associate professor (Postgraduate Education), Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care, Volgograd State Medical
as
University. Address: pl. Pavshikh bortsov, 1, Volgograd, Russia, 400131. Tel.: +7 (8442)385005. E-mail: [email protected]. Shatalova Olga Viktorovna - PhD, research assistant (Postgraduate Education), Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care, Volgograd State Med-
u
ical University. Address: pl. Pavshikh bortsov, 1, Volgograd, Russia, 400131. Tel.: +7 (8442)385005. E-mail: [email protected].
a 5 S & a
и
i
IS a
ê ° oN
E ©
u «
5 f
К .¡?
6 è о о
il H
и
H
о с
'il S
«
о m
£ •
s *
s <e
i*.
Tï E IL «
iU si
и «
IS а
X м
^
s IP
о > « 5
и
Ю О
* £ H о
IS S
«я
^ х
а &
» E
м ф н а
х 0
а <5
S I
