CC BY
35
DOI 10.29254/2077-4214-2018-3-145-30-38 УДК 618.14-002+618.14-006.36
1Зайченко Г. В., Горчакова Н. О., 2Онщина О. С., 2Зайченко В. С., 2Равшанов Т. Б.
ФАРМАКОДИНАМ1КА I СПЕКТР ДМ 1НДОЛ-3-КАРБ1НОЛУ *Нацюнальний медичний унiверситет iMeHi О.О. Богомольця (м. КиТв) 2Нацiональний фармацевтичний унiверситет (м. XapKiB)
gorchakovan@ukr.net
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Представлена робота е фрагментом НДР «Експериментальне обг"рунтування ефективнос-tí i органопротекторно''' дм антиоксидантiв рослин-ного i синтетичного походження» (№ державно'1 ре-естрацп 0115U0041256), «Фармаколопчне вивчення бiологiчно активних речовин та лтарських засобiв» (№ державно'1 реестрацп 0114U000956).
Продукти харчування вважають модифтованим фактором, асоцiйованим як з розвитком злояшсних захворювань, так i з реалiзацiею захисно' функци ор-гашзму при цих станах [1]. Показано, що в популя-цiях населення, як вживають значну кiлькiсть овочiв родини хрестоцвiтних (цвiтна, бiлокачанна капуста, брокол^, знижуеться кiлькiсть онкологiчних захворювань та посилюеться система антиоксидантного захисту оргашзму [2].
Було встановлено, що в цих рослинах дшчими речовинами е фiтонутрiенти глюкозинолати або тю-глiкозиди (похiднi глюкози i амшокислот), яких зараз вiдомо бтьше 140 [3]. Пiд дiею ферменту мiрозина-зи в процесi мехашчноТ та кулшарно''' обробки глюкозинолати перетворюються в iзоцiанати та шдоли. В 70-х роках ХХ ст^ччя були видiленi iндоли - похщш глюкозинолaтiв, визначена Т'х арилгiдрокарбонова пдроксилазна aктивнiсть, можливiсть впливати на ферменти родини цитохрому Р-450, завдяки чому вони виявили здатшсть ефективно знешкоджувати екзогеннi ксенобiотики [4]. В tí ж роки встановили, що похщне шдолу - iндол-3-кaрбiнол (13К), а також продукт його конденсаци в кислому середовищí шлунку 3,3-дшндол метан (Д1М) е бiологiчно ак-тивними шдолами, у яких доведена протипухлинна актившсть [5]. Вони можуть впливати на сигнальш шляхи клiтини i таким чином впливати в клп"инах пухлин на процеси апоптозу, ангюгенезу, м^рацш-ну та Т'х швазивну aктивнiсть [6]. Бiльше всього до-слiджень (in vitro, in vivo) для доведення мехaнiзмiв протипухлинного впливу 13К, пов'язaнi з експери-ментальними та кл^чними його випробуваннями при рац молочно''' залози. При цьому патолопчному стaнi проявляються плейотропнi ефекти 13К, спрямо-вaнi в кшцевому вaрiaнтi на процеси пролiферaцi'í [7,8,9]. Одним з мехaнiзмiв впливу 13К на уражеш тканини залози може бути дiя на сигнaльнi шляхи транскрипцп та стaбiлiзaцiю лiзосом [6,10]. В деяких роботах пояснюють протипухлинну д^ 13К його без-посередшм ефектом на епiтелiй уражено''' кл^ини, а не на здоровi тканини [11]. На ктькох експери-ментальних моделях встановлена здатшсть 13К при-гнiчувaти процеси перекисного окиснення лт^в в тканинах пухлини печiнки, а також на фош введення тетрахлорметану, зменшувати прояви оксидативно-го стрессу. Паралельно з тим встановлено пщвищен-ня активност антиоксидантних ферменлв-глутатюн-S-трансферази, глутaтiонредуктaзи та стaбiлiзaцiею
лiзосом клп"ин [12]. При цьому в тканинах пухлини 15К також iнгiбував спонтанну експреаю 8-оксо-2-дезоксину iнозину, маркеру пошкодження ДНК. Бть-шiсть впливiв iндол-3-карбiнолу на пухлинних клiтин приводило до стимуляцп в них апоптозу [13,14].
Сучасш пiдходи до лтування фiброаденоми молочноТ залози передбачають промiж iншого анти-естрогенну тератю. Так, застосування при лiкуваннi хворих з фiброаденомою високоселективного анти-естрогену - ормелоксифену приводить до зникнення фiброаденоми у 40% пацieнток та частковоТ ТТ регре-сп - в 20% випадмв, хоча за розмiром фiброаденоми вiдрiзнялися (вiд 1,5 до 5 см). Разом з тим, лтування синтетичним антиестрогеном мало ряд недолшв, а саме спостер^алася зворотнiсть процесу пiсля при-пинення прийому препарату, а також вщсутшсть впливу на метаболiзм естрогенiв. В той час вико-ристання 13К не тiльки знижувало ризик виникнен-ня гормонозалежних пухлин, а також приводило до гальмування Тх розвитку та метастазуванню [15]. Вiн також здатний модулювати активнiсть транскрип-цшних факторiв та протеТнкшаз [16], бути залученим до шпбщм утворення фiбриламiлоТду [17]. 1ндол-3-карбiнол бере участь в блокадi ангiогенезу пухлин, тому що може гальмувати розвиток нових судин, впливаючи на васкулярний ендотелiальний фактор росту, штерлейкш-6 та металопротешазу-9 [6]. Лту-вання 15К веде до рiзних змiн в експреси генiв, вклю-чаючи змiни мРНК [18].
Вiдмiчено, що в кшщ минулого столiття рак молочноТ залози посiдав перше мiсце за показником захворюваност у жiнок. Натепер в свт стрiмко зрос-тае кiлькiсть жiнок вiком старше 60 рошв. Третину свого життя вони проживають у станi менопаузи. Разом з тим шдвищуеться пенсiйний вш. Тому важ-ливим е профшактика вiкових захворювань, зокрема онкологiчних, збереження працездатност та якост1 життя жшок. В перiод менопаузи синтез естроге-нiв вiдбуваеться позагонадно: в печшщ, жировiй, м'язовiй тканинi, а також в тканиш молочноТ залози, яка мiстить всi необхiднi для бюсинтезу естрогенiв ферменти [19]. Кiлькiсть та вид синтезуючого естро-гену регулюеться трьома ферментними системами цитохрому Р-450. Актившсть 17- бета-пдроксилази вiдповiдае за продукцш дегiдроандростерону та андростендiолу з холестерину. Ароматаза регулюе конверсiю андростендюну в естрон та тестостерону в естрадюл. Висока ароматазна актившсть заре-естрована в фiбробластах молочноТ залози, саме в квадрантах, ям мiстять пухлину. 17- бета-пдроксис-терощдепдрогеназа модулюе двобiчний шлях пере-творення андростендюну в тестостерон та естролу в естрадюл. Вщновлена iзоформа 17-р-пдроксистеро iддегiдрогенази 1-го типу, яка перетворюе естрон в естрадюл, бшьш активна в тканинах злоямсних пухлин молочноТ залози порiвняно з окисненою фор-
мою, що частково пояснюе специфiчне збiльшення локально'1 концентраци естрадюлу в пухлинах. Суль-фатази переводять неактивний сульфат естрону в естрон. Актившсть сульфатаз та 17-бетапдроксисте-рощдепдрогеназ, що свiдчать про наявнiсть пухли-ни в тканинi молочноТ залози, при виникненнi раку, кiлькiсно вища, нiж ароматаз. Головна частина естрадюлу в тканинах утворюеться по сульфатазному, а не ароматазному шляху. Естрадюл та естрон являють собою промотори в тканинах молочноТ' залози, поси-люючи рiст iснуючих ракових кл^ин, хоча Тх кiлькiсть становить 10-15% вах естрогенових похiдних. 1нш1 85-90% складають метаболiти естрогенiв, як отри-мують головним чином шляхом окиснення до 2-, 4-або 16-альфапдрокси похiдних. 2-гiдроксиестрогени синтезуються за участю ферментiв СУР1А1, менше за участю СУРЗА в печiнцi, в шших тканинах за участю СУР1А1, бiльше всього Т'х мiститься в молочнш за-лозi. 2-гiдроксиметаболiти мало впливають на кли тинну пролiферацiю: вони слабкi естрогени, бiльше антиестрогени, активы антиоксиданти, захищають органiзм i пошкодження ДНК, iндукують апоптоз в ракових клiтинах, Т'х вважають протираковими естро-генами. За участю катехол-О-метилтрансферази вiдбуваеться метилювання естрогенiв, що мають проапоптичш, антиканцерогеннi властивостi. 4-пд-роксиметаболп"и е агонiстами естрогенiв, але Т'х концентраци низькi, вони мало впливають на розвиток раку. 1х незначна канцерогенна дiя пов'язана з утво-ренням токсичних хiнолових метаболтв, iндукцiею вiльних радикалiв, пошкодженням ДНК внаслщок розриву зв'язкiв мiж молекулами. 1ндол-3-карбшол та деякi iншi антиоксиданти уповтьнюють перехiд 4-гiдроксиестрону в хшони. 16-альфа-гiдроксиестрон е агонiстом естрогенiв, попередником естрону, утворюеться в печшц та органах-мшенях за допомогою ферменту СУРЗА. Мтогеншсть 16-альфа-пдрокси-естрону в 2 рази вища шж естрадюлу, тому що вш ковалентно незворотно зв'язуеться з локусами ендо-плазматичного ретикулума одночасно зi зв'язком, з ядерними естрогеновими рецепторами, що забезпе-чуе стимуляцш протягом декiлькох дшв до моменту деградацп зв'язуючих бшмв [20].
В останнi роки дослщники показали, що деяк1 сполуки рослин можуть модулювати метаболiти естрогенiв та зменшувати ризик виникнення раку молочноТ залози, серед яких певне мкце посщають iндоли, iзотiоцiанати i похщш iзофлавоноТдiв. Цi сполуки втручаються в дш циклiнiв та шщшють процеси апоптозу, змiнюють метаболiзм естрогешв, переваж-но з утворенням 2-пдроксипохщних. Призначення 13К, як протипухлинного засобу, по вщношенню до раку молочноТ залози почалося в 1995 роцк Встанов-лено, що вiн пщвищуе концентрацiю 2-пдроксипо-хiдних естрогенiв у жшок та iнгiбуе 4-пдроксилюван-ня естрогешв. При цьому зменшуеться концентращя метаболiтiв, що можуть активiзувати естрогеновi ре-цептори, понижуеться частота i ризик розвитку раку молочноТ залози за рахунок загибелi пухлинних кли тин i попереджуеться Тх утворення. Тому 13К виконуе захисну функщю у тучних жiнок, послаблюючи ефект надмiрноТ продукци естрогенiв. Крiм антиестроге-нового та антипролiферативного впливу 13К блокуе антиапоптичнi шляхи в епiтелiальних клiтинах, сти-мулюе процеси апоптозу, блокуе кл^инний цикл
[21]. Цитохроми Р-450 належать до ферментiв 1 фази трансформаций якi метаболiзують ксенобютики та каталiзують ключовi фази метаболiзму естрогенiв -утворення <^зюлопчного» 2-пдроксиестрону, який мае антипролiферативнi властивостi та «агресивно-го» 16-альфа-гiдроксиестрону, що мае генотоксичн1 властивостi, утворюе з естрогеновими рецепторами мщний ковалентний звязок внаслщок чого iндукуе пролонгований пролiферативний сигнал. 2-пдро-ксиестрон (2-ОНЕ1), продукт реакци, що виникае пiд впливом ферменту СУР1А1, мае захисний ефект по вщношенню до ризику раку молочноТ залози, тодi як 16 альфа-пдроестрон (16-альфа-ОНЕ1) е вираженим мiтогеним i проканцерогеним метаболiтом естрону. lндол-3-карбiнол впливае на метаболiзм естрадiолу, активуючи iзофермент цитохрому Р-450 СУР1А1. Пщ-вищуеться рiвень 2-гiдроксильованих естрогенових похiдних та змшюеться в позитивний бiк стввщно-шення метаболiтiв 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1.
Таким чином, антиестрогенна дiя 13К здшсню-еться шляхом модуляци цитохрому Р-450 синхронною стимулящею СУР1А1 та СУР1В1 внаслщок чого нормалiзуеться спiввiдношення метаболтв 2-пд-роксиестрону /16-альфа-гiдроксиестрону [22]. При цьому включаються сигнальш системи каскаду, як1 регулюються факторами росту, цитокшами. Гальму-вання росту пухлини 13К було показано при моде-люванш раку кишечника. Механiзм дм пояснюеться розвитком апоптозу, що виникае внаслщок впливу на НТ-29 клiтини шляхом шпбування АК фосфори-лювання та активацГТ аутофаги [23]. Пiсля прийому 13К жiнками з циклiчною масталпею редукувалися симптоми дискомфорту в молочних залозах, полт-шувалися данi рентгешвськоТ мамографп та ультразвукового обстеження. Молочш залози ставали бiльш м'якими та еластичними. Вважають, що найбшьш значущим мехашзмом дм 13К е зниження активност альфа естрогенових (пролiферативних) рецепторiв та нормалiзацiя профiлю метаболтв естрогешв. 1ндол-3-карбiнол не тшьки позитивно впливае на клiтинний цикл, процеси апоптозу, змшюе вiдповiдь на оксида-тивний стрес, але виявляе досить виражеш антипро-лiферативнi та протизапальш ефекти [24,25].
При пухлинах молочноТ залози 13К активуе анти-пролiферативний сигнальний каскад, понижуе мета-стазування за рахунок припинення мiграцiТ пухлинних клiтин [26,27]. Було також визначено, що 13К е прямим неконкурентним шпб^ором еластази, тому що викликае залежну вщ еластази антипролiфератив-ну вiдповiдь [28,29]. Його антипролiферативнi ефекти також пов'язаш з взаемодiею з рецептором Нег2 в клiтинах пухлини молочноТ залози. Завдяки стиму-ляцГТ взаемодп гуанш-нуклеотидзв'язуючого бiлка нуклеостелеТну з iнтрамуральним мутантним 2-про-теТном в ядрi гальмуеться антиапоптична дiя. 1ндол-3-карбiнол впливае на гуанш-нуклеотидзв'язуючий бiлок, фрагмент ГТФ, останнiй вважають тригером апоптозу [30]. Ризик розвитку раку молочноТ залози також повязаний з генетичною мутащею гену BRCA1, пониженням його функци. В гормоночутли-вих i гормонорезистентних клiтинах молочноТ залози бiлковi продукти експреси генiв BRCA беруть участь в репарацп двох ланцюгових розривiв ДНК, а також пщтримують стабiльнiсть геному в цiлому. В кланах з пониженою функщею генiв/бiлкiв пщвищуеть-
ся частота анеуплоТдп, амплiфiкацií та хромосомних аномалiй, що пщвищуе Тх чутливiсть до наступних мутацш. Бiлки BRCA1, BRCA2 можуть взаемодiяти з рiзними факторами транскрипцп та ремоделюючи-ми бiлками хроматину, функцюнувати як регулятори транскрипцп генiв, що вщповщають за подiл i вижи-ванiсть клiтин. Геном BRCA1 регулюе ще один цшьо-вий ген, що кодуе альфа естрогений рецептор. При пониженш експресп гену/бiлку BRCA1 створюються передумови для активаци естрогенових рецептор!в, внаслiдок чого iндукуеться транскрипщя цiльових генiв та генеруються подовжеш пролiферативнi сиг-нали, що викликають не контрольований кл^инний подiл. Супресорний ген BRCA1 е однiею з мшеней для 13Ку, який дозозалежно викликае рiвень експресп бтку BRCA1, а також вiдповiдно мРНК [1,15].
Захисний, адаптацiйний ефект шдол-3-карбшолу пов'язують з впливом на транскрипцшний фактор АhR (ариловий вуглеводневий рецептор), що веде до активаци експресп гешв ферментiв, якi забезпечують детоксикащю ксенобiотикiв i Тх електрофiльних мета-болiтiв. Саме AhR регулюе експреаю 3-х генiв родини цитохрому Р-450 СУР1 (СУР1А1, СУР1А2 та СУР1В1) та деяких ферментiв II фази детоксикаци ксенобютишв, зокрема UDF-глюкуронозилтрансферази, глутатюн-S-трансферази, глутатiонредуктази. 1ндол-3-карбшол е лкандом AhR, тому здатний iндукувати актившсть iзоферментiв цитохромiв Р-450 СУР1А1, СУР1А2, глу-татiонредуктази не тiльки в печшщ, але i в шших органах. В печiнцi щурiв пiсля прийому 13К в дозi 250 мг/кг спостерiгали збiльшення рiвня мРНК, СУР1А1, СУР1А2, СУР3А1 вщповщно на 15%, 25% та 6%. В доз1 25 мг/кг 13К пiдвищував активнiсть ферментiв 1 фази метаболiзму ксенобiотикiв, наприклад, етоксире-зоруфшдеалкшази. Рiвень СУР1А1, мРНК СУР1А2 у шдукованих тварин спочатку зменшився, але полм дещо зростав. Мабуть цей вплив на шдуковану та нешдуковану активнiсть СУР1А2 реалiзуеться не на рiвнi транскрипцп СУР1А2, на який може впливати 13К, завдяки лкандзалежноТ активностi рецептору АИ [31]. Подiбнi механiзми дп карбiнолу визначенi i при ракових пухлинах в легенях [32,33].
В лiтературi наведенi результати клЫчних досли джень щодо впливу 13К на репродуктивне здоров'я жшок з функцiональними кистами яечникiв. Незва-жаючи на частоту розповсюдження пухлиноподiбних ретенцiозних утворень таких, наприклад, як овари альнi кiсти, Тх лтування головним чином, проводять оперативними методами. Незважаючи на те, що вна-слщок цього знижуеться функцiональний оварiаль-ний резерв з наступним пониженням ефективност допомiжних репродуктивних технологiй. Визначено, що в бiльшостi випадкiв консервативне лтування пiсля операци не проводиться, що сприяе рецидиву захворювання та безплщдю. Були отримаш результати лтування iндол-карбiнолом дозою 300 мг жшок тсля цистектоми з третього дня 1 раз на добу протя-гом 3 мгсящв. Встановлено, що кожна третя пащент-ка, яка отримувала 13К пiсля операци завагiтнiла, що свiдчить про доцтьшсть його призначення жшкам, прооперованим з приводу шст яечника та тим, що прагнуть заваптшти [34].
^м того, 13К рекомендують включати до комплексно! терапп раку яечнишв у жiнок. Представлен! результати ключного дослiдження 284 пацiенток, як1
проходили обстеження i лiкування (Ill стади) серозного раку яечнимв, що супроводжувався асцитом та/ або плевритом. Включення до схем лтування I3K та його комбiнацiй з етгалокатехш-3-галатом суттево пiдвищувало ефективнiсть лiкування. Ц сполуки вводили разом з не ад'ювантною хiмiотерапiею перед оперативним втручанням. Застосування подiбноT схеми лтування дозволило досягти бiльш тривалого безрецидивного перюду та збiльшити загальну три-валiсть життя жiнок [35].
Вiрус папiломи людини е iнфекцiйним агентом, що обумовлюе широкий спектр епп^альних про-лiферативних пошкоджень аногештально! дшянки, веде до появи гострокiнцевих кондилом, дисплазп, вульви, вагiни, шийки матки. Це дуже поширена ш-фекщя, яка передаеться статевим шляхом, вщома латентна, субклiнiчна, клiнiчна форми шфекци. Пере-бiг захворювання може бути безсимптомним, хоча i веде до перебудови еттелюциту. Iндол-3-карбiнол призначали хворим як з субклЫчними формами па-пiломатозноT шфекци в добовiй дозi 400 мг, 2 рази на добу протягом 12 тижшв шсля деструктивного етапу лiкування. Ефективнiсть терапевтичних процедур за участю I3K при цих станах пов'язана з антипролiфе-ративною та антиестрогенною активнiстю, блокадою неоангюгенезу, що опосередкована через пригш-чення циклооксигенази-2, iндукцiю апоптозу, шпби цiю синтезу онкобiлку в епiтелiальних клiтинах, якi iнфiкованi вiрусом. Гештальний папiломатоз уявляе собою одну з частих шфекцш, що передаеться статевим шляхом. Лтування вважаеться недостатньо ефективним, тому що часто зус^чаються рецидиви. Призначення I3K у виглядi препарату 1ндинол форте пiсля крюдеструкцп разом з антиоксидантом егало-хтом, що вiдновлював атрофiрованi дiлянки тканин та iмуномодулятором iнтерфероном, мало виражену лтувальну та профiлактичну дiю [36]. Реалiзацiя цих механiзмiв при введены I3K веде до пщвищення чут-ливостi клiтин до iнтерферону [37]. 1ндол-5-карбшол також рекомендують призначати при пашломатоз-них ураженнях шийки матки [32].
Серед актуальних проблем ларингологи одне з провщних мкць посщае рецидивуючий ресшратор-ний папiломатоз - найбтьш поширена доброякiсна пухлина в горташ дитячого вiку. Вражаючи на ана-томо-фiзiологiчнi особливостi, рецидивуючий рест-раторний папiломатоз веде до виражених розладiв дихальнот та фонаторноТ функцп. Поява папiлом гор-танi також пов'язана з порушенням обмiну естроге-нiв. Вважають, що вплив на метаболии естрадiолу е ефективним методом лтування респiраторного пат-ломатозу. З метою нормалiзацiT метаболiзму естро-гешв, а саме естрадiолу, зменшення його конверси в 16-альфа-гiдроксиестрон i пригшчення синтезу онко-бiлкiв Е7ВП4 показане застосування I3K, який також шдукуе апоптоз вiрусу папiломи людини. Д™м 2-15 рокiв призначають у комплекснш, зазвичай старто-вiй фармакотерапи папшоматозу гортанi препарат I3K (iндинол), деяк пацiенти пiсля курсу лiкування потребують операци. Виражений позитивний ефект лiкування константували у 61,6% хворих [38,39].
Також вивчали ефектившсть препарату I3K (кви нолу) при лiкуваннi дифузно'|' форми мiоми, ендоме-трiозу, пперплази ендометрiю, фiброзно-кистозноT мастопати. Призначення квшолу в дозi 400 мг 1 раз
на добу та по 200 мг 2 рази протягом 6 мгсящв визна-чило його ефектившсть при лiкуваннi гiперпролiфе-ративних захворювань. На фош прийому препарату спостер^али регрес кл^чних симптомiв мастопатп, порушень менструального циклу та предменструального синдрому. Вщсоток регреси бюметричних пара-метрiв матки при ультразвуковш дiагностицi складав у пацieнтiв з дифузною формою мiоми матки 41,23%, з ендометрюзом та аденомiозом 42,2%. Доведено, що системна дiя 13К вiдмiчаeться гарною переноси-мiстю та високою комплаeнтнiстю [40]. 1ндол-3- кар-бiнол та епiгалат призначали при терапп аденомiозу в сполученнi з мюмою матки разом з прудотератею та транскранiальною стимуляцiею головного мозку. Вважають, що подiбна терапiя впливае на мехашз-ми розвитку аденомюзу та мiом. У пацiентiв через 6 мгсящв не дiагностувалися больовi вiдчуття, що не турбували пащенлв наступнi 2 роки. У хворих нор-малiзувалися показники гемодинамiки в маткових артерiях, мiоматозних вузлах. Препарат впливав на процеси неоанпогенезу, пролiферацiï, швазп пухлин-них клiтин та апоптозу в них [41].
Вщомо, що у жшок, що перенесли пстеректом^, щодо мiоми матки е рiзнi системнi змiни. Вони також являють групу ризику щодо виникнення та розвитку дисплази молочних залоз в тсляоперацшному пери одi. Лтування хворих з сумiсною патологiею матки i молочних залоз проводили з застосуванням 13К (iндинолу). Вибiр засобу був здшснений на пiдставi його ефемчв: нормалiзацiï метаболiзму естрогенiв шляхом шдукцп активного цитохрому СУР1А1, що вщповщае за переважне утворення 2-пдроксиестро-ну: гальмування патолопчноУ пролiферацiï клп"ин шляхом блокади внутрiшньоклiтинних шляхiв пере-дачi сигналiв, якi надходять вщ факторiв росту, ци-токiнiв, стимуляцп апоптозу в кл^инах пухлин за ра-хунок вироблення апоптичного бшку. У хворих пiсля 6 мгсящв лiкування припинялися або зменшувалися болк Критерiями позитивного ефекту 13К були змен-шення набряку, неоднорiдностi структури залоз, по-ниження ехогенностi тканини, зменшення дiаметру кист, млечних протомв, полiпшення вираженостi ма-люнку сполучноУ тканини [37,42].
Карцинома печiнки посщае трете мiсце серед пухлини, що викликають смерть. Незважаючи на усшхи лтування карциноми печiнки, спостерiгали резистентшсть до хiмiотерапевтичних лiкарських за-собiв. Активацiя Akt шляхiв (один серед внутршньо-клiтинних сигнальних шляхiв родини проте'шкшаз В, який кодуеться вщповщним геном) веде до знижен-ня хiмiорезистентностi. Включення 13К в комплексне лтування карциноми печiнки завдяки впливу на Akt шляхи пщвищуе експреаю фосфатази та iнших фер-менлв в клiтинах пухлини. Показано, що 13К може загальмувати процес розвитку карциноми завдяки пригшченню мiкроRHK-21 та регуляцп активностi фосфатази i подiбних ферментiв [43]. Вiн здатний функцюнувати як miR-21-регулятор в клiтинах карциноми печшки, вiдкриваючи новий шлях до шдви-щення ефективностi терапп за умов резистентност до базового лтування.
Нещодавно у рядi наукових публтацш показано, 13К та його димер Д1М демонструють плейотропнi захисш ефекти при хронiчних ураженнях печшки, в тому чи^ при вiрусних гепатитах, стеатозi, цирозi
печiнки, гепатоцеллюлярнш карциномi тощо. 1ндоли не тшьки регулюють транскрипцiйнi фактори та Тх вщ-повiднi сигнальнi шляхи, але також зменшують окси-дативний стрес, iнгiбують синтез ДНК, впливаючи на процеси активаци, пролiферацN та апоптоз клггин-ми шеней. Крiм того, шдоли модулюють ферменти, що мають до реплтацп вiрусу гепатиту, лiпогенезу, мета-болiзму етанолу та деяких гепатотоксичних речовин. Це е важливим для реалiзацiТ його гепатозахисних властивостей. Натепер встановлено, що iмуномоду-лювальна функщя iндолiв може покращити результат лтування безалкогольного стеатогепатиту. ^м того, шдоли е шпбтэрами прозапальних цитомшв та хемокiнiв, це важливо для зниження пошкоджень, що викликанi мтробними ураженнями печiнки [43].
Одним з нових напряммв дослiджень фармако-динамти 13К е дослiдження, що доводять його шп-бувальний вплив на процеси запалення, що виникае внаслщок шеми-реперфузп. Було встановлено, що 13К може виявляти протизапальну активнiсть завдяки втручанню до ядерноТ сигнальноТ Kappa-р (NF-kB) передачi. Запалення при шеми-реперфузп виникае внаслiдок пiдвищення взаемоди лейкоцитiв з кли тинами ендотелш та мiграцiТ лейкоцитiв. 1ндол-3-карбшол понижуе експресiю ендотелiальних та лей-коцитарних бiлкiв адгезп, що веде до змш взаемоди лейкоцитiв з ендотелiальними клiтинами та попе-реджае виникнення запалення [44].
Протипухлинш препарати базовоТ терапп вияв-ляють високу цитотоксичшсть, зокрема у життево-важливих органах. Тому рекомендують включати до комплексноТ протипухлинноТ терапи метаболтэтроп-ш засоби, що мають органопротекторну д^. Зважу-ючи на те, що 13К виявляе антиоксидантну, протизапальну, протипухлинну види дм, в експериментах на щурах були проведен дослщження щодо наявнос-тi в нього цитопротективноТ дп, зокрема здатнiсть зменшувати нефротоксичнi властивостi алкiлуючого засобу цисплатину, не зменшуючи при цьому його специфiчну протипухлинну дiю. Цисплатин виявив антиапоптичну д^ на пухлиннi клп"ини, хоча маса нирки зростала. В сироватц кровi пiдвищився ри вень штерлейкшу 1р та фактору некрозу пухлин (TNFa), зростав показник ядерного фактору NF-kB. Цисплатин проникае ^зь клп"инну мембрану, утво-рюючи комплекси з нуклеофшьними макромолекулами - ДНК, РНК, протеТнами, що веде до апоптозу. 1ндол-3-карбшол, що вводився щурам в дозi 20 мг/ кг пщвищував активнiсть антиоксидантних ензимiв гiдроксигенази-1 та глутатiон-S-трансферази. 1ндол-3-карбшол понижував рiвень прозапальних цитом-шв, таких як IL-ip, IL-6, TNFa [45]. ^м цього, шдол-5-карбшол нормалiзував пiдвищену цисплатином експресiю циклооксигенази 2, лтооксигенази, шду-цибельноТ NO-синтази [46]. lндол-3-карбiнол виявив хiмiопревентивну д^, що не впливала реалiзацiю протипухлинного ефекту цисплатину, завдяки штер-ференцп з сигнальними шляхами переносу, ям залу-ченi до клiтинного виживання. In vitro цисплатин та 13К виявили синерпчну дiю по вщношенню до клiтин раку молочноТ залози [47,48].
Нефропротекторну д^ 13К пов'язують з анти-оксидантними властивостями, пщвищенням вмiсту вiдновленого глутатiону та активност супероксид-дисмутази, пригнiченням процесiв перекисного
окиснення лт^в. KpiM того, 13К виражено блокуе НАДФН-оксидазу 1, коли ця актившсть пiдвищена тд впливом цисплатину. Тому можливо призначення I3K при iнших станах, при яких змшюеться активнiсгь НАДФН оксидази. 1ндол-3-карбшол пригнiчуе за-пальний процес, викликаний цисплатином, завдяки зниженню вмiсту маркерiв запалення IL-1ß, TNFa, NF-kB. lндол-3-карбiнол протидiе пошкоджуючому впливу цисплатину на тканини нирки, понижуючи рiвень капсази-3 та пiдвищуючи активнiсть фам^в росту: епiдермального фактору росту, iнсулiноподiб-ного фактору росту 1 та рецептору iнсулiноподiбного фактору росту. Додатковi дослiдження пояснюють можливу роль кальцитоншрегулюючого пептиду як в проявах цисплатиновоУ цитотоксичностi, так i в лту-вальнiй ди I3K. Kальцитонiнген регулюючий пептид е медiатором, що пов'язаний з трансдукщею болю, з мiгренню, кардiоваскулярним метаболiзмом. Ре-цептори генрегулюючого пептиду не знайденi в ЦНС, але вщомо, що вiн регулюе багато функцш, в тому чи^ кровообiг в нирках, завдяки активаци нирковоТ' гемодинамiки. Виявлено, що I3K не впливае на про-типухлинну актившсть цисплатину in vitro та in vivo у дослщах на двох типах кл^ин. Дослщження in vitro показали, що I3K дозозалежно при 24-годиннш шку-бацп пщвищуе цитотоксичнiсть цисплатину на двох типах пухлинних клп"ин. В дослiдах in vivo на мишах встановлено, що I3K впливае на розмiр пухлини у бтьшому ступенi, нiж сам цисплатин [49].
Меланома - одна з найбтьш небезпечних форм раку, яка обумовлена експреаею фактору транскрипцп BRAF1 та мутащею гену BRAF (що мае назву V600E), що виникае тод^ коли валш в позицп 600 за-мшюеться глутатюновою кислотою. lндол-3-карбiнол може гальмувати фосфорилювання ефекторiв BRAF i гальмувати ферментну актившсть онкогенного BRAF - V600E. Рекомендований для лтування меланоми лтарський засiб вемурафенiб, що уявляе собою мо-ноклональнi антитiла, селективно зв'язуеться з BRAF-V600E. Застосування I3K разом з вемурафенiбом приводить до синерпстичноУ ди вiдносно процеав пролiферaцiï в клiтинах меланоми [50]. Описаний сумацшний синергiзм iндолу-3-кaрбiнолу та кислоти ацетилсалщиловоУ вiдносно клiтин меланоми людини. Впливаючи на рiзнi iзоформи трaнкрипцiйного фактору, вони гальмують рiзнi сигнaльнi шляхи, що зaдiянi у синтезi ДНK [51].
У розвитку меланоми певне значення мае PTEN-генотип. 1ндол-3-карбшол в G1 фaзi клiтинного циклу викликае затримку подшу та апоптоз ракових кли тин, завдяки стаб^заци гену PTEN. 1ндол-3-карбшол може безпосередньо взaемодiяти з NEDD41 бтком i пригнiчувaти процеси пролiферaцiï клiтин в мелано-мi [29]. Саме NEDD41 часто активуеться при ракових пухлинах та проявляе онкогенш властивост через регуляцiю залежну вщ убiквiтину у бiльшостi бшко-вих субстратах. lндол-3-кaрбiнол - приклад новоТ' молекули, що е ензиматичним шпбпюром NEDD41. Встановлено, що деяк аналоги I3K також пригшчу-ють NEDD41 актившсть убтвп"ину як л^анди, а деякi нaвiть перевищують актившсть I3K. Вважають, що аналоги I3K являють новий клас сполук для лтуван-ня меланоми у людей [52]. Визначено, що бтьший цитотоксичний вплив на кл^ини меланоми мае по-хiдне I3K - 1-бензилчндол-3-карбшол, що виявляе
бiльшу aнти-протилiферaтивну д^ по вiдношенню до клiтин меланоми. 1ндол-3-карбшол впливае пере-важно на BRAF-експресуючi клiтини. 1-бензилчндол-3-кaрбiнол бшьше гальмуе пролiферaтивнi процеси в клп"инах меланоми, в яких вiдбувaються процеси мутацп, включаючи бiльш широкий спектр експресп BRAF. В обох кл^инах меланоми 1-бензилчндол-3-кaрбiнол порушував звичайний сигнальний Wnt/бета кaтенiн, що приводило до порушення рiвня кaтенiну, таких як глтогенсинтаза кiнaзa 3 бета Аксин. При цьому порушувались також iншi фактори, що регу-лють онкогенез в меланоми зокрема, л, що пов'язaнi з трaнскрипцiонним фактором iзоформ завдяки шп-бщи нуклеотидiв ДНK, на якi впливае РНK-полiмерaзa. В онкогенних BRAF-експресуючих клiтинaх меланоми комбшащя 1 бензил-1-3-iндол- карбшолу з вемурaфенiбом, що е також BRAF-iнгiбiтором, мала значний aнтипролiферaтивний ефект. Тобто 1-бета-1-3-iндол-кaрбiнол новий агент, що ефективно впливае на сигнальну систему Wnt/бета-катеншу та мае непе-редбачений потенщал як протипухлинний зааб [50]. lндол-3-кaрбiнол та його похщш можуть пригшчува-ти процеси пролiферaцiï в клiтинi завдяки впливу на субфотрансферазу 1А1 [53].
Хрошчне запалення - фактор ризику для виник-нення рiзних форм пухлин, зокрема раку легень. В експериментах на мишах вщтворювали рак легень введенням 4-(метилштрозамшо)-1-(3-тридил)-1-бутанолу (NNA), а також лтополкахаридом (LPS), мiцним запальним агентом табачного диму. Пкля розвитку пухлин легень мишам вводили комбiнaцiю шдол-3-карбшолу з силiбiнiном у дозi 20 ммоль/г маси тша тварин, як добавку до кожного прийому Тжк Визначали вмiст проканцерогенних бiлкiв (pSTAT 3, PIKB1) та aктивнiсть ЦОГ - 2, фaкторiв пролiферaцiï toAKTcydinD^ CDK3 2,4,6, pRB). Проведенi дослщжен-ня вказали нaявнiсть протипухлинноУ активност у за-знaченiй комбшаци [54].
Хрошчний запальний процес мае значення для утворення та пухлинного росту в простая. Встановлено, що як I3C, так i Д1М здатш гальмувати у гор-монально-чутливих кл^инах раку передмiхуровоï залози промоцшш ефекти дигiдротестостерону на експресiю проонкогенного бтка CCL2 та мiгрaцiю моноцилв. Дигiдротестостерон iндукуе пiдвищення рiвня мРНK та CCL2 у клiтинaх раку простати людини. Вплив I3C та його метабол^у Д1М обумовлений шпбуванням моноцитiв в пухлинному середовищ^ що супроводжуеться мiнiмiзувaнням утворення ци-токинiв, таких як IL-1ß и IL-6. Це ослаблюе запальну вщповщь i в кшцевому пiдсумку приводить до за-тримки росту пухлинних кл^ин у передмiхуровiй за-лозi i гальмуванню aнгiогенезу [55]. I3C може шдуку-вати апоптоз на стадп G1 клiтинного циклу у ракових клп"инах простати. Kрiм того, встановлено, що I3C i DIM регулюють багато гешв, важливих для контролю клп"инного циклу, пролiферaцiï, передaчi сигналу та iнших клiтинних процеав, що свщчить про плейо-тропний ефект I3C та DIM на рaковi клп"ини перед-мiхуровоï залози. Нещодавно виявлено, що I3C функ-цюнуе як iнгiбiтор Akt та ядерного фактору NF-kB, як в^грають важливу роль у виживaннi клп"ин i якi вва-жаються потенцшними мiшенями при терапи раку. Проведен дослiдження вже показали, що шактива-цiя Akt та NF-kB вщповщальш за хемосенсибiлiзaцiю
резистентних ракових клп"ин. Для перевiрки хемо-сенсиб^зацшноТ ефективностi I3C мишам з тран-сгенною аденокарциномою передмiхуровоТ залози додавали I3C протягом 12 або 16 тижшв. Встановле-но, що I3C значно пригшчуе рiст пухлини простати, iндукуе експреаю Nrf2, NAD (P) H хшшу оксидоредук-тази 1 (NQO-1), а також впливае на клггинш цикли та бiоплiвки, пов'язанi з апоптозом. Дослщження показали, що ефектившсть I3C як хiмiопрепарату для лтування раку передмiхуровоТ залози реалiзуеться через регулювання Novf2-опосередкованого шляху антиоксидантного стресу [56].
Оскшьки дотепер вiдсутня ефективна стратепя лiкування гормонально-залежних i, що найважли-вiше, гормонально-незалежного та метастатичного раку передмiхуровоТ залози, очевидно стратеги сен-сибшзаци клiтин раку передмiхуровоТ залози хiмiо-терапевтичними агентами I3C та Д1М е шновацшним проривом, який може бути використаний для роз-робки нових пiдходiв до терапп раку передмiхуровоТ залози. Результати дослщжень останнiх рокiв дають достатньо доказiв на користь I3C та DIM для профи лактики та лтування раку простати [57,58].
Коли" - автоiмунне захворювання кишечника, що характеризуеться як гострим, так i хрошчним запа-ленням. Не завжди можна прогнозувати перебiг та повне одужання цим патентам. Головним чином комплекс лтування включае iмуносупресанти, що мають багато побiчних ефектiв та значну токсичшсть. Разом з тим, отримали результати, що демонструють регрес симптоматики колп"у в двох експерименталь-них, дослiдженнях проведених на мишах, яким пiсля моделювання колiту вводили 13К. 1ндол-3-карбшол попереджав втрату мишами маси тта (показник за-гальноТ штоксикацГТ), повертав до вихiдного рiвня до-вжину кишечника, понижував шфшьтращю iмунних клiтин та викликав депреаю бiомaркерiв запален-ня, таких як сироватковий амшощ А. Крiм того, було визначено, що шсля лтування iндол-3-кaрбiнолом змiнювaвся мiкробний пейзаж кишечника, зокрема зменшилась кшьмсть штaмiв Bacteroides Acidifaciens species. 1ндол-3-карбшол також змшював утворення метaболiтiв мiкрооргaнiзмiв в кишечнику завдяки змшам продукцп жирних кислот з коротким ланцю-гом. Також висловлено припущення, що 13К здатний усувати прояви колп"у, попереджуючи розвиток в ки-
шечнику мтробного дисбалансу та приводячи розвиток корисноТ мтробноТ флори до гомеостатичного стану [59].
1нсульт - одна з найбшьш частих причин смерт1 та стшкоТ непрaцездaтностi. У 80% хворих виникае iшемiчний iнсульт, тому таким хворим вводять ре-комбiнaнтний тканьовий активатор плазмшогену. Антитромботична aктивнiсть виявлена й у шдол-3-кaрбiнолу. В експеримент на щурах моделювали iшемiчний iнсульт та через 2 години шсля формуван-ня патологи протягом 14 дшв 1 раз на добу вводили шдол-3-карбшол дозами 12,5 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/ кг маси тта тварин. Препарат покращував мозковий кровооб^ на 60% вже через 6 годин шсля введення, поступово зменшувалися та усувалися ш. невроло-пчш симптоми. Препарат шпбував aгрегaцiю тром-боцитiв, що була шдукована введенням АДФ. 1ндол-3-кaрбiнол полiпшувaв церебральний кровообiг та невролопчний стан щурiв при фокальнш церебраль-нiй шемп. Крiм того, 13К виявляв антитромботичну aктивнiсть при тромбозi хвоста щурiв, що викликали введенням карагеншу. У дослiдaх in vitro встановле-но, що 13К iнгiбуе aгрегaцiю тромбоцитiв, що були отримаш вiд здорових волонтерiв. Таким чином, доведено, що 13К виявляе ефектившсть при лтуванш церебрального iшемiчного iнсульту [60].
Висновки. За даними сучасних клЫчних i експе-риментальних дослiджень встановлена доцiльнiсть застосування 13К, як з профiлaктичною метою (запо-бiгaння виникнення пухлин молочноТ залози, матки), так i для консервативного лтування, в тому числ1 пiсля хiрургiчного втручання мiоми матки, фiброзно-кистозноТ хвороби молочних залоз, пухлин яечника, легенiв, печiнки, простати, меланоми, папшоматозу рiзноТ локaлiзaцiТ, aвтоiмунного колiту i нaвiть iше-мiчного iнсульту. Враховуючи встановлення нових мехaнiзмiв протипухлинноТ дГТ, в тому чи^ можли-востi подолання хiмiорезистентностi, здатшсть до синергiстичноТ дГТ з антибластомними препаратами, ефектившсть при хрошчному запальному процеа, нaявнiсть антиоксидантноТ, антитоксичноТ видiв д1Т у 13К, виявляеться перспективною розробка на його основi нових лтарських зaсобiв з широким спектром фармаколопчноТ aктивностi, зокрема для лтуання хронiчних простaтитiв, доброякiсноТ гiперплaзiТ пе-редмiхуровоТ залози.
Лiтература
i.
Karikas GA. Chemoprevention molecular and biochemical mechanisms involved in cancer control and management. Health science journal. 2011;5(2):149-56.
Terry P, Wolk A, Persson I, Magnusson C. Brassica vegetables and breast cancer risk. Jama. 2001;285(23):2975-7. Halkier BA, Gershenzon J. Biology and biochemistry of glucosinolates. Annu. Rev. Plant Biol. 2006;57:303-33.
Agerbrick N, De Vos M, Kim JH, Jander G. Indole glucosinolate breakdown and its biological effects. Phytochemistry. 2009;8:101-20. Fujioka N, Fritz V, Upadhyaya P, Kassie F, Hecht SS. Research on cruciferous vegetables, indole-3-carbinol, and cancer prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg. Molecular nutrition & food research. 2016;60(6):1228-38.
Brandi G, Paiardini M, Cervasi B, Fiorucci C, Filippone P, De Marco C, et al. A new indole-3-carbinol tetrameric derivative inhibits cyclin-dependent kinase 6 expression, and induces G1 cell cycle arrest in both estrogen-dependent and estrogen-independent breast cancer cell lines. Cancer research. 2003;63(14):4028-36.
Higdon JV, Delage B, Williams DE, Dashwood RH. Cruciferous vegetables and human cancer risk: epidemiologic evidence and mechanistic basis. Pharmacological Research. 2007;55(3):224-36.
Katz E, Nisani S, Chamovitz D. Indole-3-carbinol: a plant hormone combatting cancer. F1000Research. 2018;7:689-96.
Wang X, He H, Lu Y, Ren W, Teng KY, Chiang CL, et al. Indole-3-carbinol inhibits tumorigenicity of hepatocellular carcinoma cells via suppression of microRNA-21 and upregulation of phosphatase and tensin homolog. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2015;1853(1):244-53.
10. Firestone GL, Bjeldanes LF. Indole-3-carbinol and 3-3'-diindolylmethane antiproliferative signaling pathways control cell-cycle gene transcription in human breast cancer cells by regulating promoter-Spl transcription factor interactions. The Journal of nutrition. 2003;133(7):2448-55.
7.
9.
11. Rahman KM, Aranha OP, Sarkar FH. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutrition and cancer. 2003;45(1):101-12.
12. Kravchenko LV, Gladkikh OL, Avrenteva LI, Tutelyan VA. Issledovanie antioksidantnykh svoystv indol-3-karbinola in vitro i in vivo. Voprosy biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy khimii. 2008;6(4):18-23. [in Russian].
13. Perez-Chacon GM, de Los Rios C, Zapata JM. Indole-3-carbinol induces cMYC and IAP-family down modulation and promotes apoptosis of Epstein-Barr virus (EBV)-positive but not of EBV-negative Burkitt's lymphoma cell lines. Pharmacological research. 2014;89:46-56.
14. Safa M, Jafari L, Alikarami F, Manafi Shabestari R, Kazemi A. Indole-3-carbinol induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells through suppression of STAT5 and Akt signaling pathways. Tumour Biol. 2017;39(6). DOI: 1010428317705768
15. Meng Q, Yuan F, Goldberg ID, Rosen EM, Auborn K, Fan S. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-a signaling in human tumor cells. The Journal of nutrition. 2000;130(12):2927-31.
16. Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell cycle. 2005;4(9):1201-15.
17. Cohen T, Frydman-Marom A, Rechter M, Gazit E. Inhibition of amyloid fibril formation and cytotoxicity by hydroxyindole derivatives. Biochemistry. 2006;45(15):4727-35.
18. Phuah NH, Nagoor NH. Regulation of microRNAs by natural agents: new strategies in cancer therapies. BioMed research international. 2014;2014:1-17.
19. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. England Journal of Medicine. 2001;344(4):276-85.
20. Benninghoff AD, Williams DE. The role of estrogen receptor ß in transplacental cancer prevention by indole-3-carbinol. Cancer Prevention Research. 2013;26:339-48.
21. Konovalova VN. Rak molochnoy zhelezy i metabolizm estrogenov: vzglyad iznutri. Problemy reproduktsii. 2007;5:15-20. [in Russian].
22. Kiselev VI, Lyashenko AA. Indinol - regulyator proliferativnykh protsessov v organakh reproduktivnoy sistemy. Monografiya. M.: 2005. 48 s. [in Russian].
23. Nakamura Y, Yogosawa S, Izutani Y, Watanabe H, Otsuji E, Sakai T. A combination of indole-3-carbinol and genistein synergistically induces apoptosis in human colon cancer HT-29 cells by inhibiting. Akt phosphorylation and progression of autophagy. 2009;8(1):100-2.
24. Chernichenko II, Kulakova YuA. Alternativnaya terapiya dobrokachestvennoy patologii molochnykh zhelez u zhenshchin reproduktivnogo i peri-i postmenopauzalnogo vozrastov. V: Sukhikh GT., redaktor. Materialy Kh Yubileynogo mezhdunarodnogo kongressa po reproduktivnoy meditsine; 2016 Yanv 19-22; Moskva: 2016. s. 137-9. [in Russian].
25. Banerjee S, Kong D, Wang Z, Bao B, Hillman GG, Sarkar FH. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3, 3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutation Research. 2011;728(1):47-66.
26. Ahmad A, Sakr W, Wahidur Rahman KM. Anticancer properties of indole compounds: mechanism of apoptosis induction and role in chemotherapy. Current drug targets. 2010;11(6):652-66.
27. Marconett CN, Sundar SN, Tseng M, Tin AS, Tran KQ, Mahuron KM, et al. Indole-3-carbinol downregulation of telomerase gene expression requires the inhibition of estrogen receptor-alpha and Sp1 transcription factor interactions within the hTERT promoter and mediates the G 1 cell cycle arrest of human breast cancer cells. Carcinogenesis. 2011;32(9):1315-23.
28. Aronchik I, Bjeldanes LF, Firestone GL. Direct inhibition of elastase activity by indole-3-carbinol triggers a CD40-TRAF regulatory cascade that disrupts NF-kB transcriptional activity in human breast cancer cells. Cancer research. 2010;70(12):4961-71.
29. Aronchik I, Chen T, Durkin KA, Horwitz MS, Preobrazhenskaya MN, Bjeldanes LF, et al. Target protein interactions of indole-3-carbinol and the highly potent derivative 1-benzyl-I3C with the C-terminal domain of human elastase uncouples cell cycle arrest from apoptotic signaling. Molecular carcinogenesis. 2012;51(11):881-94.
30. Tin AS, Park AH, Sundar ShN, Firestone GL. Essential role of the cancer stem/progenitor cell marker nucleostemin for indole-3-carbinol antiproliferative responsiveness in human breast cancer cells.BMC biology. 2014;12(1):72-91.
31. Kravchenko LV, Tutelyan VA, Trusov NV, Guseva G.V, Aksenov IV. Vliyanie polinenasyshchennykh zhirnykh kislot w-3 na induktsiyu indol-3-karbinolom aktivnosti i ekspressii genov CYP1A1 i CYP1A2 v pecheni krys. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny. 2013;156(9):302-6. [in Russian].
32. Abdelmageed MM, El-Naga RN, El-Demerdash E, Elmazar MM. Indole-3-carbinol enhances sorafenib cytotoxicity in hepatocellular carcinoma cells: A mechanistic study. Scientific reports. 2016;6(32733):1-12.
33. Qian X, Melkamu T, Upadhynaya P, Kassie F. Indole-3-carbinol inhibited tobacco smoke carcinogen-induced lung adenocarcinoma in A/J mice when administered during the post-initiation or progression phase of lung tumorogenesis. Cancer letters. 2011;311(1):57-65.
34. Kadesnikova YuA, Tikhonovskaya OA, Petrov IA, Okorokov AO, Logvinov SV. Vliyanie indol-tri-karbinola na reproduktivnoe zdorove zhenshchin s funktsionalnymi kistami yaichnikov. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Tomsk). 2010;25(4-2):123-5. [in Russian].
35. Gerfanova YeV, Aleshikova OI, Ashrafyan LA. Preparaty indol-3-karbinola v sostave kombinirovannoy terapii raka yaichnikov, kak put k povysheniyu ee effektivnosti. Research's Practical Medicine Journal. Onkologiya reproduktivnykh organov. 2017;2:40. [in Russian].
36. Molochkov VA, Molochkova YuV. Indinol Forte i Egallokhit v terapii ostrokonechnykh i gigantskikh kondilom. Almanakh klinicheskoy meditsiny. 2014;34:100-3. [in Russian].
37. Kiselev VI, Muyzhnyak LYe. Rol metabolitov estrogenov v kantserogeneze reproduktivnykh. Akusherstvo i ginekologiya. 2006;3:55-62. [in Russian].
38. Soldatskiy YuL, Onufrieva YeK, Steklov AM, Gasparyan SF, Strygina YuV. Rezultaty adyuvantnoy terapii indol-3-karbinolom yuvenilnogo retsidiviruyushchego respiratornogo papillomatoza. Vestnik otorinolaringologii. 2011;5:47-9. [in Russian].
39. Rosen CA, Bryson PC. Indole-3-carbinol for recurrent respiratory papillomatosis: long-term results. Journal of Voice. 2004;18(2):248-53.
40. Golyanovskiy OV, Roshchina GF. Effektivnost farmakoterapevticheskogo deystviya indol-3-karbinola v sostave preparata Kvinol. Zdorove zhenshchiny. 2014;4:148-54. [in Russian].
41. Arutyunyan AF, Gaydukov SN. Novye aspekty patogeneticheski obosnovannoy terapii adenomioza v sochetanii s miomoy matki. Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;35(6):26-9. [in Russian].
42. Sazonova YeO, Vysotskiy MM, Garaeva LR. Effektivnost indol-3-karbinola v lechenii fibrozno-kistoznoy mastopatii u patsientok posle laparoskopicheskoy gisterektomii. Endoskopicheskaya khirurgiya. 2011;7(4):25-8. [in Russian].
43. Wang SQ, Cheng LS, Liu Y, Wang JY, Jiang W. Indole-3-Carbinol (I3C) and its Major Derivatives: Their Pharmacokinetics and Important Roles in Hepatic Protection. Curr Drug Metab. 2016;17(4):401-19.
44. Ampofo E, Lachnitt N, Rudzitis-Auth J, Schmitt BM, Menger MD, Laschke MW. Indole-3-carbinol is a potent inhibitor of ischemia-reperfusion-induced inflammation. Journal of Surgical Research. 2017;215:34-46.
45. El-Naga RN, Ahmed HI, Al Haleem ENA. Effects of indole-3-carbinol on clonidine-induced neurotoxicity in rats: Impact on oxidative stress, inflammation, apoptosis and monoamine level. Neurotoxicology. 2014;44:48-57.
46. Aggarwal BB, Shishodia S. Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer. Biochemical pharmacology. 2006;71(10):1397-421.
47. De Santi M, Galluzzi L, Duranti A, Magnani M, Brandi G. The Indole-3-carbinol cyclic tetrameric derivative CTet synergizes with cisplatin and doxorubicin in triple-negative breast cancer cell lines. Anticancer research. 2013;33(5):1867-72.
48. El-Naga RN, Mahran YF. Indole-3-carbinol protects against cisplatin-induced acute nephrotoxicity: role of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor-1. Scientific reports. 2016;6:29857.
49. Choi Y, Kim Y, Park S, Lee KW, Park T. Indole-3-carbinol prevents diet-induced obesity through modulation of multiple genes related to adipogenesis, thermogenesis or inflammation in the visceral adipose tissue of mice. The Journal of nutritional biochemistry. 2012;23(12):1732-9.
50. Kundu A, Quint JG, Khouri MG, Firestone GL. Inhibition of oncogenic BRAF activity by indole-3-carbinol disrupts microphthalmia-associated transcription factor expression and arrests melanoma cell proliferation. Molecular carcinogenesis. 2017;56(1):49-61.
51. Poindexter KM. Cooperative antiproliferative signaling by aspirin and indole-3-carbinol targets microphthalmia-associated transcription factor gene expression and promoter activity in human melanoma cells. Cell biology and toxicology. 2016;32(2):103-19.
52. Quirit JG, Lavrenov SN, Poindexter K, Xu J, Kyauk C, Durkin KA, et al. Indole-3-carbinol (I3C) analogues are potent small molecule inhibitors of NEDD4-1 ubiquitin ligase activity that disrupt proliferation of human melanoma cells. Biochemical pharmacology. 2017;127:13-27.
53. Rothman DM, Gao X, George E, Rasmusson T, Bhatia D, Alimov I. Metabolic Enzyme Sulfotransferase 1A1 Is the Trigger for N-Benzyl Indole Carbinol Tumor Growth Supression. Chemistry & biology. 2015;22(9):1228-37.
54. Song JM. Combinations of indole-3-carbinol and silibinin suppress inflammation-driven mouse lung tumorigenesis by modulating critical cell cycle regulators. Carcinogenesis. 2015;36(6):666-75.
55. Kim EK, Kim YS, Milner JA, Wang TT. Indole-3-carbinol and 3',3'-diindolylmethane modulate androgen's effect on C-C chemokine ligand 2 and monocyte attraction to prostate cancer cells. Cancer Prev Res (Phila). 2013;6(6):519-29.
56. Wu TY, Saw CLL, Khor TO, Pung D, Boyanapalli SS, Kong ANT. In vivo pharmacodynamics of indole-3-carbinol in the inhibition of prostate cancer in transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP) mice: involvement of Nrf 2 and cell cycle/apoptosis signaling pathways. Mol Carcinog. 2012;51(10):761-70.
57. Sarkar FH, Li Y. Indole-3-carbinol and prostate cancer. J Nutr. 2004;134(12):3493-8.
58. Wang TT, Schoene NW, Milner JA, Kim YS. Broccoli-derived phytochemicals indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane exerts concentration-dependent pleiotropic effects on prostate cancer cells: comparison with other cancer preventive phytochemicals. Mol Carcinog. 2012;51(3):244-56.
59. Busbee PB. Indole-3-carbinol ameliorates murine colitis symptoms through alterations in gut microbial composition and metabolomic pathways, particularly through decreasing disease-associated. Bacteroides acidifaciens species. 2017;1:198-218.
60. Paliwal P, Chauhan G, Gautam D, Dash D, Patne S, Krishnamurthy S. Indole-3-carbinol improves neurobehavioral symptoms in a cerebral ischemic stroke model. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. 2018;391(6):613-25.
ФАРМАКОДИНАМ1КА I СПЕКТР ДИ 1НДОЛ-3-КАРБ1НОЛУ
Зайченко Г. В., Горчакова Н. О., Сшщина О. С., Зайченко В. С., Равшанов Т. Б.
Резюме. З овочiв рослин хрестоцв^их були видшеш дiючi речовини глюкозинолати, з яких отримали i надалi експериментально дослщили шдол-3-карбшол. Наведет дат щодо малоУ токсичносл i нешкщливосп шдол-3-карбшолу. Мехашзм ди щеУ сполуки складний, повязаний з впливом на рiзнi компоненти сигнальноУ системи, прооксидантно-антиоксидантний гомеостаз, метаболiзм естрогешв. Показано, що в пухлинах мо-лочноУ залози, матки, яечнишв, печшки, легень, простати. Мехашзм дiУ шдол-3-карбшолу опосередкований впливом на процеси пролiферацiУ, неоанпогенезу, апоптозу. В тканинах меланоми шдол-3-карбшол дiе пере-важно на BRAF-експресуючi кл^ини, пригшчуе процеси пролiферацiУ, мае протизапальний вплив. Показана ефектившсть шдол-3-карбшолу при папiломатозi матки, вапни, вульви, а також при ресшраторному папшо-матозк Експериментально доведена можливiсть застосування шдол-3-карбшолу при iшемiчному шсульт та колт. Наведет експериментальш та кл^чш дан е пщставою для розробки на його основi нових лтарських засобiв з широким спектром фармаколопчноУ ди.
^K^Bi слова: шдол-3-карбшол, мехашзми протипухлинноУ ди, протизапальна, антитромботична, анти-оксидантна дiя.
ФАРМАКОДИНАМИКА И СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ИНДОЛ-3-КАРБИНОЛА Зайченко А. В., Горчакова Н. А., Синицына О. С., Зайченко В. С., Равшанов Т. Б.
Резюме. Из овощей растений семейства крестоцветных были выделены глюкозинолаты, из которых получили и в дальнейшем экспериментально исследовали индол-3-карбинол. Приведены данные относительно малой токсичности и безопасности индол-3-карбинола. Механизм действия этого соединения сложный, связанный с влиянием на разные компоненты сигнальных систем, прооксидантно/антиоксидантный гомеостаз, метаболизм эстрогенов, активность ряда ферментов. Показано, что в опухолях молочной железы, матки, яичников, печени, легких, простаты. Механизм действия индол-3-карбинола опосредован влиянием на процессы пролиферации, ангиогенеза, апоптоза. В тканях меланомы индол-3-карбинол влияет преимущественно на BRAF-экспрессирующие клетки, угнетает процессы пролиферации, обладает противовоспалительным действием. Показана эффективность индол-3-карбинола при папилломатозе матки, вагины, вульвы, а также при респираторном папилломатозе. Экспериментально доказана возможность применения индол-3-карбинола при ишемическом инсульте, колите. Приведенные экспериментальные и клинические данные являются основанием для разработки на его основе новых лекарственных препаратов с широким спектром фармакологического действия.
Ключевые слова: индол-3-карбинол, механизмы противоопухолевого действия, противовоспалительная, антитромботическая, антиоксидантная активность.
PHARMACODYNAMICS AND INDOLE-3-CARBINOL SPECTRUM OF ACTION Zaychenko G. V., Gorchakova N. A., Sinitsina O. S., Zaychenko V. S., Ravshanov T. B.
Abstract. Humans are exposed to cancerogens and is through the consumption of cruciferous vegetables that the people are able to neutralize the cancer causing agents. From the cruciferous vegetables the glucobrassicinin has been obtained and later indole-3-carbinol was produced from the hydrolysis of glucobrassin. Indole-3-carbinol has low toxicity. Indole-3-carbinol influences on the different phases of cycle in the tumor cells. Indole-3-carbinol affects several signal cascades. It inhibits different protein kinases, stimulates the production of specific inhibitors for cell division. These effects lead to the termination of cell division and interruption in the G1 phase and therefore to a halt in the dublication of chromatidis and subsequent mitosis. Indole-3-carbinol inhibits "nuclear factor cappa B" and different dependent genes. It regulates p53 gene and reduces the mitochondrial membrane potential leading
to the apoptosis of cancer cells. Indole-3-carbinole influences on the prooxydative-antioxydative homeostasis, angiogenic factors-vascular endothelial growth factor, interleukin-6, matrix metalloproteinase. It reduces reactive oxygen species and increases the activity of gluthatione-S-transferase and superoxidedismutase as well as other enzymes that control oxidative status of the cells. Indole-3-carbinol influences estrogen homeostasis. Estradiol is the dominant and most effective estrogen in the human body. It is broken down into two metabolites: on the one hand to the less potent and less toxic-2-hydroxyestrone and on the other to the potent and toxic metabolite-16-alpha-hydroxyestrone. Indole-3-carbinol reduces conversion of estradiol into the dangerous 16-alpha-hydroxyestrone, which is regarded as tumor promoted. Indole-3-carbinol acts as direct noncompetitive inhibitor of elastase enzymatic activity: high elastase activity has been associated with late stage of breast cancer. Indole-3-carbinol triggers an elastase-dependent antiproliferate response in the10 AT-Her2 response of breast cancercell population by promoting nucleostemin to interact with and sequester the murine double mutant 2 protein into the nucleolus. It was shown the antiproliferative and anti-inflammatory properties of indole-3-carbinol. The anti-inflammatory effect was proved in the experiments with lipopolysaccharide. In the processes indole-3-carbinol inhibits the NF-kB activity as well as pro-inflammatory cytokines such as the TNF-alpha, IL-1-beta and IL-6. It was shown the effectivity of indole-3-carbinol in the cancer of hepar, lungs, prostata, in the papillomatosis of uterus, vagina, respiratory tracts. It was proved by experiments the possibility of indole-3-carbinol use in the ischemic shock, colitis. It was given the experimental and clinical data that are the basis for indole-3-carbinol use for wide spectrum of diseases treatment.
Key words: indole-3-carbinol, mechanism of antineoplastic action, anti-inflammatory, antioxidant, antithrombotic activities.
Рецензент - проф. Дев'ятк'на Т. О.
Стаття надшшла 26.07.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-3-145-38-41 УДК 611.12.013
Процак Т. В., Забродська О. С., Хованець К. Р.
ОСОБЛИВОСТ1 ЕМБР1ОГЕНЕЗУ СЕРЦЯ ТА ЙОГО СТРУКТУР ВДНЗ УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет» (м. Черн1вц1)
tanya-procak@ukr.net
Зв'язок публшацм з плановими науково-до-слщними роботами. Робота е фрагментом плановоТ комплексноТ науковоТ роботи кафедри анатоми лю-дини iм. М. Г. Туркевича i кафедри анатоми, топогра-фiчноТ анатоми та оперативноТ хiрургiТ Буковинського державного медичного ушверситету «Закономiрнос-т перинатальноТ анатоми та ембрютопографи. Ви-значення статево-втових особливостей будови i то-пографо-анатомiчних взаемовщношень оргашв та структур в онтогенезi людини» (№ 01100003078).
Вступ. Серцево-судинна система (ССС) - це сукуп-шсть оргашв (серце) та анатомiчних утворень (кро-воносних та лiмфатичних судин), ям беруть початок iз одного спшьного судинного зачатка i забезпечу-ють постшну циркулящю кровi та лiмфи в органах й системах. Вивчення анатоми ССС в^грае над-важливу роль у пщготовщ лтаря, осмльки знання анатоми серця, кровоносних i лiмфатичних судин е обовязковим не лише для повного розумшня фiзiо-лопчних процеав, а й для створення i виконання тих чи шших методiв корекци у випадку порушення ди яльностi системи [1,2,3,4].
Лiкар загальноТ практики часто зустрiчаеться iз рiзноманiтними захворюваннями, однак кожне за-хворювання лсно повязане iз функцiонуванням ССС. Саме тому, на перших етапах свого навчання, молодому лтарю варто збагнути ус аспекти анатоми та ембрюгенезу серця та його структур, про ям детально викладено нижче [5].
Серце та судини складають основу ССС. Вони пе-реносять кров й лiмфу кровоносними та лiмфатич-ними судинами. За рахунок того, що рщини постшно рухаються, забезпечуються функци кровотоку i транспорту речовин до кл^ин. Останнi отримують по-живш речовини у виглядi кисню, гормошв, вiтамiнiв
i мiнералiв, з тканин вивтьняються вуглекислий газ та продукти обмшу. Серце - це перший орган, який протягом розвитку ембрюна порушуе двосторонню симетрiю. Це вщбуваеться, коли серцева трубка ви-гинаеться вперед i направо, утворюючи так звану d-петлю (праву петлю) [6,7]. При цьому цибулина серця, з якоТ полм утворюеться правий шлуночок, змiщуеться вправо, а первинний шлуночок (майбут-нiй лiвий шлуночок) спрямовуеться налiво. Пiзнiше утворене серце дещо повертаеться, так що майбут-нш правий шлуночок розташовуеться спереду вщ лiвого. На першому мiсяцi внутршньоутробного розвитку формуеться серцева трубка. Вона складаеться з чотирьох вщдЫв: первинного передсердя, первин-ного шлуночка, цибулини серця i артерiального стов-бура. Кров входить через венозний синус в первинне передсердя, а виходить через артерiальний стовбур. На 2-му мкя^ внутрiшньоутробного розвитку серцева трубка перетворюеться в серце, яке складаеться з двох передсердь, двох шлуночмв i двох мапстраль-них артерш [8,9].
Перехiд вщ чотирьох вiддiлiв до шести вщбува-еться за рахунок подiлу проксимального i дистально-го вiддiлiв серцевоТ трубки: передсердя подiляеться на праве i лiве, в свою чергу, артерiальний стовбур на аорту i легеневий стовбур. На вiдмiну вiд передсердь, шлуночки утворюються з рiзних вiддiлiв: лiвий - з первинного шлуночка, а правий - з цибулини серця. Коли серцева трубка вщхиляеться вправо, утворюючи петлю, цибулина серця i первинний шлуночок прилягають одне до одного [9,10,6,11]. Одночасно з формуванням двох передсердь атрю-вентрикуляр-ний канал роздшяеться ендокардiальними валиками на трикуспщальний i мпральний отвори. Спершу, вони з'еднуються з первинним шлуночком. Для фор-
