CC BY
68
Артериальная
гипертензия оригинальная статья Том 15, № 3 / 2009
Фармакоэкономическое обоснование комбинированной терапии артериальной гипертонии при наличии метаболического синдрома
Н.Б. Сидоренкова, А.В. Манукян, О.Г. Жгут
ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохрарению и социальному развитию», Барнаул, Россия
Сидоренкова Н.Б. — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, член Европейского общества клинических фармакологов и терапевтов, главный клинический фармаколог Сибирского Федерального округа; Манукян А.В. — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета; Жгут О.Г. — к.м.н., старший ординатор терапевтического отделения Областной клинической больницы на ст. Барнаул, ассистент кафедры клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета.
Контактная информация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава», кафедра клинической фармакологии, проспект Ленина, д. 40, 656038 г. Барнаул, Россия. Тел.: (3852) 29-24-34; (3852) 61-60-75. E-mail: allusha@list.ru (Манукян Алла Викторовна).
Резюме
Цель исследования — фармакоэкономическое обоснование комбинированной терапии артериальной гипертонии при наличии метаболического синдрома с использованием свободных сочетаний ингибитора ангиотензин-превращаю-щего фермента (АПФ) и антагонистов кальция недигидропиридинового или дигидропиридинового ряда. Материалы и методы. В исследование включены 150 больных с артериальной гипертонией 2-3 степени при наличии метаболического синдрома. После первичного обследования пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы по 75 больных в каждой, сопоставимые по всем клиническим параметрам. Пациенты I группы получали эналаприл и верапамил SR, II группы — эналаприл и амлодипин. Перед распределением по группам и через 12 недель наблюдения пациентам проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), эхокардиографическое исследование, определяли микроальбуминурию, состояние углеводного, липидного и пуринового обменов. Фармакоэкономический анализ проводили по методу «стоимость/эффективность» с использованием оригинальной базы данных. Результаты. При использовании комбинированной терапии эналаприлом с недигидропиридиновым или дигидропиридиновым антагонистами кальция был получен сопоставимый клинический эффект по влиянию на АД, микроальбуминурию и метаболический профиль. Через 12 недель лечения зарегистрированы достоверные различия в уровне пульсового АД в пользу комбинации эналаприл/верапамил SR (р < 0,001). В I группе больных отмечено достоверное урежение среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), во II группе — увеличение ЧСС. Показатель соотношения пиковых скоростей раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А) был достоверно выше в группе эналаприла/верапамила SR. Заключение. Изучение использования различных вариантов комбинированной терапии позволило обосновать фармакоэкономические преимущества сочетания эналаприла с верапамилом SR при лечении артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом.
Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, комбинированная терапия, фармакоэкономика.
Pharmacoeconomical basis of combination therapy in hypertensive patients with metabolic syndrome
N.B. Sidorenkova, A.V. Manukyan, O.G. Zhgut
Altay State Medical University, Barnaul, Russia
Corresponding author: Altay State Medical University, the department of clinical pharmacology, 40 Lenin av., 656038 Barnaul, Russia. Phone: (3852) 29-24-34; (3852) 61-60-75. E-mail: allusha@list.ru (Manukyan Alla, PhD, a hospital physician at the department of internal diseases in Barnaul Regional Hospital, assistant at the department of clinical pharmacology in Altay State Medical University).
Abstract
Objective. To assess pharmacoeconomical benefits of the combination therapy in hypertensive patients with metabolic syndrome using free combinations angiotensin-converting enzyme inhibitor and non-dihydropiridine or dihydropiridine calcium antagonists. Design and methods. Overall, 150 patients with arterial hypertension of 2-3 degree and metabolic syndrome were examined. After primary admission they were randomized in 2 matching groups of 75 patients. The com-
Том 15, № 3 / 2009 оригИНЯИЫЯЯСФЯПЯ
И8ИИ1Я1И1:____
«гипертензия
bination therapy was administered to all patients: enalapril and verapamil SR for 1st group, and enalapril and amlodipine for 2nd group. Before and after 12 weeks of the treatment all patients underwent 24-hour blood pressure monitoring and echocardiography examination. Also microalbuminuria, plasma levels of lipid and glucose were estimated. An original database was used to assess the «cost/efficiency» parameters. Results. The effect of combination therapy on the 24-hour blood pressure monitoring data, microalbuminuria and metabolic profile was comparable in both groups. There was a significant difference in pulse pressure level with the more expressed reduction in the group of enalapril/verapamil SR (p < 0,001) after 12 weeks of the treatment; also heart rate in patients of the 1st group has reduced significantly while it has increased in 2nd group. Diastolic left ventricular function was significantly higher in the group of enalapril/verapamil SR after 12-week therapy. Conclusions. This study proves the pharmacoeconomical benefit of the combination enalapril/verapamil SR in hypertensive patients with metabolic syndrome.
Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, combination therapy, pharmacoeconomics.
Статья поступила в редакцию: 20.09.08. и принята к печати: 12.12.08.
Введение
Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертонии является одной из ключевых позиций современной клинической фармакологии в кардиологии [1-3]. Особенно актуальным представляется совершенствование гипотензивной терапии у больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом [4-5]. Наличие метаболических нарушений при артериальной гипертонии определяет высокую частоту поражения органов-мишеней, а также изменения суточного профиля артериального давления (АД) [6-8]. Для снижения высокого интегрального риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений необходимо достижение целевых значений АД, вероятность чего повышается при назначении комбинированной гипотензивной фармакотерапии [9-11]. Ведущими механизмами развития артериальной гипертонии при метаболическом синдроме являются гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и нарушение функционирования ионтранспортных клеточных механизмов [12-14]. В связи с этим патогенетически обоснованным считается включение в комбинированную гипотензивную терапию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция [3, 5, 15]. Вместе с тем до настоящего времени остается неизученной сравнительная клиническая и фармакоэкономическая эффективность различных вариантов комбинированной терапии с использованием ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений.
Целью исследования явилось фармакоэкономическое обоснование комбинированной терапии артериальной гипертонии при наличии метаболического синдрома с использованием свободных сочетаний ингибитора АПФ и антагонистов кальция недигидропиридинового или дигидропиридинового ряда.
Материалы и методы
В основу работы положены результаты обследования 150 больных с артериальной гипертонией 2-3 степени (ВОЗ МОГ, 1999) в сочетании с метаболическим синдромом (ATP III NCEP, 2001). В исследование не включали больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), сердечной недостаточностью III—IV
функционального класса, а также пациентов, имеющих обострения сопутствующих заболеваний и противопоказания к назначению исследуемых препаратов. Среди включенных в исследование пациентов было 41 % мужчин и 59 % женщин. Возраст больных варьировал от 34 до 66 лет, составив у мужчин 47,9 ± 0,8 года, у женщин — 49,5 ± 0,8 года. Длительность артериальной гипертонии составила 6,3 ± 0,5 года. Артериальная гипертония 2 степени диагностирована у 56 %, 3 степени — у 44 % пациентов. Показатели клинического АД составили 171 ± 1,1/ 103 ± 0,6 мм рт. ст., частоты сердечных сокращений (ЧСС) — 78 ± 0,5 уд./мин. Гипертрофия левого желудочка диагностирована у 75 % мужчин и у 73 % женщин. Масса тела пациентов варьировала от 65 до 125 кг, составив у мужчин 97,33 ± 1,41 кг, у женщин — 86,59 ± 1,03 кг. Индекс массы тела у мужчин был 32,97 ± 0,36 кг/м2, у женщин — 33,14 ± 0,25 кг/м2. Распределение жировой ткани у всех пациентов было по абдоминальному типу: окружность талии у мужчин составила 104,81 ± 0,62 см, у женщин — 100,74 ± 0,91 см. У 73 % больных выявлены различные варианты нарушений углеводного обмена: сахарный диабет — у 30 % пациентов, нарушенная толерантность к глюкозе — у 29 % больных, гипергликемия натощак — у 14 % пациентов. Содержание общего холестерина составило 6,11 ± 0,08 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 4,26 ± 0,07 ммоль/л. Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,04 ммоль/л отмечено у 71 % мужчин, менее 1,29 ммоль/л — у 65 % женщин. У 61 % больных содержание триглицеридов превышало 1,69 ммоль/л. Индекс атеро-генности составил в среднем 5,77 ± 0,12.
Работа выполнена в дизайне открытого проспективного рандомизированного исследования в двух параллельных группах. После первичного обследования пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы по 75 больных в каждой. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим параметрам, длительности артериальной гипертонии, гемодинамическим показателям, по наличию гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, уровню микроальбуминурии, параметрам углеводного, липидного и пуринового обменов. После «отмывочного» периода в течение 4-5 дней больным была назначена комбинированная фармакотерапия. Пациенты первой группы получали эналаприл (Эналаприл, «Hemofarm»,
367
ггепиальтая
A
...... гипертензия
Словения) и верапамил SR (Изоптин SR, «Knoll», Германия), больные второй группы — эналаприл (Эналаприл, «Hemofarm», Словения) и амлодипин (Норваск, «Pfizer», США). Эналаприл назначали 2 раза в сутки (в 08:00 и в 20:00), верапамил SR и амлодипин — 1 раз в сутки (в 08:00). Начальная доза эналаприла вставила 5 мг/сут., верапамила SR — 120 мг/сут., амлодипина — 2,5 мг/сут. При отсутствии достижения целевых уровней АД (140/90 мм рт. ст. или 130/85 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом) каждые 2 недели проводили постепенное титрование доз. Дозу эналаприла увеличивали на 2,5-5 мг/сут., верапамила SR — на 60 мг/сут., амлодипина — на
2,5 мг/сут. Эффективность лечения оценивали через 12 недель. Исследование завершили 144 пациента.
Перед распределением по группам и через 12 недель наблюдения пациентам проводили суточное монитори-рование АД, эхокардиодопплерографию, исследовали микроальбуминурию, состояние углеводного, липидного и пуринового обменов, определяли креатинин, калий и натрий сыворотки крови. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью аппарата ТМ 2421 (A&D, Япония) с последующей компьютерной обработкой данных. Оценивали среднесуточные показатели систолического, диастолического и пульсового АД, ЧСС, а также суточный ритм АД по величине суточного индекса. Интервалы между измерениями АД днем составляли 15 минут, в период ночного сна — 30 минут. Структурно-функциональные показатели левого желудочка определяли методом двухмерной эхокардиографии на ультразвуковой системе «Acuson 128ХР10» (США).
В процессе лечения определяли биохимические параметры: концентрацию глюкозы в крови и липидный спектр на полуавтоматическом анализаторе «EPOLL-20» (Австрия), микроальбуминурию — количественным прямым иммунотурбодиметрическим методом на полуавтоматическом анализаторе «EPOLL-20» (pALB-TURBI, SPINREACT).
Фармакоэкономический анализ проводили по методу «стоимость/эффективность» с использованием оригинальной базы данных [16]. Показатель «стоимость/эффективность» рассчитывали по формуле: СER = C/Ef, где СЕR — показатель «стоимость/эффективность», отража-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 15, № 3 / 2009
ющий затраты, приходящиеся на больного с достигнутым эффектом лечения, С — прямые медицинские затраты на 1 пациента, Ef’ — эффективность лечения. Стоимость лечения рассчитывали по данным, приводимым в ежемесячном издании «Фармацевтический вестник» и отражающим цены на лекарственные препараты трех наиболее крупных оптовых дистрибьютеров Алтайского края («Россибфармация», «Протек» и «СИА»).
Статистическую обработку данных проводили методом описательной статистики с помощью программмы «Statistica 6.0». Сравнение значимости различия долей проведено с помощью параметрического Z-критерия с использованием поправки Йейтса на непрерывность. Достоверность различий средних величин устанавливали с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Как показано в таблице 1, использование комбинаций эналаприла с верапамилом SR и амлодипином привело к статистически значимому снижению клинического систолического, диастолического и среднего АД в обеих группах исследования при отсутствии достоверных различий между группами. О гипотензивной эффективности исследуемых вариантов комбинированной терапии свидетельствует высокий процент больных, достигших целевых значений АД: 78 % в первой группе и 80 % во второй. Целевых значений систолического АД достигли 92 % больных группы эналаприла/верапамила SR и 86 % пациентов группы эналаприла/амлодипина. Целевое диастолическое АД было достигнуто у 83 % пациентов первой группы и у 94 % — второй. Выявлены статистически значимые различия в достижении целевого диастолического АД в пользу комбинации эналаприл/ амлодипин (р < 0,05).
Нами выявлено положительное влияние комбинированной фармакотерапии на наиболее информативные показатели суточного профиля АД. В обеих группах было отмечено статистически значимое снижение усредненных показателей систолического и диастолического АД, а также индексов времени гипертензии, как в дневные, так и в ночные часы (табл. 2). Обе комбинации препаратов
Таблица 1
ВЛИЯНИЕ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ (M ± m)
Показатели Эналаприл/верапамил SR Эналаприл/амлодипин Р13 Р2,4
До лечения Через 12 недель Д, % Р1,2 До лечения Через 12 недель Д, % Р3,4
1 2 3 4
САД (мм рт. ст.) 170,1 ± 3,6 133,8 ± 3,0 -21,3 < 0,001 172,1 ± 3,5 138,9 ± 3,1 -19,3 < 0,001 > 0,5 < 0,5
ДАД (мм рт. ст.) 101,4 ± 2,9 84,7 ± 2,1 -16,5 < 0,001 103,7 ± 2,8 82,3 ± 2,1 -20,6 < 0,001 > 0,5 < 0,5
Среднее АД (мм рт. ст.) 124,3 ± 2,9 101,1 ± 2,6 -18,7 < 0,001 126,5 ± 2,9 101,2 ± 2,7 -20,0 < 0,001 > 0,5 > 0,5
Примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; А — степень изменения показателя в процентах; Р13 — статистическая значимость различий между указанными группами; P — уровень значимости.
368
1Я
Том 15, № 3 / 2009 ^ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Таблица 2
ВЛИЯНИЕ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ
«НАГРУЗКИ ДАВЛЕНИЕМ» (M ± m)
Показате-ли Эналаприл/верапамил SR Эналаприл/амлодипин Р1,3 Р2,4
До лечения Через 12 недель д, % Р1,2 До лечения Через 12 недель д, % Р3,4
1 2 3 4
САД день, мм рт. ст. 149,9 ± 2,8 132,2 ± 2,5 -11,8 < 0,001 149,2 ± 2,6 133,9 ± 2,5 -10,3 < 0,001 > 0,5 > 0,5
САД ночь, мм рт. ст. 140,9 ± 2,6 124,1 ± 2,5 -11,9 < 0,001 140,0 ± 2,6 125,3 ± 2,5 -10,5 < 0,001 < 0,5 > 0,5
ДАД день, мм рт. ст. 91,6 ± 2,0 81,6 ± 2,0 -10,9 < 0,001 91,9 ± 2,0 78,8 ± 1,9 -14,3 < 0,001 > 0,5 < 0,5
ДАД ночь, мм рт. ст. 85,0 ± 1,9 75,9 ± 1,8 -10,7 < 0,001 85,9 ± 1,8 72,6 ± 1,8 -15,5 < 0,001 > 0,5 < 0,2
ИВ САД день, % 66,7 ± 1,1 39,1 ± 1,0 -41,4 < 0,001 67,2 ± 1,1 43,1 ± 1,0 -35,9 < 0,001 < 0,2 < 0,01
ИВ САД ночь, % 66,0 ± 1,1 38,2 ± 1,0 -42,1 < 0,001 66,6 ± 1,2 40,3 ± 1,1 -39,5 < 0,001 < 0,2 < 0,2
ИВ ДАД день, % 60,2 ± 1,2 39,0 ± 1,1 -35,2 < 0,001 60,5 ± 1,2 33,6 ± 1,2 -44,5 < 0,001 < 0,1 < 0,001
ИВ ДАД ночь, % 63,0 ± 1,2 40,2 ± 1,1 -36,2 < 0,001 63,9 ± 1,2 35,7 ± 1,1 -44,1 < 0,001 > 0,5 < 0,01
Примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИВ — индекс времени; А — степень изменения показателя в процентах; Р13 — статистическая значимость различий между указанными показателями.
Рисунок 1. Влияние двух вариантов комбинированной терапии на пульсовое артериальное давление (Х ± m)
Примечания: *** — р < 0,001 — статистическая значимость различия показателей в группе эналаприла/верапамила SR до лечения и через 12 недель терапии; # — р < 0,001 — статистическая значимость различия показателей между группами через 12 недель терапии.
Рисунок 2. Влияние двух вариантов комбинированной терапии на суточный ритм систолического артериального давления
Примечания: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 — различия статистически значимы по сравнению с показателями до лечения.
вызывали снижение пульсового АД. Как показано на рисунке 1, через 12 недель приема эналаприла и верапамила SR пульсовое АД достоверно уменьшилось на 12,9 % (р < 0,001). В группе эналаприла/амлодипина снижение пульсового АД в конце исследования не было статистически значимым (р < 0, 1). Показатели пульсового АД
через 12 недель лечения были достоверно ниже в группе эналаприла/верапамила SR (р < 0,001).
Оба варианта комбинированной терапии оказывали благоприятное влияние на суточный ритм АД. Через 12 недель приема эналаприла/верапамила SR суточный индекс систолического АД повысился с 6,0 ± 0,4 до
369
Артериальная
гипертензия оригинальная статья Том 15, № 3 / 2009
Рисунок 3. Влияние двух вариантов комбинированной терапии на суточный ритм диастолического артериального давления
Примечания: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 — различия статистически значимы по сравнению с показателями до лечения.
Рисунок 4. Влияние двух вариантов комбинированной терапии на вариабельность артериального давления
Примечания: STD — вариабельность артериального давления; артериальное давление; * — р < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 и через 12 недель терапии.
7,7 ± 0,4 (p < 0,01), в группе эналаприла/амлодипи-на — с 6,0 ± 0,3 до 7,0 ± 0,3 (р < 0,05). Число пациентов с нормальным суточным ритмом систолического АД — «dippers» — увеличилось в первой группе на 24 % (p < 0,01), во второй — на 16 % (p < 0,05). Число больных с неблагоприятным суточным ритмом — «night-peak-ers» — статистически значимо уменьшилось в группе эналаприла/верапамила SR на 14 % (p < 0,05), в группе эналаприла/амлодипина — на 12 % (p < 0,05) (рис. 2). Через 12 недель лечения суточный индекс диастолического АД повысился в группе эналаприла/верапамила SR с 6,3 ± 0,4 до 7,3 ± 0,3 (р < 0,05), в группе эналаприла/амлодипина — с 6,3 ± 0,4 до 7,9 ± 0,4 (р < 0,01). Число пациентов «dippers» увеличилось в первой группе на 17 % (p < 0,05), во второй — на 26 % (p < 0,01). Число больных «non-dippers» статистически значимо уменьшилось в группе эналаприла/амлодипина — на 18 % (p < 0,05) (рис. 3). Наше исследование показало, что вариабельность систолического и диастолического артериального давления под влиянием двух вариантов комбинированной терапии изменялась неоднозначно (рис. 4). Так, в группе эналаприла/верапамила SR наблюдалось статистически значимое снижение вариабельности систолического и диастолического АД как в дневные, так и в ночные часы. В группе эналаприла/амлодипина статистически значимо изменилась только вариабельность диастолического АД: в дневные часы — с 14,8 ± 0,6 мм рт. ст. до 12,6 ± 0,6 мм
САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое — статистическая значимость различия между показателями до лечения
рт. ст. (p < 0,05), в ночные — с 14,1 ± 0,5 мм рт. ст. до 11,3 ± 0,4 мм рт. ст. (p < 0,001).
Изменение ЧСС под влиянием исследуемых вариантов комбинированной терапии было разнонаправленным. Применение комбинации эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR привело к достоверному снижению среднесуточных значений ЧСС — с 73,6 ± 0,8 до 64,8 ± 0,8 уд./мин. (р < 0,001), дневных — с 78,6 ± 0,9 до 67,9 ± 0,8 уд./мин. (р < 0,001) и ночных — с 63,4 ± 0,8 до 58,7 ± 0,7 уд./мин. (р < 0,001). Применение эналаприла с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином привело к статистически значимому увеличению ЧСС: за сутки — с 72,2 ± 0,9 до 76,5 ± 0,8 уд./мин. (р < 0,001), в дневные часы — с 76,9 ± 0,8 до 82,4 ± 0,7 уд./мин. (р < 0,001) и в ночные часы — с 62,7 ± 0,7 до 64,8 ± 0,7 уд./мин. (р < 0,05).
Нами выявлена высокая частота гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом — 74 %. Как видно из таблицы 3, через 12 недель лечения показатели, характеризующие выраженность гипертрофии левого желудочка: индекс массы миокарда левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, — достоверно не менялись. Нарушение диастолической функции левого желудочка I типа было выявлено у 59,3 % больных. Применение комбинированной терапии эналаприлом/верапамилом SR и эналаприлом/
370
Том 15, № 3 / 2009 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Таблица 3
ВЛИЯНИЕ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ
ПАРАМЕТРЫ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА (M ± m)
Показатели Эналаприл/верапамил SR Эналаприл/амлодипин
До лечения Через 12 недель До лечения Через 12 недель
ИММЛЖ, г/м2 124,60 ± 3,28 123,08 ± 3,34 125,51 ± 3,73 123,79 ± 4,01
ТМЖП, мм 11,70 ± 0,15 11,60 ± 0,16 11,79 ± 0,17 11,70 ± 0,16
ТЗСЛЖ, мм 11,36 ± 0,15 11,32 ± 0,17 11,50 ± 0,17 11,45 ± 0,16
Е/А 0,74 ± 0,01 0,89 ± 0,02*** 0,73 ± 0,01 0,79 ± 0,02**#
Примечания: ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка; Е/А — отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 — статистическая значимость различия показателей до лечения и через 12 недель терапии; # — p < 0,01 — статистическая значимость различия показателей между группами через 12 недель терапии.
Таблица 4
ВЛИЯНИЕ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА МИКРОАЛЬБУМИНУРИЮ (M ± m)
Показатели Эналаприл/верапамил SR Эналаприл/амлодипин
До лечения Через 12 недель Д, % Р1,2 До лечения Через 12 недель Д, % Р3,4
1 2 3 4
МАУ всех больных, мг/сут. 83,9 ± 5,7 54,5 ± 4,0 -35 < 0,001 85,2 ± 4,3 57,1 ± 4,0 -33 < 0,001
МАУ больных с СД, мг/сут. 109,3 ± 7,3*** 63,4 ± 4,8* -42 < 0,001 105,2 ± 6,3*** 64,2 ± 4,5 -39 < 0,001
МАУ больных без СД, мг/сут. 71,2 ± 4,5 49,2 ± 3,7 -31 < 0,001 77,0 ± 4,9 53,9 ± 4,1 -30 < 0,001
Примечания: МАУ — микроальбуминурия; СД — сахарный диабет; А — степень изменения показателя в процентах; Р — статистическая значимость различий между указанными показателями; * — p < 0,05; *** — p < 0,001 — статистическая значимость различий показателей между пациентами с сахарным диабетом и больными без сахарного диабета.
Таблица 5
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВУХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Показатели К, К2 К1/К2
Систолическое АД 35,9 103,0 1/2,9
Среднее АД 40,9 99,4 1/2,4
ИВ дневного САД 18,5 55,4 1/3,0
ИВ ночного САД 18,2 50,3 1/2,8
ИВ дневного ДАД 21,7 44,7 1/2,1
ИВ ночного ДАД 21,1 45,1 1/2,1
СИ САД 27,0 125,8 1/4,7
СИ ДАД 48,1 78,3 1/1,6
Е/А 37,6 242,5 1/6,4
Микроальбуминурия 21,8 60,2 1/2,8
Индекс атерогенности 91,0 207,1 1/2,3
Интегративный коэффициент 34,7 101,1 1/2,9
Примечания: К1 — коэффициент «стоимость/эффективность» для эналаприла/верапамила SR; К2—коэффициент «стоимость/эффективность» для эналаприла/амлодипина; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИВ — индекс времени, СИ — суточный индекс, Е/А — отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения.
амлодипином в течение 12-ти недель сопровождалось положительными изменениями показателей расслабления левого желудочка, свидетельствующими о перестройке структуры диастолического наполнения. Показатель Е/А достоверно увеличился в обеих группах: в группе эналаприла/верапамила SR — на 20,3 % (р < 0,001), в группе эналаприла/амлодипина — на 8,2 % (р < 0,01). Через 12 недель Е/А в группе эналаприла/верапамила SR стало достоверно выше, чем в группе эналаприла/амлодипина (р < 0,01).
Частота микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома составила 73 %. Уровень микроальбуминурии был выше у больных с сахарным диабетом (табл. 4).
Через 12 недель комбинированной терапии микроальбуминурия уменьшилась статистически значимо под влиянием обоих вариантов двухкомпонентной терапии, как у пациентов с сахарным диабетом, так и у больных, не имеющих диабета.
В нашем исследовании не было получено достоверных изменений базального и постпрандиального уровня глюкозы, что свидетельствует в пользу отсутствия негативного влияния на углеводный обмен двух вариантов комбинированной фармакотерапии. Уровень С-пептида также статистически значимо не изменился, что косвенно может подтверждать отсутствие влияния эналаприла/верапамила SR и эналаприла/амлодипина
371
пгепиальная
A
...... гипертензия
на инсулинорезистентность. Обе комбинации не влияли на содержание триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также ЛПВП. В то же время в конце исследования индекс атерогенности, отражающий соотношение ЛПНП и ЛПВП, статистически значимо уменьшился: в группе эналаприла/верапамила SR с 5,47 ± 0,16 до 5,01 ± 0,15 (р < 0,05), в группе эналаприла/ амлодипина — с 5,65 ± 0,15 до 5,11 ± 0,16 (р < 0,05), что свидетельствует в пользу антиатерогенной активности исследуемых вариантов комбинированной фармакотерапии. Мы не получили статистически значимого влияния обоих вариантов комбинированной терапии на содержание мочевой кислоты, креатинина, калия и натрия сыворотки крови.
Фармакоэкономический анализ был проведен методом оценки эффективности затрат, сопоставляющим стоимость медицинского вмешательства и полученную от него пользу. Для фармакоэкономических расчетов были использованы только затраты, складывающиеся из стоимости гипотензивных лекарственных средств. Для оценки фармакоэкономической эффективности проводимой терапии были использованы «мягкие» клинические точки — показатели систолического, среднего АД, индекса времени, суточного индекса АД, отношения максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения, микроальбуминурии и индекса атерогенности. Наименьшие значения соотношений «стоимость/эффективность» рассматривались как наилучшие показатели фармакоэкономической эффективности. У пациентов первой группы средняя суточная доза эналаприла составила 17,86 ± 1,39 мг/сут., верапамила SR — 150,0 ± 6,77 мг/сут. У пациентов второй группы средняя суточная доза эналаприла составила 16,31 ± 1,24 мг/сут., амлодипина — 6,67 ± 0,23 мг/сут. Стоимость 12-недельного курса лечения в первой группе составила 764,14 руб., во второй — 1988,14 руб. Как представлено в таблице 5, при использовании эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом SR получены более низкие коэффициенты «стоимость/эф-фективность» по влиянию на все показатели, выбранные для фармакоэкономического анализа.
Выводы
Таким образом, нами получено, что различные варианты комбинированной терапии с использованием ингибитора АПФ эналаприла с недигидропиридиновым или дигидропиридиновым антагонистами кальция у больных с артериальной гипертонией при наличии метаболического синдрома оказывают выраженное гипотензивное действие, нормализующее влияние на основные параметры суточного профиля АД, снижают уровень микроальбуминурии и индекс атерогенности. Выявлены фармакодинамические преимущества комбинации эналаприла с верапамилом SR по влиянию на пульсовое АД, ЧСС, а также диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией при наличии метаболических нарушений. Показано отсутствие влияния эналаприла в сочетании с верапами-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 15, № 3 / 2009
лом или амлодипином на уровень гликемии, С-пептида, мочевой кислоты, а также липидный спектр плазмы, что характеризует метаболическую нейтральность изученных комбинаций. Выявлены более низкие коэффициенты «стоимость/эффективность» по влиянию на «мягкие» клинические точки при использовании эналаприла с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапа-милом SR, что свидетельствует о фармакоэкономическом преимуществе данной комбинации при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
Литература
1. Сидоренкова Н.Б., Манукян А.В. Артериальная гипертония и антагонисты кальция. М.: МАКС Пресс 2005. — 428 с.
2. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
3. Моисеев В.С. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии // Клин. фармакология и терапия. — 2006. — T. 15, № 3. — С. 32-36.
4. Мамедов М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной терапии // Кардиология. — 2004. — T. 4. — С. 95-100.
5. Конради А.О. Изменение концепции лечения АГ при метаболическом синдроме: от препаратов выбора к оптимальной лекарственной комбинации // Артериальная гипертензия. — 2008. — T. 1. — C. 65-70.
6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями // Клин. фармакология и терапия. — 1995. — T. 3. — C. 50-51.
7. Конради А.О., Жукова А.В., Винник ТА. и др. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена // Артериальная гипертензия. — 2002. — T. 1. — C. 12-16.
8. Sundstrum J., Lind L., Nystrum N. et al. Left ventricular concentric remodeling rather than left ventricular hypertrophy is related to insulin resistance syndrome in the elderly // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 595-600.
9. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии // Сердце. — 2002. — T. 5. — C. 228-231.
10. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 2735-2752.
11. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Как достичь гармонии в лечении артериальной гипертонии // Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 35-37.
12. Reaven G.M. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 2399-2403.
13. Price D.A., De Oliveria J.M., Fisher N.D. et al. The state and responsiveness of the renin-angiotensin-aldosterone system in patients with type II diabetes mellitus // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol. 12. — P. 348-355.
14. Resnick L.M. Ionic basis of hypertension: insulin resistance, vascular disease, and related disorders. The mechanism of «syndrome X» // Am. J. Hypertens. — 1993. — Vol. 6 (Suppl. 4). — P. 1235-1245.
15. Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Барнаул: изд-во «Пикет» 2000. — 174 с.
16. Пронин С.П., Манукян А.В., Сидоренкова Н.Б. и др. «Клинико-экономический анализ фармакотерапии (КЛЭАФТ)» // Свидетельство Роспатента № 2005620236 г об официальной регистрации базы данных, 2005.
372
