CC BY
13
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XXII. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, VoLXXII. ISSN 13119427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2018.
ФАМИЛНО ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНИЕ ПРИ ХОДЖКИНОВ ЛИМФОМ
Ненова Иванка1, Спасова Мария2, Тумбева Дора1,Белева Елина1, Георгнева Антоанета1, Грудева-Попова Жанет1 Медицински университет Пловдив, Медицински факултет 1Катедра по клинична онкология 2Катедра по педиатрия и генетични заболявания Университетски болница „Св. Георги ЕАД, Плогдив
FAMILIAL PREDISPOSITION OF HODGKIN'S DISEASE Nenova Ivankal, SpRssova Maria2, Tumbeva ]DorKl, Beleva Elina1, Georgieva Antoaneta 1, Grudeva-Popova Janetl.
Medical university, Plovdiv, Medical Faculty Department of clinical oncology Department of pediatrics and genetics Univorsity Hospital "Sv.Georgy", Pl ovdiv
Abstract
Introduction: It can be reckoned that there is a strong familial aggregation of 5,4% of cases of Hodgkin's lymphoma, which is comparatively rare in comparison with some non-Hodgkin 's lymphoma such as chronic lymphocytic leukemia. The efforts connected with the identification of the genetic cause can be traced back to the beginning of the 20th century. Recently a mutation of one of the key genes responsible for the angiogenesis - a gene for VEGFR2 is deemed causal. The gene product (KDR) is a receptor tyrosine-kinase which genetic variant p.A1065T has a constant activity in the absence of ligand and causes an incontrollable cell proliferation. It is identified in HRS cell lines with molecular genetic analysis. The families mentioned in the medical literature have some typical characteristics - they have a small number of members, an increased risk of other malignancies and malformations. According to the majority of authors, there is a strong genetic aggregation in monozygotic twins, brothers and sisters, and men. Patints and methods: Presentation of two families: In the first family, the patients are a brother and a sister with a lymphoma found respectively at the age of 10 and at the age of 15. After a chemotherapy, a short remission is achieved. However, the following relapse has the features of an aggressive disease with a fatal end for the both patients. In the second family, the patients are a 50-year-old mother and a 29-year-old son who have unfavorable prognosis. After a chemotherapy, a remission of both of them is achieved. No genetic abnormalities were found in both families. In these cases, the patients are close relatives from different generations. It is important to pay attention on the short interval between the onset of the disease in the members of each family - 7 years in the first as well as 3 years in the second one. Many authors have outlined such a tendency. Conciution: The presented cases may bring up a discussion about the genetic predisposition and identical environmental factors. Unfortunately, a statistically valid conclusion cannot be reached. Key words: M. Hodgkin,heredity , VEGFR2, p.A1065T
Въведение:При болестта на Ходжкин може да се приеме наследствено предразположение при 5,4% от случаите, което в сравнение с някои неходжкинови лимфоми, например хронична лимфоцитна левкемия, е сравнително рядко.
Според Cerhan 2015 при близки родственици на болни с ХЛ има 3,1 пъти по-висок релативен риск в сравнение със здравата популация, а при хронична лимфоцитна левкемия този показател е 8,5.
Цел: на настоящата презентация е демонстрация на две семейства с няколко родственици, боледуващи от Ходжкинов лимфом (ХЛ), което поставя на обсъждане възможността за наследствено предразположение.
Клинични случаи: Случай 1:
В семейството боледуващи са брат и сестра. Момчето е на 10 години, с ХЛ, смесен целуларитет, II B кл.ст. (наддиафрагмален), диагностициран 2001 г. Лекуван е с химиотерапия (ХТ) и лъчетерапия. Следват два рецидива на 5 и 6-та година от диагностицирането. Регистрира се нарастваща периферна и медиастинална лимфоаденомегаия и хепато-спленомегалия, суспекция за белодробни инфилтрати. Опитът да се контролира болестта с втора линия химиотерапия е неуспешен. Изходът е летален.
Сестрата е на 15 години, ХЛ, нодуларна склероза, II B кл.ст. (наддиафрагмален), диагностицирана през 2009 г. Постигната е краткотрайна 1 годишна ремисия. Следва рецидив, съвпадащ с бременност. Въпреки прекратяването на бременността еволюцията на лимфома е бърза и неблагоприятна, с последващо костно-мозъчно ангажиране, хемофагоцитарен синдром, резистентност на лечение. Развива се хепато-ренален синдром, следва летален изход. Случай 2.
В семейството са засегнати майка и син. Майка на 50 г. възраст, диагностицирана през 2011 г. с ХЛ, нодуларна склероза, IVB,E кл.ст. с екстранодално ангажиране на черен дроб, гръдна стена, перикарден и плеврален изливи. Инициирано е лечение и е постигната пълна ремисия, верифицирана с РЕТ след химио-лъчетерапия. Регистриран един рецидив, следва лъчетерапия и втора ремисия.
Синът е на 29 год., от 2014 г. с ХЛ нодуларна склероза, bulk - конгломерат от лимфни възли шийно над 10 см с дислокация на големи съдове в гръдния кош и плеврален излив. Има и други усложнения - тежка симптоматична анемия. Лечението включва полихимиотерапия, видеоасистирана торакоскопия (VATS) с плевродеза, имунотерапия с Brentuximab vedotin. Постигната е стабилна болест.
Не са намерени цитогенетични аномалии и при двете засегнати семейства. Дискусия:
Опитите да се идентифицира генетична причина при болестта на Ходжкин датират от началото на 20 век.( Ferraris 1997)
Съвременни генетични изследвания на засегнати от ХЛ семейства установяват няколко абнормности: мутации на NPAT ген при ХЛ с лимфоцитно преобладаване, нодуларен тип; хомозиготна делеция в ACAN ген при класически ХЛ. Има някои насоки и за имуногенетичен механизъм, свързан с присъствие на определени HLA-клас II локуси при близки родственици на болни с Ходжкин (Greene 1979, Harty 2002).
В последните години (Rotunno M, 2016) се установи генеративна мутация, считана за каузална, в един от основните гени отговорни за ангиогенезата - ген за VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2), разположен в 4-та хромозома при човек (фиг 1). Продуктът на този ген (KDR- Kinase insert domain receptor ) е рецепторна тирозин-киназа, чийто генетичен вариант p.A1065T се отличава с постоянна активност в отсъствие на лиганд и предизвиква неконтролируема клетъчна пролиферация. Идентифицирана е в Hodgkin и Reed-Sternberg клетъчни линии с метод на молекулярно-генетичен анализ.(фиг 2) В представените от нас случаи са засегнати близки родственици от различни поколения. Прави впечатление сравнително краткият интервал на изява на болестта между
лицата от всяко семейство 7 години (брат-сестра) и 3 години (майка-син). Тази тенденция е отбелязана и от други автори и поставя въпроса за каузален ефект на средата.
Описаните в литературата семейства (най-голямото проучване обхваща 64) се отличават с някои характеристики - те са с малко родственици, имат повишен риск за други малигнени заболявания и за малформации (Chang 2004). По мнение на повечето автори има генетична предразположеност с повишен риск при еднояйчни близнаци (Ferraris 1997, Mack 1995), братя/сестри, мъжки пол. (Goldin 2004, Lynn 1984)
1 1 3 |_4j 5 6 7 8 9 1011121314151617181920 21 22 X V МТ
Заключение:Демонстрираните от нас случаи допълват съществуващите в литературата данни и могат да бъдат повод за дискусия - генетичната предиспозиция или идентични фактори на средата, но без статистически обосновано заключена.
Литература:
1. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood. 2015; 126(20):2265-73
2. Ferraris AM, Racchi O, Rapezzi D, Gaetani GF, Boffetta P. Familial Hodgkin's disease: a disease of young adulthood? Ann Hematol. 1997;74:131- 134
3. Greene MH, McKeen EA, Li FP et al. HLA antigens in familial Hodgkin's disease. Int J Cancer, 1979, 23,(6), 1979 , 777-780
4. Harty LC, Li AY, Goldstein AM,et al. HLA-DR, HLA-DQ, and TAP genes in familial Hodgkin disease. BLOOD, 2002;99 (2), 690-693
5. Rotunno M,.McMaster M, Boland J etal. Whole еxom sequencing in families at high risk for Hodgkin lymphoma: Identification of a predisposing mutation in the KDR gene. Haematologica 2016; 101 (7); 853-60.
6. Mack T M, Endy W, Ozen C et al. Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. New England J Med, 1995, 332, 7; 413-18
7. Chang ET, Montgomery SM, Richiardi L et al. Number of Siblings and Risk of Hodgkin's Lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(7):1236-43.
8. Goldin LR, Landgren O, McMaster ML et al . Familial aggregation of Hodgkin lymphoma and related tumors. Cancer, 2004; 100; (9);1902-1908
9. Lynn R C, Morioka H, Terra VM et al. Hodgkin's disease in four siblings. Ann Pathol. 1984 Jun-Aug;4(3):241-4.
