CC BY
17
Факторы, влияющие на вертикальную
передачу вируса гепатита С
И. А. Агаев, С. Н. Ахмедова
Азербайджанский медицинский университет,
г. Баку, Азербайджанская Республика
Хорошо известно, что инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), отличается глобальным распространением: согласно лишь официальным данным, число лиц, вовлеченных в обусловленный ВГС эпидемический процесс, в мире превышает 200 млн человек (20), а судя по мнению некоторых авторов, достигает 600 млн человек (4).
Изучение эпидемиологических особенностей этой инфекции уже сегодня не оставляет сомнений в том, что она, будучи одной из типичных трансфузионных инфекций (3), может передаваться и посредством других механизмов, не имеющих отношения к гемотрансфузиям, что позволяет классифицировать ее, как инфекцию с множественными путями передачи возбудителя (2). При этом, динамический контроль показывает, что в развитых странах доминантный механизм распространения ВГС-инфекции меняется. Так, в детском возрасте она, в основном, имеет трансфузионное происхождение. После того, как продукты крови стали с 1991 г. проходить скрининговое обследование на антитела к ВГС (анти-ВГС), снизилась лишь частота посттранс-фузионных заболеваний (и в том числе, среди детей), гепатитом С (ГС), а относительное число инфицированных детей реально не изменилось (5). Только этот факт, уже сам по себе, косвенно указывает на эпидемиологическую значимость иных, нетрансфузионных, путей передачи ВГС и, в частности, связанных с заражением их от инфицированных матерей.
Между тем, исследование реальности значимости этих путей и определения их роли в балансе всех потенциально возможных путей передачи ВГС от матери ребенку позволило бы не только принимать их во внимание при прогнозировании процесса распространения инфекции в следующих генерациях населения, но и эффективнее воздействовать на эпидемический процесс с целью снижения вероятности их реализации.
Среди естественных путей передачи ВГС только половой путь может рассматриваться как "горизонтальный". Остальные пути передачи ВГС, приводящие к инфицированию ребенка от матери, могут быть условно объединены под рубрикой "вертикальных". Очевидно, что передача вируса от матери ребенку, в принципе, мо-
жет происходить внутриутробно (пренатально), во время родов или немедленно после них (интра- и перинатально). формально, к "вертикальному" можно отнести и инфицирование ребенка от матери, происходящее в течение постнатального периода и реализуемое, главным образом, посредством грудного молока (галактогенный путь).
В настоящем сообщении мы обобщили имевшиеся в доступной нам современной литературе сведения, отражающие некоторые аспекты процесса "вертикальной" передачи ВГС от матери ребенку.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Мы подвергли мета-анализу данные, полученные в ходе ряда исследований (357 документированных случаев вертикальной передачи ВГС), результаты которых были проанализированы в нескольких аналитических обзорах.
Поскольку объективность результатов исследований, во многом, зависит, с одной стороны, от количества обследованных пар мать-ребенок, а с другой стороны, от диагностических возможностей использованных методов, во внимание принимались сообщения, в которые включались данные, полученные при исследовании не менее 10 серопо-зитивных матерей и только при условии подтверждения результатов с помощью RT-PCR.
Обобщая результаты разных исследований, мы стремились представлять их в стандартизированной форме, которая позволяла бы делать на их основе корректные выводы. Поэтому частоту вертикальной передачи ВГС выражали в двух формах: в виде среднего уровня (суммы описанных случаев инфицирования новорожденных, деленной на общее количество пар "мать-дитя") и взвешенного уровня, при расчете которого результаты каждого исследования принимались во внимание с поправкой на дисперсию (выраженной в величине, обратной среднеквадратичному отклонению), что позволяло учитывать влияние на результат объема выборки и интегрировать результаты разных исследований.
Признаками передачи ВГС от матери к ребенку считали персистенцию в сыворотке крови детей анти-ВГС по истечении, по меньшей мере, 12 месяцев после рождения или, по крайней мере, однократное выявление на протяжение этого срока в их сыворотках РНК ВГС. Результаты определения РНК ВГС в пуповинной крови не принимались во внимание в связи с возможностью контаминации материала материнской кровью.
В ряде исследований была оценена степень
гомологии РНК ВГС у матерей и новорожденных и ее влияне на процесс вертикальной передачи вируса.
Степень гомологии двух образцов РНК ВГС оценивалась по средней частоте замен нуклеотидов или по величине показателя "генетической отдаленности" (соотношение частоты антонимных и синонимных замен нуклеотидов), отражавшего интенсивность позитивного селективного отбора на молекулярном уровне (15). Сравнив последовательности нуклеотидов РНК клонов ВГС, выделенных от женщин и детей, оценивали степень их генетической разнородности (10). В части наблюдений было проведено сравнение наиболее быстро эволюционирующей части генома ВГС (гипервариабельного региона) с использованием молеку-лярно-филогенетического анализа, что позволяло верифицировать передачу материнского вируса ребенку (17).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Проведенный нами метаанализ позволил сформулировать ряд положений, отражающих характер влияния ряда факторов на интенсивность и характер реализации вертикальной передачи ВГС от инфицированных матерей их детям.
Распространенность ВГС-инфекции среди беременных женщин, в виде процента серопо-зитивности, широко варьировала от выборки к выборке и в среднем составляла около 10%. Максимальная превалентность (70,1%-95,4%) была отмечена в группах женщин, регулярно получавших внутривенные инъекции наркотиков. Среди серопозитивных женщин РНК ВГС определялась с частотой 26,8-94,4%, составляя в среднем 65,5% [5, 8, 16, 18]. Ряд авторов отмечает, что частота вертикальной передачи ВГС повышается среди женщин, коинфицированных вирусом иммунодефицита (ВИЧ): ее средний уровень составил 22,1%, а взвешенный - 19,4% [7, 21].
Частота вертикальной передачи вируса среди детей, рожденных серопозитивными женщинами, варьировала от 0% до 35,3%. Средний уровень составлял 5,6%, а взвешенный уровень -лишь 1,7%. В наблюдениях был документирован единственный случай вертикального инфицирования новорожденного от серонегативной матери [22, 25].
Сравнение частоты вертикальной передачи у серопозитивных и РНК-позитивных женщин показало, что такая передача заметно чаще происходила у женщин с виремией. В этом случае ее средний уровень составлял 8,1%, а взвешенный уровень - лишь 4,3% [14].
Более того, была обнаружена тесная корреляция между уровнем "вирусной нагрузки" у матери и вероятностью вертикальной передачи ВГС от матери ребенку: при более высокой вирусной нагрузке частота ее регистрации была достоверно выше, нежели при низкой вирусной нагрузке. Большинство исследователей отмечали вертикальную передачу ВГС у женщин с
уровнем виремии 100 тыс - 1 млн копий/мл. [23]. Это позволяет рассматривать высокую вирусную нагрузку у матери как фактор риска, отражающий вероятность вертикальной передачи ВГС от матери ребенку.
Молекулярные исследования показали, что дети, как правило, имели единственный доминантный вариант вируса, в то время как у матерей можно обнаружить множественные варианты. Несмотря на то, что штаммы вируса у новорожденных могли быть представлены минорными материнскими штаммами, степень их генетического расхождения начинала увеличиваться с 6 месячного возраста. Эволюция штаммов ВГС у новорожденных отличалась от наблюдаемой у их матерей, а число замен нуклеотидов росло по мере увеличения возраста [6, 10, 19].
Судя по результатам анализа литературы, можно полагать, что способ родоразрешения не оказывает существенного влияния на частоту реализации вертикальной передачи ВГС, поскольку большинство исследователей указывает, что среди новорожденных, рожденных естественным путем и путем кесарева сечения, общая частота вертикальной передачи вируса была сходной. Средние уровни вертикальной передачи при родах и кесаревом сечении составили 6,7% и 6,8%, а взвешенные уровни - 4,3% и 3,0%, соответственно. Лишь в одном наблюдении естественный путь родоразрешения сопровождался более высокой частотой передачи вируса, чем хирургический [11, 14].
Специального обсуждения требует вопрос об эпидемиологическом значении галактогенно-го пути передачи ВГС, поскольку известно, что женщины, больные хроническим гепатитом В или являющиеся бессимптомными носителями HBsAg, могут инфицировать своих детей в процессе грудного вкармливания [1]. Однако, этому противоречит факт чрезвычайно низкой концентрации ВГС в крови больных и "здоровых" инфицированных лиц и ограниченность подтвержденных данных о выявлении в грудном молоке РНК ВГС [12]. Кроме того, нельзя исключить, что документированная как галактогенная передача вируса, на самом деле, была обусловлена его попаданием в организм ребенка вместе с кровью, насасываемой из микротравм соска.
Иначе говоря, единого суждения по этому вопросу до сих пор нет. Во всяком случае, по результатам рассмотренных нами исследований общий уровень вертикальной передачи ВГС у кормящих грудным молоком и некормящих женщин не отличался. Так, у детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, ее средние уровни составили 6,0% и 6,3%, соответственно, а взвешенные уровни 3,7% и 3,9%, соответственно [9]. Только в одном исследовании было показано, что в молозиве присутствовала РНК ВГС. Поэтому при строгой оценке этих дан-
ных приходится признать, что однозначный ответ на этот вопрос все еще не получен.
Это показывает целесообразность продолжение исследований, направленных на поиски и, в первую очередь, с помощью модернизированных и высокочувствительных вариантов PCR, РНК ВГС в грудном молоке инфицированных женщин. Только регулярное присутствие или отсутствие в нем ВГС способно внести ясность в этот важный вопрос.
В заключение надо отметить, что в ряде наблюдений были отмечены случаи спонтанного исчезновения сывороточной РНК ВГС, трактуемые как клиренс вируса или транзиторная виремия [13, 24], а также случаи пассивного переноса материнских антител детям (9). При этом постепенное снижение титра сывороточных анти-ВГС у новорожденных происходило в течение первых 18 месяцев жизни. Лишь в трех случаях исчезновение материнских антител было отмечено между 20-24 месяцами жизни. Однако, судя по выводам авторов, эти явления не дают оснований для определенных выводов и нуждаются в дополнительном изучении (23).
Таким образом, на основании изложенного можно сделать следующие выводы. Во-первых, факторами высокого риска реализации вертикальной передачи ВГС от матерей детям являются: высокий уровень вирусной нагрузки (более 1 млн копий РНК ВГС в мл) у матери, наличие в анамнезе внутривенных введений наркотиков и коинфекция, обусловленная ВИЧ. Во-вторых, способ родоразрешения и грудное вскармливание не оказывают заметного влияния на частоту вертикальной передачи ВГС от матери ребенку. В-третьих, влияние генотипа ВГС на частоту его вертикальной передачи остается не ясным и требует дополнительного изучения (19).
Очевидно, что целенаправленное воздействие на отмеченные выше факторы, которые повышает частоту инфицирования ребенка от матери, может минимизировать вероятность вертикальной передачи ВГС. Значение же такой передачи вируса остается весьма важным. Так, исходя из того, что в мире имеется 200 млн инфицированных и 35% из них - женщины репродуктивного возраста с ежегодным уровнем фер-тильности в 2%, то по самым скромным оценкам порядка 50 тысяч новорожденных будут инфицированы ВГС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахмедова C.H. Кормление молоком как возможный путь передачи вируса гепатита C. - В кн.: Мат-лы научно-практ. кон-фер., посвященной 75-ти летию со дня рождения профессора А.Т.Аббасова Баку, 2003, с.5; 2. Мамедов М.К., Гиясбейли C.P., Гусейнов C.H. Вирусные гепатиты. Минск: Неман, 2000; 3. Мамедов М.К., Гиясбейли C.P., Рагимов А.А. и др. О значении транс-фузионных вирусных инфекций в современной медицине. -Здоровье, 1999, N.6., с.57-59. 4. Уринсон C.H. Вирусные гепати-ra.C.-Пб.: Теза, 1998; 5. Ackerman Z., Ackerman E., Paltiel O. Intrafamilial transmission of HCV: a systematic review. - J. Viral.
Нера^ 2000, v.7, р.93-103; 6. Argentini C., Dettori S., Loiacono L. et al. Molecular characterization of HCV 1b intrafamiliar infection through three generations. - Virus Genes, 1999, v.18, р.169-174; 7. Catalano D., Pollio F., Ercolano S. et al. Maternal-fetal transmission of HCV: role of HIV as a risk factor. - Minerva Ginecol., 1999, v.51, р.117-119; 8. Gervais A., Bacq Y., Bernuau J. et al. Decrease in serum ALT and increase in serum HCV RNA during pregnancy in women with chronic hepatitis C. - J. Hepatol., 2000, v.32, р.293-299; 9. Ghisetti V., Barbui A., Varetto S. Neonatal transmission of HCV infection: experience in a gro^ of mother-to-infant positive anti-HCV. - Microbiologia Medica, 1997, v.12, р.358-359; 10. Halfon P., Quentin Y., Roquelaure B. Mother-to-infant HCV transmission: molecular evidence of superinfection by homologous virus in children. - J. Hepatol.,1999, v.30, р.970-978; 11. Hillemanns P., Dannecker C., Kimmig R. Obstetric risks and vertical transmission of HCV infection in pregnancy. - Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, v.79, р.543-547; 12. Kage M., Ogasawara S., Kosai K. et al. HCV RNA present in saliva but absent in breast-milk of the hepatitis C carrier mother. - J. Gastroenterol. Hepatol., 1997, v.12, р.518-521; 13. Ketzinel-Gilad M., Colodner S., Hadary R. et al. Transient transmission of HCV from mothers to newborns. - Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2000, v.19, р.267-274; 14. La Torre A., Biadaioli R., Capobianco T. et al. Vertical transmission of HCV. - Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1998, v.77, р.889-892; 15. Manzin A., Solforosi L., Debiaggi M. et al. Dominant role of host selective pressure in driving HCV evolution in perinatal infection. - J. Virol., 2000, v.74, р.4327-4334; 16. Mazza C., Ravaggi A., Rodella A. et al. Prospective study of mother-to-infant transmission of HCV infection. - J. Med. Virol., 1998, v.54, р.12-19; 17. Murakami J., Okamoto M., Miyat H. et al. Evolution in the hyper-variability region of HCV in infants after vertical transmission. -Pediatr. Res., 2000, v.48, р.450-456; 18. Polywka S., Feucht H., Zollner B., Laufs R. HCV infection in pregnancy and the risk of mother-to-child transmission. - Eur. J. Clin. Microbiol.Infect. Dis.,
1997, v.16, р.121-124; 19. Rapicetta M., Argentini C., Spada E. et al. Molecular evolution of HCV genotype 2c persistent infection following mother-to-infant transmission. - Arch. Virol., 2000, v.145, р.965-977; 20. Report of WHO consultation. Global surveillance and control of hepatitis C. - J. Viral hepatitis., 1999, v.6, р.3-4; 21. Spencer J., Latt N., Beeby P. et al. Transmission of hepatitis C virus to infants of human immunodeficiency virus-negative intravenous drug-using mothers: rate of infection and assessment of risk factors for transmission. - J. Viral Hepat., 1997, v.4, р.395-409; 22. Tanzi M., Bellelli E., Benaglia G. et al. The prevalence of HCV infection in a cohort of pregnant women, the related risk factors and the possibility of vertical transmission. - Eur. J. Epidemiol., 1997, v.13, р.517-521; 23. Xiong S., Okajima Y., Ishikawa K. et al. Vertical transmission of HCV: risk factors and infantile prognosis. - J. Obstet. Gynaecol. Res.,
1998, v.24, р.57-61; 24. Yokosuka O., Kojima H., Imazeki F. et al. Spontaneous negativation of serum HCV RNA is a rare event in type C chronic liver diseases: analysis of HCV RNA in 320 patients - J. Hepatol., 1999, v.31, р.394-399; 25. Zanetti A., Tanzi E., Romano L. et al. A prospective study on mother-to-infant transmission of HCV. -Intervirology, 1998, v.41, р.208-212.
SUMMARY
Factors influencing to vertical transmission of hepatitis C virus I.Agayev, S.Akhmedova
The authors have summarized published data reflected the significance of different factors potentially act to vertical hepatitis C virus (HCV) transmission from mothers to newborn infants. Results of methaanalysis performed demonstrated that frequency of HCV vertical transmission was comparatively higher at women with high level of viremia, at women coinfected HIV and mothers who were intravenouly drug abusers. Breast-feeding of infants did not significantly influenced to rate of HCV vertical transmission.
Поступила 16.05.2003
