CC BY
174
№ 2 - 2012 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616-005.6:614.2-053.7(577.1)
ФАКТОРЫ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ Г. БАРНАУЛА
12 1 2 2 Л.А. Строзенко , А.П. Момот , Ю.Ф. Лобанов , И.А. Тараненко , Г.В. Сердюк
1ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития (г. Барнаул)
Алтайский филиал ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития
России (г. Барнаул)
У 1099-ти подростков 15-16 лет, учащихся школ г. Барнаула, определено носительство маркеров наследственных тромбофилических состояний: мутаций в гене фактора V (FV Leiden); в гене фактора П-протромбина (20210G/A); полиморфизмов генов метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР С677Т) и ингибитора активатора плазминогена I типа (РАІ-675 4G). Встречаемость тромбогенных полиморфизмов
у подростков составила 91,3 %, сочетание двух из них — у 37,8 % и трех — лишь у 2,3 %. С учетом результатов анкетирования установлены критерии окончательного отбора в группу высокого тромбогенного риска, выделение которой будет способствовать организации генетически обоснованной популяционной профилактики тромбозов различной локализации.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, тромбогенный риск, тромбофилия,
подростки, первичная тромбопрофилактика, состояние здоровья.
Строзенко Людмила Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 2 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, контактный телефон: 8 (3852) 47-75-65, e-mail: strozen@mail.ru
Момот Андрей Павлович — доктор медицинских наук, профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр», г. Барнаул, контактный телефон: 8 (3852) 689-800, е-mail: xyzan@yandex.ru
Лобанов Юрий Федорович — доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе и инновационному развитию, заведующий кафедрой педиатрии № 2 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, контактный телефон: 8 (3852) 36-61-34, e-mail: luf@list.ru
Тараненко Ирина Алексеевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 689-880, e-mail: tarania@mail.ru
Сердюк Галина Валентиновна — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 689-800, e-mail: gvser@mail.ru
Введение. Начиная с середины прошлого века, ведутся активные поиски причин наследственных тромботических заболеваний. С развитием молекулярной генетики стало возможным картировать гены белков, участвующих в процессах свертывания [1]. По современным представлениям выделяют генетически обусловленные (наследственные) и приобретенные факторы тромбогенного риска, которые при наличии установленных эпизодов тромбоза рассматриваются как тромбофилии. К приобретенным формам тромбофилии относят антифосфолипидный синдром, к наследственным — состояния с установленными генетическими отклонениями [2].
В литературе имеется мало данных, описывающих роль наследственных факторов риска в развитии тромбозов у детей. Однако проблема ранних тромботических эпизодов стала встречаться в детском и подростковом возрасте достаточно часто [2]. В то же время, достоверные сведения о носительстве тромбогенных полиморфизмов в различных регионах России крайне малочисленны. Исследование распространенности тромбогенных мутаций и полиморфизмов у подростков является перспективным еще и потому, что довольно часто рекомендуется девушкам прием комбинированных оральных контрацептивов. Кроме того, поведенческие установки подростков характеризуются увеличением у них дезадаптивных форм поведения (алкоголизация, табакокурение), что повышает риск тромботических заболеваний, особенно при наличии врожденных факторов тромбогенного риска [3-5].
Цель исследования: установить распространенность наследственных факторов
тромбогенного риска у подростков г. Барнаула и с учетом данных анкетирования сформировать группу высокого тромбогенного риска.
Материалы и методы. Проанализированы результаты профилактических осмотров — 1099-ти подростков, из них девушек — 522; юношей — 577, учащихся 9-11 классов школ г. Барнаула, средний возраст которых составил 15,4 ± 1,4 года.
Диагностика тромбогенных мутаций и полиморфизмов осуществлялась в Лаборатории фармакогенетики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН г. Новосибирска, посредством метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TaqMan зондов. Клинические исследования выполнялись сотрудниками АГМУ и Алтайского филиала ГНЦ. Кроме генетического обследования проводились клинический осмотр и анкетирование подростков (по установленной в проекте Регистра форме), выборка из Истории развития ребенка (форма № 112/у), а также консультации «узких» специалистов.
Данный научно-исследовательский проект был утвержден 29.10.10 (протокол № 12) и соответствовал этическим стандартам локального Биоэтического комитета при Алтайском государственном медицинском университете. Все лица подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты исследования. Выявленные отклонения в случайной выборке у подростков 15-16 лет распределились следующим образом: полиморфизм MTHFR(Ala222Val), генотип С/Т, встречался — у 442-х (40,2 %) подростков, а гомозиготная форма Т/Т — у 100 (9,1 %); полиморфизм SERPINE-1 (—675 4О/5О),гетерозиготный вариант (4G/5G) — у 509-ти (46,3 %), тогда как генотип 4G/4G — у 358-ми (32,6 %) подростков. Частота гетерозиготных (G/A) вариантов полиморфизмов Arg50Gln гена FV и 20210G/A гена FII встречалась у 3,0 и 2,3 % подростков соответственно.
При анализе частоты встречаемости мутаций и полиморфизмов с учетом половых различий установлено, что мутация FII (20210G/A) частый гомозиготный аллель с большей частотой определялся у юношей (р = 0,050), гетерозиготная форма этой мутации имела место преимущественно у девушек (р = 0,050). Мутация FV Leiden (Arg506Gln) и полиморфизм MTHFR (Ala222Val) выявлялся с одинаковой частотой у юношей и девушек, генетический полиморфизм SERPINE 1 (—6754G/5G) в редкой гомозиготной форме чаще встречался у юношей (р = 0,050). Результаты молекулярногенетического исследования показали отсутствие искомых мутаций и полиморфизмов лишь у 96-ти (8,7 %) подростков, единичный генетический полиморфизм одного из определяемых генов выявлен у 562-х (51,1 %), 2 — у 416-ти (37,9 %) и 3 — у 25-ти (2,3 %) обследованных, общая частота встречаемости генетических находок, имеющих отношение к повышению риска тромбоза, составила 91,3 % (табл. 1).
Таблица 1
Распределение генетических полиморфизмов у подростков с учетом половых
различий (п = 1099)
Полиморфизмы Дев^тикн (п = 522) Юноши (п = 577) Р?
20210 G G 504 (96,6) 56S (9St4) 0Г050
Фактор 11 20210 G А 13(3.4) 9(1,6) 0,050
20210 А А С 0 -
1691 GG 507 (97. ]> 559 (96.9) 0Д04
Фактор V 1691 G А 16 ш> IS (3.1) -
1691 АА 0 0 -
67? С С 264 (50,6) 293 (50, S) -
MTHFK. 67? СI 213(40,3) 229 (39.7) 0.710
677 ТТ 45 (8,6) 55 (9,5) 0;б00
PAI 1 -675 5G 5G 117 (22,4) 115 (19.9) 0,320
(SERMNE-1) -67.5 4G >G -675 4G 4G 250 <47.9) 155 (29,7} 259 (44,9) 203 (35т2) 0.290 0,050
Статистика: ф — угловое преобразование Фишера; в скобках — %.
С учетом числа выявленных полиморфизмов были разработаны следующие критерии предварительного отбора подростков в группу высокого тромбогенного риска (ВТР) [5]:
I группа
— наличие изолированной мутации Е5 ^/А) или Е2 ^/А) или ее комбинация с одним
из двух полиморфизмов — МТИЕК (С/Т, Т/Т) или 8ЕКРШЕ-1 (50/40,40/40);
— носительство редкой гомозиготы полиморфизма МТИЕК (Т/Т).
II группа
— наличие трех и более мутаций и полиморфизмов;
— носительство двух редких полиморфизмов: МТИЕЯ (Т/Т), 8ЕКРШЕ-1 (40/40).
По представленным выше критериям были отобраны 107 подростков, данные по которым были подвергнуты дальнейшему анализу. Интересно, что у девушек факторы тромбогенного риска (I группа) выявлены у 54-х (10,3 %), у юношей — у 53-х (9,2 %). Во II группу были включены 50 подростков (4,5 %).
Для окончательного формирования группы ВТР учитывались не только врожденные предрасполагающие факторы, но и данные анкет с информацией о личном и семейном
тромботическом анамнезе, наличии соматической патологии или других временных факторов риска, к которым были отнесены занятия игровыми видами спорта, наличие хронической инфекции и др. По результатам анкетирования подростков установлено, что семейный тромботический анамнез чаще выявлялся у девушек (р = 0,0001). В структуре соматической патологии такие заболевания, как бронхиальная астма (р = 0,002), синдром вегетоcосудистой дистонии (ВСД) (р = 0,008) преобладали у мальчиков, у девушек чаще определялись заболевания щитовидной железы (р = 0,0002), хронический пиелонефрит (р = 0,0001), хронический гастродуоденит (р = 0,008), миопия (р = 0,020). Повышенная заболеваемость ОРВИ также зафиксирована в группе девушек (табл. 2).
Таблица 2
Приобретенные факторы тромбогенного риска у подростков (по данным
анкетирования)
Приобретенные факторы риска Всего Си = 1039) Деь\иіки (и = 522) Юноши (11 = 577) Р
Аос. ■число % Аос. ЧИСЛО % Ам. ЧИСТО %
1. Сколної* 521 47-4 254 4£,6 267 45,2 0.432
2. Плоскостопие* 426 3$т7 196 ЗЛ5 230 39,9 0.45"
3. Хронические ООЛЄЗНІІ 420 33,2 211 40,4 209 Зб:2 0.153
4. Вегетососуд. дистонії я (ВСД) 413 37,6 169 32,4 244 42,3 0,005
5. Нарушение* осанки 341 31 290 55,5 51 3.3 0,000
6. Миопияй 320 29,1 169 32,4 151 26,2 0,020
7, Игровой ВИД спорта 217 19.7 52 10,0 165 28,6 0,0001
5. К\ренне 63 6.2 36 6.9 32 5.5 0.331
9. Хронический ГАСТр 0ДуОДЄНИГ 61 5.5 39 7=5 тт 3=£ 0,005
10. Семейный тромбе тн чески й анамиеа 60 5.4 5£ 11=1 ■> і 0=3 0,0003
11. Хронический пиелонефрит 41 3=7 34 6=5 7 1=2 0,0001
12. Бронхиальная астма 39 3,5 9 1=7 30 5.2 0,002
13. Остеохондроз 36 ■Т* 1,1 30 5.7 6 1.0 0,0001
14. Часто оолеющие ОРВИ 31 2=£ 24 4=6 7 и 0,001
15,Заболевания ЩНГОЕНДНОН железы 25 2,3 21 4=0 4 0=7 0,0002
Примечание: *— клинические проявления мезенхимальной дисплазии.
Статистика: точный критерий Фишера.
Временные факторы риска встречались одинаково часто, игровыми видами спорта сравнительно больше занимались юноши (р = 0,0001).
Следующим этапом исследования явилось формирование группы высокого тромбогенного риска с учетом врожденных и приобретенных факторов риска.
Методика: всем перечисленным в табл. 2 факторам риска присваивался 1 балл, а при наличии семейного тромботического анамнеза — 2 балла. Подростки из I группы, у которых были определены 3 балла и более, переводились в основную, II группу тромбогенного риска. В итоге была обозначена группа высокого тромбогенного риска, в которую были включены — 57 (5,2 %) подростков.
Выводы. Таким образом, результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о том, что гетерозиготный вариант гена FII (20210G/A) в случайной выборке встречался чаще у девушек, а редкая форма полиморфизма SERPINE-1 (—675 40/40) — у юношей. По данным анкетирования, дополнительно выявлено, что у девушек чаще встречались: семейный тромботический анамнез, заболевания щитовидной железы, хронический пиелонефрит, хронический гастродуоденит, нарушения осанки, миопия, у юношей — бронхиальная астма, ВСД. С учетом определенных врожденных и приобретенных факторов тромбогенного риска данная группа подростков требует повышенного внимания специалистов (гематолога, невролога, аллерголога, оториноларинголога и др.), дополнительного лабораторного обследования (с определением маркеров тромбинемии и состояния тромботической готовности) и диспансерного наблюдения.
Список литературы
1. Момот А. П. Протокол ведения Всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе» / А. П. Момот, Е. В. Ройтман, В. А. Елыкомов // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2010а. — № 3. — С. 30-78.
2. Момот А. П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / А. П. Момот, Л. П. Цывкина, И. А. Тараненко [и др.]. — Барнаул : Изд-во Алтайского гос. ун-та, 2011. — 138 с.
3. Строзенко Л. А. Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья и поведения современных девочек-подростков г. Барнаула / Л. А. Строзенко, Ю. Ф. Лобанов // Мир науки, культуры и образования. — 2010. — № 4 (23). — С. 123-125.
4. Строзенко Л. А. Репродуктивное поведение современных девушек-подростков и уровень их соматического здоровья / Л. А. Строзенко, Л. Н. Клименов, Ю. Ф. Лобанов // Мать и дитя в Кузбассе. — 2011. — № 4 (47). — С. 43-46.
5. Строзенко Л. А. Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска у девушек-подростков — жителей Алтайского края / Л. А. Строзенко, Л. Н. Клименов, Ю. Ф. Лобанов, Г. В. Сердюк, А. П. Момот, М.Л. Филиппенко // Вестн. «Акушерство и гинекология». — 2011. — № 6. — С. 220-225.
FACTORS OF THROMBOGENIC RISK AND STATE OF TEENAGERS’ HEALTH IN BARNAUL
12 1 2 2 L.A. Strozenko , A.P. Momot, Y.F. Lobanov , I.A.Taranenko , G.V. Serdyuk
1SEIHPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment» (Barnaul c.)
2Altai branch FSBE «Hematological center of science» Minhealthsocdevelopment (Barnaul c.)
The carriage of markers of genetical thrombophilic states is defined at 1099 teenagers of 15-16 years, who are pupils of schools of Barnaul: mutations in gene of V factor (FV Leiden); in gene of II prothrombin factor (20210G/A); polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase genes (MTGFR C677T) and inhibitor activator of plasminogen of I type (PAI-675 4G). Occurrence of thrombogenic polymorphisms at teenagers made 91,3 %, combination of two of them — at 37,8 % and three — only at 2,3 %. Taking into account the results of questioning the criteria of final selection to group of high thrombogenic risk, which allocation will promote the organization of genetically reasonable population prophylaxis of various localization thrombosis, are established.
Keywords: genetic polymorphism, thrombogenic risk, thrombophilia, teenagers, primary thromboprophylaxis, state of health.
About authors:
Strozenko Lyudmila Anatolievna — candidate of medical sciences, assistant professor of pediatrics № 2 at SEI HPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 8 (3852) 47-75-65, e-mail: strozen@mail.ru
Momot Andrey Pavlovich — doctor of medical sciences, professor, director of Altai branch FSBE «Hematological center of science» Minhealthsocdevelopment, office phone/fax: 8(3852) 689-800, e-mail: xyzan@yandex.ru
Lobanov Yury Fedorovich — doctor of medical sciences, professor, pro-rector on scientific work and innovative development, head of pediatrics chair № 2 at SEI HPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 8 (3852) 36-61-34, e-mail: luf@list.ru
Taranenko Irina Alekseevna — candidate of medical sciences, research officer at Altai branch FSBE «Hematological center of science» Minhealthsocdevelopment, office phone: 8 (3852) 689880, e-mail: tarania@mail.ru
Serdyuk Galina Valentinovna — doctor of medical sciences, senior research associate at Altai branch FSBE «Hematological center of science» Minhealthsocdevelopment, office phone: 8 (3852) 689-800, e-mail: gvser@mail.ru
List of the Literature:
1. Momot A. P. Protocol of maintaining All-Russia register «Genetic risk factors of thrombosis at inhabitants of the Russian Federation, clinical phenotyping and
thromboprophylaxis tromboembolic accidents in ontogenesis» / A. P. Momot, E. V. Roytman, V. A. Elykomov // Thrombosis, hemostasis and rheology. — 2010а. — № 3. — P. 30-78.
2. Момот A. P. Modern methods of recognition of thrombotic readiness: monograph / A. P. Momot, L. P. Tsyvkin, I. A. Taranenko [etc.]. — Barnaul: Publishing house of ASU, 2011. — 138 P.
3. Strozenko L. A. Medico-social aspects of genesial health and behavior of modern teenage girls of Barnaul / L. A. Strozenko, Y. F. Lobanov // World of science, culture and education. — 2010. — № 4 (23). — P. 123-125.
4. Strozenko L. A. Genesial behavior of modern teenage girls and the level of their somatic health / L. A. Strozenko, L. N. Klimenov, Y. F. Lobanov // Mother and the child in Kuzbass. — 2011. — № 4 (47). — P. 43-46.
5. Strozenko L. A. Congenital and acquired factors of thrombogenic risk at teenage girls of Altai Krai / L. A. Strozenko, L. N. Klimenov, Y. F. Lobanov, G. V. Serdyuk, A. P. Momot, M. L. Philippenko // Bulletin «Obstetrics and gynecology». — 2011. — № 6. — P. 220-225.
