CC BY
65
снизить риск перинатального инфицирования младенца. Во время лечения и в течение б месяцев после противовирусной терапии женщина должна соблюдать правила контрацепции.
Приводим примеры из нашей практики, говорящие об эффективности терапии хронического вирусного гепатита С до запланированной беременности в программе профилактики перинатального инфицирования младенцев.
Юлия поступила в детский гепатологический центр в возрасте 1б,5 лет по поводу обнаружения антител к вирусному гепатиту С, повышения активности АЛТ и АСТ. В анамнезе: около 4 лет назад перенесла гепатит неуточненной этиологии. При поступлении состояние средней тяжести. Жалобы на повышенную утомляемость, периодические боли в правом подреберье. Склеры субиктеричны. Печень из-под реберного края выступает на 2-3-2 см плотновата, чувствительна при пальпации. Селезенка у реберного края.
Результаты обследования. Активность АЛТ и АСТ по величине более 4 норм, аnti-HCV положительные, RNA HCV обнаружена, генотип 3 а. Маркеров вирусов гепатита В, HIV нет. УЗИ печени: размеры увеличены, эхоплотность умеренно повышена, гистоплотность паренхимы 21 ед., нижний правый угол закруглен. V. portae - 0,8 см. Больная направлена в Клинику пропедевтики внутренних болезней им. В.Х.Василенко ММА им. И.М. Сеченова, где проведена пункционная биопсия печени. Индекс гистологической активности равен 10 баллов по Knodell. После обследования назначена противовирусная терапия: реаферон-ЕС по 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю, рибавирин ежедневно. Через месяц нормализовались печеночные ферменты, через 3 месяца RNA HCV отсутствует. Через год после терапии наступила беременность. На 5 и 30 неделях беременности аnti-HCV положительны, RNA HCV не обнаружена, показатели АЛТ и АСТ в пределах нормы. Беременность закончилась самопроизвольными родами. Родилась девочка с массой 3 250,0 г. Учитывая, что у мамы отсутствует RNA HCV, рекомендовано грудное вскармливание.
В возрасте 1 месяца ребенок и мать обследованы в детском гепато-логическом центре, одновременно научным сотрудником НИИ вирусологии РАМН Кистеневой Л.Б. исследован иммунологический статус. У матери: аnti-HCV положительны, RNA HCV не обнаружена, активность АЛТ и АСТ в норме; при иммунологическом исследовании показатели Т-лимфоцитов, Т-хелперов, CD-8 клеток, ИРИ, CD-54 - в норме, апоптоз CD-95 умеренно повышен. Длительность наблюдения за матерью после противовирусной терапии 3 года. На протяжении этого периода HCV IgG core, NS положительны в низкой концентрации, маркер репликации вируса не обнаруживается, активность АЛТ и АСТ в норме, иммунологический статус без особенностей. Констатирован стойкий вирусологический ответ на лечение.
У ребенка в возрасте 1, 3 и б месяцев биохимические пробы в пределах возрастной нормы, аnti-HCV положительны, RNA HCV не обнаружена; при иммунологическом исследовании в 1 и 3 месяца отмечено незначительное повышение общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, в 9 месяцев - возрастная норма. УЗИ печени и селезенки без особенностей. Элиминация а^ь HCV констатирована в 9 месяцев. При динамическом наблюдении в возрасте 3 лет девочка остается здоровой. Таким образом, адекватная комплексная противовирусной терапия женщины обеспечила профилактику врожденной инфекции вируса гепатита С у ребенка.
Ольга 28 лет, медработник, обследована в детском гепатологиче-ском центре вместе с новорожденной дочерью.. Впервые антитела к вирусу гепатита С обнаружены у женщины до наступления настоящей беременности, однако инфекционистом она не наблюдалась, противовирусную терапию не получала. Девочку приложили к груди в родильном зале, грудное вскармливание получала в течение трех недель.
Результаты обследования матери: активность АЛТ повышена до 5 норм, АСТ до 2 норм; а^ь HCV- положительные, RNA HCV обнаружена, генотип 1 b, иммунологическое исследование - повышено содержание лимфоцитов, CD- 95, снижен показатель Т-хелперов.
Результаты обследования ребенка: активность АЛТ-5,0 ммоль/л (норма до 0,б8), АСТ-1,8 ммоль/л (норма до 0,4); аnti HCV- положительные, RNA HCV обнаружена, генотип 1 b; иммунологическое исследование - снижено процентное содержание общего числа лимфоцитов, Т-хелперов, индекс CD4/CD8 -0,8%, что характеризует глубокий иммунодефицит. Данные УЗИ - размеры печени увеличены, эхоплотность умеренно повышена, индекс первого сегмента изменен. Диагноз ребенка в процессе динамического наблюдения: хронический гепатит С (перинатальный), высокая активность, фаза репликации (RNA HCV) обнаружена, генотип 1 b.
Факторы, которые оказывают влияние на то, будет ли инфицирован ребенок, нуждаются в дальнейшем уточнении. В частности, сведения о роли грудного вскармливания противоречивы, обсуждаются вероятные механизмы передачи вируса, их оценка остается неопределенной. С нашей точки зрения, необходимо учитывать неоднозначность анализируемых анамнестических данных. Возможны в одном и том же случае в различных ситуациях ответы матери от «исключительно грудное вскармливание» до «ни разу не прикладывался к груди» и подобные им. Наш клинический опыт позволяет сформулировать практические рекомендации. Степень риска перинатального инфицирования новорожденного определяется фазой репликации вируса гепатита
у женщины во время беременности. Риск вертикальной передачи вируса гепатита В особенно высок в случаях, когда у женщины одновременно с HBs Ag обнаруживается HBe Ag. При обнаружении anti-HCV необходимо сразу же и на 30 неделе беременности провести исследования на маркер репликации вируса гепатита С -ЯКА HCV. Пациенткам с хроническим гепатитом с 30 недели беременности можно рекомендовать виферон - единственный препарат интерферона, разрешенный к применению в акушерской практике. Женщинам с маркерами репликации вирусов гепатитов рекомендуется отказ от грудного вскармливания новорожденных. Учитывая, что у 7% детей, рожденных больными ХГС и инфицированных перинатально, формируется хронический гепатит, надо информировать мать о риске перинатального инфицирования и об отсутствии показаний для прерывания беременности. Все дети, рожденные женщинами с маркерами вирусов гепатитов, должны наблюдаться в детском гепатологическом центре с возраста 1-2 месяца. Активная профилактика вертикальной трансмиссии (комбинированная противовирусная терапия больной хроническим вирусным гепатитом) возможна до наступления планируемой беременности.
Литература
1.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь: вирусные гепатиты.- М., 1999.- 301 с.
2.Шехтман ММ. // Акуш-во и гинекол.- 2000.- №4.- С 3-б.
3.Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ: Автореф. дис... докт. мед. наук.- М., 1998.- 52 с.
4.Latifa T.F.et al.H Hepatol.- 2001.- Vol. 34, № 2.- P.223-229.
5.Игнатова Т.М. и др. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения.
УДК 616.36-002
ФАКТОРЫ РИСКА ВЕРТИКАЛЬНОЙ ТРАНСМИССИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С (HCV)
И. А. МОСКОВСКАЯ*
Сформулированы факторы риска вертикальной передачи вируса гепатита С со стороны матери и показатели реализации перинатальной передачи у ребенка. Статистически значимы: обнаружение у матери RNA HCV (р=0,041), генотип 1 (р<0,00001). Для реализации перинатальной передачи у ребенка высоко значимы обнаружение RNA HCV (р<0,00001), генотип 1 (р<0,00000), повышение концентрации специфических антител к структурным и неструктурным белкам HCV, повышение активности АЛТ и/или ACT
В последнее время изменились взгляды на механизмы реализации инфекций, традиционно определяемых, как «вирусные гепатиты с парентеральной передачей возбудителей». Важная роль в заболеваемости вирусными гепатитами детей первого года жизни принадлежит вертикальной трансмиссии от матерей [1]. Перинатальная передача вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) от матери ребенку может реализоваться пренатально (трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально во время ухода за новорожденным и/или грудного вскармливания [2]. На практике установление факта передачи HCV новорожденному - сложная задача. Подтверждение или исключение инфицирования ребенка определяет тактику его ведения, индивидуальный календарь прививок, прогноз. По данным обзоров мировой литературы, единого подхода к диагностике трансмиссии вируса от матери в исследованиях нет. Вертикальная трансмиссия HCV от матери ребенку констатирована в случаях перси-стенции anti-HCV у новорожденного по истечении 12-месячного возраста или выявлении RNA HCV, хотя бы однократно, до 18 месяцев. В ряде исследований проводилась диагностика вертикальной трансмиссии, например, определение anti-HCV у новорожденного по достижении 18-месячного возраста, детекция RNA HCV в возрасте 6 месяцев, определение RNA HCV, по крайней мере, дважды уровня аминотрансфераз или перекрестных генотипов материнских и детских штаммов. Спонтанный
* Центр детской гепатологии (Детская горбольница № 3)
клиренс вертикальной HCV-инфекции, иногда интерпретируемый как транзиторная виремия, был определен, как сероконвер-сия сывороточной RNA HCV, выявленной хотя бы однократно, и последующая RNA HCV-негативность, которая может сопровождаться ростом активности аминотрансфераз в период RNA HCV-позитивности и последующим исчезновением anti-HCV [3]. Результаты исследований носят ретроспективный характер и документируют частоту перинатального инфицирования.
На практике педиатр поставлен перед необходимостью ранней диагностики, определяющей терапевтические мероприятия, календарь профилактических прививок и прогноз у каждого ребенка с угрозой реализации перинатальной HCV-инфекции. Под
нашим наблюдением находились дети, рожденные женщинами с маркерами HCV инфекции. Информация о детях и их матерях заносилась в электронную базу данных. При проведении статанали-за в базе имелись сведения о 408 детях и 389 матерях. Статобработку данных вели в среде пакета Statistica (StatSoft, USA).
Факторы риска вертикальной передачи вируса гепатита С от матери и показатели реализации перинатальной передачи у ребенка сформулировали по протоколу анализа перинатального гепатита С, проведенного Department of Neonatal Medicine - Hepatitis С RPA Newborn Care Protocol Book Royal Prince Alfred Hospital [5]. Персистенция anti-HCV констатирована у всех детей. Обнаружение перинатальной передачи у ребенка оценивалось через RNA HCV, генотип, повышение активности АЛТ и/или ACT, факторы риска вертикальной трансмиссии HCV со стороны матери - через ее RNA HCV, генотип, активность АЛТ, сопутствующие инфекции (вирусами герпеса, CMV, HIV, Lues), наркозависимость, способ родоразрешения.
Для дифференциации «материнских антител» от антител, образующихся в ответ на переданную новорожденному инфекцию, определяли в динамике концентрацию суммарных антител классов IgM и IgG к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С [4]. Кроме того, оценивали взаимосвязь RNA HCV и показателей АЛТ и ACT ребенка. Большинство переменных принимают в основном бинарные значения.
В частности, переменные RNAreb и RNAM (RNA HCV ребенка и матери соответственно) принимают значения «-» - RNA отрицательная и «+» - RNA положительная; переменные CMVM, LuesM, HIVM (инфекции CMV, Lues, HIV у матери) значения «-» - инфекция не обнаружена, «+» - инфекция обнаружена; Kes — кесарево сечение («-» - не проводилось, «+» - проводилось); NarkM — наркозависимость матери («-» - нет, «+» - да); ALT1M — признак повышенной активности АЛТ у матери («0» - АЛТ < 1,0 ммоль/л, «1» - АЛТ > 1). Переменная GenM принимает значение «g1», если у матери был обнаружен генотип 1a или генотип 1b и значение «g23», если был обнаружен генотип, но не 1a или 1b. Для оценки зависимости RNA HCV ребенка от перечисленных факторов построили таблицы сопряженности переменной RNAreb с переменными соответствующих факторов.
Учитывая то, что каждую дихотомическую переменную можно считать порядковой переменной, тесноту парной взаимосвязи RNA HCV ребенка с каждым из факторов риска оценили с помощью коэффициента ранговой корреляции R Спирмена. Результаты анализа парной сопряженности RNAreb с переменными факторов см. в табл. 1.
В результате анализа парной сопряженности эффекта с факторами (табл. 1) можно предположить наличие статистически значимой на уровне 0,05 взаимосвязи RNA HCV ребенка (переменная RNAreb) с факторами: RNA HCV мамы (RNAM), ее инфекцией вирусом герпеса (GerpM) и генотипом (GenM).
Влияние положительной RNA HCV у матери. Из табл. 1 следует, что в группе из 42 детей, мамы которых имели отрицательную RNAM, только у одного ребенка наблюдалось RNAreb+, что составило 2,4% (0%; 9,3%). Доверительный интервал для вероятности накрывает ноль, следовательно, оценка вероятности
положительной ЯКА ИСУ у ребенка при отсутствии таковой у матери не может быть признана статистически значимой. В группе из 164 детей, у мам которых обнаружена ]АЛМ+, у 31 ребенка тоже наблюдалось ]ШЛгеЪ+, что составило 18,8% (12,3%; 25,5%). Границы 95% доверительного интервала не накрывают ноль, следовательно, оценка вероятности передачи ЯКА ИСУ от матери ребенку (оценка риска вертикальной передачи ЯКА ИСУ) уже может быть признана статистически значимой по крайней мере на 5% уровне значимости.
Высокую статистическую значимость зависимости RNA HCV у ребенка от факта обнаружения RNA HCV у его матери подтверждают следующие тесты: разность оценок рисков вертикальной передачи RNA HCV составляет 16,5% и может быть признана статистически значимой; при проверке значимости сопряженности RNAM и RNAreb по критерию Пирсона получено значение p=0,008, по точному критерию Фишера - p=0,007; коэффициент ранговой корреляции Спирмена (табл. 1) между RNAM и RNAreb составляет R=0,235, p = 0,008. По всем тестам оценка риска вертикальной передачи RNA HCV от матери ребенку статистически значима.
Влияние генотипа RNA HCV на риск вертикальной передачи. Генотип HCV исследовали у 61 матери (табл. 1). Из них у 39 (64%) определен генотип 1. RNA HCV положительна у 38% (20,7%; 56,2%) из 39 детей, родившихся у женщин с генотипом 1, и у 9% (1,1%; 29,2%) из 22 детей, рожденных женщинами с другим генотипом. Разность оценок рисков статистически значима 29,4%. Критерию Пирсона соответствует p=0,014, точному критерию Фишера p=0,017. Коэффициент Спирмена R между RNAM и RNAreb составляет 0,315, p=0,014. Вероятность вертикальной передачи ВГ при генотипе 1 у мамы статистически значимо выше по сравнению с генотипом не 1.
Влияние инфекции HIV у матери. Оценка вероятности передачи HCV ребенку составляет 19,2% при обнаружении у матери HIV и 11,4%, если инфекция HIV не обнаружена (табл. 1). Разность оценок рисков статистически не значима 29,4% (0%; 21,1%). По критерию Пирсона p = 0,25, по точному критерию Фишера p=0,20. Коэффициент Спирмена R=0,07, p=0,25. Статистически значимого прямого влияния инфекции HIV у матери на риск обнаружения RNA HCV у ребенка не установлено.
Влияние наркозависимости матери. Оценка риска передачи ребенку HCV при отсутствии наркозависимости матери составляет 12,1%. Оценка риска передачи ребенку HCV от нарко-зависимой матери, то риск почти не увеличивается (12,8%). По всем тестам влияние наркозависимости матери на риск трансмиссии HCV ребенку статистически не значимо (р > 0,9).
Влияние активности АЛТ >1,0 ммоль/л у матери. Риск передачи HCV ребенку почти одинаков при повышенной и нормальной активности АЛТ у матери (11,7% и 11,8% соответствен-
Таблица 1
Анализ сопряженности RNAreb с переменными факторов риска
Число Оценка вероятности RNAreb+ Разн ве ость оценок роятности P Корреляция по Спирмену
Переменные факторов детей с RNAreb P, % Границы 95% ДИ P, % |A|, % Границы 95% ДИ Д, % для критерия
+ L H L H Пирсона Фишера R p
RNAM + 31 133 18,9 12,3 25,5 16,5 4,2 28,9 О,ОІ О,ОІ 0,184 О,ОО8
1 41 2,4 0 9,3
HIVM + 5 21 19,2 6,6 39,4 7,3 0 21,1 0,25 0,20 0,071 0,251
27 209 11,4 7,0 15,9
LuesM + 3 10 23,1 5,0 53,8 11,4 0 29,8 0,22 0,20 0,076 0,221
29 220 11,6 7,3 16,0
GerpM + 2 3 40,0 5,3 85,3 28,3 0 57,4 О, О5 О, О5 0,118 0,056
30 227 11,7 7,4 16,0
CMVM + 2 4 33,3 4,3 77,7 21,6 0 48,2 0,11 0,16 0,099 0,111
30 226 11,7 7,4 16,0
ALT1M + 15 113 11,7 5,4 18,1 0,1 0 0,98 1,00 0,980
11 82 11,8 4,2 19,4 0,002
NarkM + 5 34 12,8 0 25,8 0,7 0 11,9 0,90 1,00 0,008 0,901
27 196 12,1 7,4 16,8
Kes + 1 20 4,8 0,1 23,8 8,1 0 22,8 0,28 0,48 0,279
31 210 12,9 8,2 17,5 0,067
GenM g23 2 20 9,1 1,1 29,2 29,4 5,4 53,3 О,ОІ4 О,ОІ7 0,315 О,ОІ4
gl 15 24 38,5 20,7 56,2
Примечание: полужирным курсивом выделены значения _р<0,05 и соответствующие им переменные
но). Влияние роста активности АЛТ >1 ммоль/л на риск обнаружения RNA HCV у ребенка незначимо по всем тестам (р > 0,980).
Влияние факторов с учетом их взаимосвязанности на риск вертикальной передачи HCV. Тесноту и значимость взаимозависимости переменных факторов риска в общей совокупности и в группах детей с RNAreb+ и RNAreb- попарно оценили с помощью коэффициента R Спирмена. Объем выборки n составлял 249-407 пар значений факторов. Переменная RNAM статистически значимо взаимосвязана с переменными ALT1M (R = 0,451, p < 0,00001), GenM (R = 0,306, p < 0,0001) и HIV (R = 0,125, p = 0,046). Наркозависимость NarkM матери статистически значимо взаимосвязана с инфекцией вирусами HIVM (R = 0,474, p < 0,0001), LuesM (R = 0,256, p < 0,0001). Инфициро-ванность матерей вирусом имуннодефицита HIVM взаимосвязана с инфекцией LuesM (R = 0,244, p < 0,0001). Подтверждена взаимосвязь между сопутствующими инфекциями GerpM и CMVM (R = 0,454, p < 0,0001). Установленные взаимосвязи факторов учтены при их включении в модель, описывающую зависимость эффекта RNAreb от факторов.
Для оценки степени комплексного влияния перечисленных факторов с учетом их взаимозависимости на RNAreb воспользовались методом дискриминантного анализа. В результате дискриминантного анализа установлено, что с учетом взаимозависимости факторов наибольшее влияние на RNAreb оказывают: RNAM (p=0,042), GerpM (p=0,003), HIVM (p=0,048). В меньшей степени RNAreb объясняется факторами LuesM (p=0,156), Kes (p=0,119), ALT1M (p=0,159). Остальные переменные не включены в модель из-за их слабой взаимосвязи с RNAreb и/или тесной взаимосвязи с др. факторами, уже включенными в модель.
Таблица 2
Результаты пробной классификации детей по модели
Кол. детей с RNAreb по модели Число совпадений
из наблюдений + -
- 3 164 98,2%
+ 6 20 23,1%
Всего 9 184 88,1%
Тестирование полученной модели по выборке (табл. 2) показало, что прогнозируемый исход Е^^ЛтеЪ совпадает с фактическими значениями в ~88,1% случаев. Вероятность реализации перинатальной ИСУ инфекции оценена у 408 детей.
Таблица 3
Возраст детей при первом обследовании
Возраст Vzm, мес. Число детей Процент. детей
0<=Vzm<3 230 56,37
3<=Vzm<6 113 27,70
6<=Vzm<9 39 9,56
9<=Vzm<12 7 1,72
12<=Vzm<15 6 1,47
15<=Vzm<18 4 0,98
18<=Vzm 9 2,21
Всего 408 100,00
Впервые обследовано в возрасте до 3 месяцев 230 (56,37%) детей, в первом полугодии - 343 ребенка (84%). Исследования маркеров HCV, биохимические анализы проводили в динамике по показаниям, как правило, 1 раз в 3 месяца. Методом ПЦР RNA HCV и генотип исследовали в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ МЗ РФ. В возрасте до 3 месяцев обследовано 24% детей, из них у 13% RNA HCV обнаружена. В возрасте 3-6 месяцев обследовано 30% детей, процент положительных результатов 11, в возрасте >18 месяцев процент положительных результатов 44.
Отношение количества исследований с RNAreb+ и RNAreb- в возрастных периодах 0<= Vzm<6 и 6<=Vzm<12 мес. отличается статистически значимо (р<0,001). В более старшем возрасте (12<=VZm<18 мес. и старше) отличие этой пропорции статистически не значимо (р<0,452 ). Инфекционный процесс при вертикальной трансмиссии HCV формируется у ребенка в течение первого полугодия, хронический гепатит с преобладанием фазы репликации HCV формируется в возрасте до 1 года.
Корреляция показателей АЛТ и ACT у детей. Показатели активности АЛТ и ACT имели несимметричное распределение, отличающееся от нормального. Поэтому значения показателей прологарифмировали, что приблизило распределения к нормальному закону. Коэффициент корреляции между АЛТ log и ACT log
равен 0,85 при n=1264. Коэффициент корреляции статистически высоко значим (р<0,0001). Синдром цитолиза выявляется при превышении возрастных значений для АЛТ и ACT.
Таблица 4
Количество исследований RNAreb в возрастных периодах
Возраст, мес. RNAreb- RNAreb + Всего RNAreb
Абс. % по строке % по столбцу Абс. % по строке % по столбцу Абс. % по столбцу
До З 102 90,27 26,49 11 9,73 12,94 113 24,04
От 3 до 6 125 89,29 32,47 15 10,71 17,65 140 29,79
От 6 до 9 67 88,16 17,40 9 11,84 10,59 76 16,17
От 9 до 12 38 86,36 9,87 6 13,64 7,06 44 9,36
От 12 до 15 18 75,00 4,68 6 25,00 7,06 24 5,11
От 12 до 18 7 63,64 1,82 4 36,36 4,71 11 2,34
18 и более 28 45,16 7,27 34 54,84 40,00 62 13,19
Всего 385 81,91 100,00 85 18,09 100,00 470 100,00
Взаимосвязь активности АЛТ и ACT у ребенка с обнаружением RNA HCV. Приняв за референсные значения активности АЛТ и ACT соответственно 1,1 и 0,9 ммоль/л, образовали для каждого ребенка признаки повышенной активности ферментов -переменные ALTR, и ACTR, которые равны «+» - АЛТ (ACT) у ребенка превышало референсное значение и «-» - в противном случае. Результаты непараметрического анализа взаимосвязи переменных RNAreb, ALTR, и ACTR приведены в табл. 5.
Таблица 5
Оценка взаимосвязи между переменными RNAreb, ALTR, и ACTR
Переменные N R Спирмена p
RNAreb & ALT1R 262 0,175 0,005
RNAreb &ACT08R 262 0,160 0,009
ALT1R & ACT08R 407 0,619 0,000
Между обнаружением у ребенка RNA HCV и повышением активности ферментов наблюдается статистически значимая взаимосвязь. Взаимосвязь существует и между переменными ALTR, и ACTR (p < 0,0001). Учитывая значимость взаимосвязи, надо расценивать повышение активности ферментов у детей с угрозой реализации перинатальной инфекции как показание к необходимости подтверждения вертикальной трансмиссии HCV для своевременного назначения противовирусной терапии.
Последствия. Исход. Из 408 детей с угрозой реализации перинатальной HCV инфекции у 112 в возрасте <12 месяцев обнаруживались anti-HCV, и диагноз еще не был верифицирован. Из числа детей с установленным диагнозом (/7=296) признаков перинатального инфицирования не было у 179 (60,49%), транзи-торная инфекция с последующей элиминацией маркеров HCV - у 93 (31,49%), клиника острого гепатита С - у 10, из них у 4 - с выздоровлением и элиминацией маркеров HCV, у 6 - переход в ХГС. У 20 детей (6,76%) сформировался ХГС.
Вмешательство. Кесарево сечение проведено у 34 (8,7%) из 389 матерей. В одном случае из 21 наблюдалась положительная RNA HCV, что составило 4,8% (0%, 23,8%). Если операции не было, то оценка вероятности вертикальной передачи HCV -12,9% (8,2%; 17,5%). Разность оценок вероятности равна 8,1% (0%; 22,8%). По критерию Пирсона p=0,28, по точному критерию Фишера p=0,48. Коэффициент Спирмена R=-0,07, p=0,28. Влияние кесарева сечения на вероятность вертикальной трансмиссии RNA HCV статистически незначимо.
Выводы. С учетом взаимозависимости факторов можно считать, что наибольшее влияние на вертикальную транмиссию RNA HCV ребенку оказывают: RNA HCV матери, генотип 1а и 1b, инфекция матери вирусом герпеса, вирусом иммунодефицита HIV, Lues. Статистически не значимы: способ родоразрешения, кесарево сечение, наркозависимость, повышение активности АЛТ>1,0 ммоль/л. Корреляция показателей активности АЛТ и ACT ребенка статистически высоко значима. В случае принятия за референсные значения активности АЛТ>1,1, ACT>0,9 ммоль/л взаимосвязь между наличием у ребенка RNA HCV и ростом активности ферментов статистически значима. Результаты анализа факторов риска могут быть использованы в процессе диагностики реализации или высокой степени риска вертикальной передачи HCV для своевременного проведения противовирусной терапии и предупреждения трансформации в хронический гепатит С.
Литература
1.Шехтман М.М // Акуш-во и гинекол.- 2000.- № 4.- Р.3-6.
2.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты.- М., 1999.- 301 с.
3.Latifa T.F.et al.// Concise Review. Hepatology.- 2001.-Vol. 34.- № 2.- С. 223-229.
4.Московская И.А. и др. Рос.ж. гастроэнтерол., гепатол., ко-лопроктол.- 2005.- Т. XV, № 1.- С. 21.
5.Department of Neonatal Medicine - Hepatitis С RPA Newborn Care Protocol Book Royal Prince Alfred Hospital, 2003.
УДК. 001.575:616-037:616.12-09.72: (“756”):616.127-005.8
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДВУХЛЕТНЕГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЁСШИХ ЭПИЗОД ОБОСТРЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
О.И. БОЕВА*
В ходе проспективного исследования проведена сравнительная оценка влияния ряда клинико-анамнестических факторов, полиморфизма генов эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, ангиотензинконвертирующего фермента, фибриногена, липопроте-инлипазы и гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, а также содержания эндотелина-1 и оксида азота в плазме крови на клиническое течение ИБС и риск развития неблагоприятных исходов в течение 24 месяцев после эпизода обострения ИБС.
Несмотря на значительный прогресс в понимании этиологии и патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС), в течение 30 дней после эпизода обострения ИБС умирает 6-7% больных, а 12-месячный рубеж не переживают 12-14 человек из 100 [2, 5]. В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования в последние годы большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС [3, 8]. Однако большинство клинических исследований, посвящённых изучению связи полиморфных маркеров генов-кандидатов с развитием и течением ИБС, построены по принципу «случай-контроль» и не являются проспективными, а их результаты достаточно противоречивы [4, 6, 7].
Цель - выявление предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и создание математической модели прогнозирования исходов у больных ИБС в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома (ОКС).
Материал и методы. В ходе проспективного исследования у 280 больных ИБС проводили сравнительную оценку влияния ряда клинико-анамнестических параметров [2], полиморфизма генов эндотелина-1 (EDNI), эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), ангиотензинконвертирующего фермента (ACE), фибриногена (FBG), липопротеинлипазы (LPL) и гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (ITGB3), а также содержания эндо-телина-1 и оксида азота в плазме крови, на клиническое течение ИБС и риск развития неблагоприятных исходов (сердечной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома (ОКС). Под наблюдением было 280 больных (226 мужчин и 54 женщины) в возрасте от 33 до 72 лет (средний возраст 57,4±8,6 лет), госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома. Отбор больных проводился методом сплошной выборки с исключением пациентов, страдающих тяжёлой сопутствующей патологией в стадии декомпенсации. Включение в исследование осуществлялось после клинико-биохимической стабилизации состояния больных. Лечебная тактика в период исследования была идентична у всех пациентов, соответствовала общепринятому стандарту. Обследованные были жителями Ставропольского края и не состояли в родстве. Группы больных имели сходный социальноэкономический и этнический состав. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании.
Выделение геномной ДНК из лимфоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Генотип определяли с помощью полимеразной цепной реакции [1]. Концентрацию оксида азота (ОА) в сыворотке крови определяли калориметрическим методом с использованием тест-набора Total NO/Nitrite/Nitrate («R&D Systems», USA). Для подсчёта содержа-
* Ставропольская ГМА
ния нитрата вычисляли разность концентраций общего и эндогенного нитритов. Концентрацию активного эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови устанавливали иммуноферментным методом с помощью тест-набора «Biomedica ENDOTELIN (1-21)» («Bio-medica Gruppe», Австрия). Статистическая обработка данных проведена при помощи пакета программ SPSS 13.0 for Windows. Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Hardy-Weinberg. Для сравнения частот благоприятного и неблагоприятного исхода в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (ОШ) c определением доверительного интервала (ДИ). Выживаемость оценивали по методу Каплана - Мейера. Математическое моделирование прогноза велось на основе логистического регрессионного анализа. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты. За период наблюдения конечных точек достигли 116 человек, в том числе умерло 20 больных. В 14 случаях причиной смерти оказался острый инфаркт миокарда (ОИМ), у 5 больных - острая коронарная недостаточность, 1 пациент погиб в результате прогрессирования застойной сердечной недостаточности. У 84 пациентов отмечалось прогрессирование стенокардии; 54 человека перенесли ОИМ, причём в 2 случаях - неоднократно. У 6 больных диагностировано нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения. Однократное обострение ИБС в течение периода наблюдения отмечалось у 30% больных. Дважды конечные точки были достигнуты в 11,4% случаях. В течение первых 12 месяцев конечных точек достигли 60 человек, т.е. примерно половина (51,7%) пациентов с неблагоприятным течением ИБС и каждый четвёртый (21,4%) из всей наблюдаемой когорты. Аналогичные соотношения благоприятного и неблагоприятного течения ИБС зафиксированы на втором году наблюдения. Достоверно большая частота развития нефатального ИМ отмечена в течение первого года наблюдения (40% против 25%, р=0,04) Частота летальных исходов также оказалась достоверно выше в первые 12 месяцев (23,3% против 10,7%, р=0,02). Результаты анализа риска развития неблагоприятного сердечнососудистого события в течение 24 месяцев после ОКС в зависимости от наличия ряда клинико-анамнестических характеристик представлены в табл. 1. Более высокий риск достижения конечной точки в виде развития нефатального ИМ, эпизода нестабильной стенокардии и сердечной смерти имели мужчины, пациенты, страдающие атеросклерозом периферических артерий, артериальной гипертензией, с инфарктом миокарда в анамнезе, фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 54%, сахарным диабетом, а также больные ИБС, переживающие индивидуально значимую психотравмирующую ситуацию.
При выполнении корреляционного анализа выявлена прямая умеренная достоверная связь между количеством факторов кардиоваскулярного риска (r=0,5, p=0,001), артериальной гипертензией (r=0,4, p=0,01) и частотой эпизодов дестабилизации ИБС в течение 24 месяцев. При оценке данных эхокардиографического исследования установлено, что у пациентов с неблагоприятным исходом показатель ФВ ЛЖ ниже по сравнению с больными, не достигшими конечных точек (47,1± 10,6 против 55,3±6,9, р<0,04), а также в сравнении с умершими пациентами. Учитывая спектр клинико-анамнестических параметров, продемонстрировавших достоверную ассоциацию с неблагоприятным течением ИБС, проанализирована предиктивная значимость сочетания ряда факторов сердечно-сосудистого риска. Со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий вообще, и сердечной смерти в частности, достоверно связано сочетание не менее 4 факторов риска. В первом случае ОШ составило 4,32 (95% ДИ 2,02; 8,14, р=0,001), а во втором - 2,3 (95% ДИ 1,06; 5,61,
р=0,02). Вероятность стабильного течения ИБС в течение 24 месяцев после перенесённого ОКС, рассчитанная по методу Каплана - Мейера, была достоверно ниже у мужчин (р=0,02), в случаях ассоциации коронарной патологии с атеросклерозом периферических артерий (р=0,07), индивидуально значимой психотравмирующей ситуацией (р=0,03), ФВ ЛЖ < 50% (р=0,02) и наличием более 4 факторов сердечно-сосудистого риска (р=0,04). Наиболее ранние и частые эпизоды дестабилизации течения ИБС характерны для больных ОКС с подъёмом сегмента ST на ЭКГ, лиц моложе 45 лет, с пониженной ФВ ЛЖ и в состоянии стресса. Женский пол и высокий уровень физической активности ассоциированы с ростом вероятности двухлетней выживаемости после ОКС. Был проведен анализ течения ИБС в зависимости от гаплотипов полиморфных маркёров ID гена ACE, G894T и VNTR
