CC BY
15
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ОРАЛЬНОГО МУКОЗИТА, СВЯЗАННЫЕ С ОСОБЕННОСТЯМИ ХИМИОТЕРАПИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Борис Светлана Петровна,
соискатель ученой степени кандидата медицинских наук, кафедры стоматологии детского возраста Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Borys 8.Р.
Belarusian State Medical University, Minsk Risk factors of oral mucositis associated with characteristics of chemotherapy in children and adolescents with oncohaemotology diseases
Резюме. В проспективном исследовании, выполненном с участием 38 детей и подростков на протяжении 114 курсов химиотерапии (ХТ) по поводу острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом с применением высоких доз метотрексата (ВД МТХ), установлено, что частота тяжелых случаев орального мукозита (ОМ) повышается при сочетании ВД МТХ с другими цитостатическими лекарственными средствами. Частота тяжелых ОМ выше при ХТ с ВД МТХ в дозе 5000 мг/м- в сравнении с таковой при ХТ с ВД МТХ в дозах 1000 и 2о0о мг/м2. Частота тяжелых ОМ в первом эпизоде ХТ ВД МТХ статистически значимо выше по сравнению таковой с последующими эпизодами. Таким образом, частота ОМ (в том числе тяжелых) при ХТ определяется дозой ВД МТХ и усугубляется при полихимиотерапии, наибольший риск тяжелого ОМ существует в первом эпизоде ХТ с МТХ.
Ключевые слова: онкогематологические заболевания, дети, химиотерапия, высокие дозы метотрексата, оральный мукозит, факторы патогенеза.
Современная стоматология. — 2017. — №1. — С. 72—75. Summary. Thirty eight children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma participated in prospective control study. One hundred and fourteen episodes of high dose methotrexate (HD-MTX) chemotherapy were assessed. We determined, that the frequency of severe oral mucositis (OM) increases wtth the use of HD-MTX in combination with the other cytostatic drugs in high doses. The frequency of severe OM increases wtth the use of HD-MTX in dose 5000 mg/m2 versus it's doses in 1000 and2000mg/m2. The frequency of severe OM statistical higher on the first infusion of HD-MTX versus the other it's next infusions. The frequency of severe OM depend on dose of MTX, combined chemotherapy with the other drugs in high doses. The higher risk of severe OM is on the first infusion of HD-MTX. Keywords: oncohаematology diseases, children, chemotherapy, high doses of methotrexate, oral mucositis, factors of pathogenesis.
Sovremennaya stomatologiya. — 2017. — N1. — P. 72—75.
Современные протоколы химиотерапии (ХТ) детей и подростков, больных онкологическими заболеваниями, обеспечивают высокую выживаемость пациентов [1]. Важным условием успеха является адекватная сопроводительная терапия, направленная на контроль негативных эффектов агрессивного противоопухолевого лечения [1, 2]. К нерешенным проблемам сопроводительной терапии относят оральный мукозит (ОМ) - ятро-генное воспаление слизистой оболочки полости рта, варьирующее от диффузной гиперемии до обширных язв, значительно снижающее качество жизни пациентов, увеличивающее сроки госпитализации и повышающее стоимость лечения основного заболевания [4, 5]. К настоящему времени вопросы менеджмента ОМ не имеют удовлетворительного решения,
поскольку его природа изучена все еще недостаточно [6]. Как правило, развитие ОМ ассоциируется с пролонгированным введением высокодозного метотрексата (ВД МТХ) - основного цитостатического лекарственного средства в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями [3]. Известно, однако, что пациенты, получающие терапию метотрексатом, страдают от ОМ не в одинаковой степени, что указывает на существование неких факторов, определяющих большую или меньшую степень риска развития ОМ. Одним из направлений научных поисков является изучение заболеваемости ОМ в связи с особенностями ХТ с использованием ВД МТХ [7]. Тонкие механизмы патогенеза ОМ остаются не вполне ясными, и это затрудняет поиски эффективных мер для контроля данной ятрогенной патологии.
Цель настоящего исследования - оценить значение факторов цитостатической терапии с использованием ВД МТХ для развития ОМ у детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями.
Материалы и методы
В проспективном исследовании, одобренном комитетом по этике Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии, по письменному согласию родителей приняли участие 38 детей и подростков в возрасте (Me [min; max]) 6,8 [1,1; 17,9] года, получавших стационарное лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ, 31 пациент) или неходжкинских лимфом (7 человек). Пациенты получали ХТ по протоколам ALLMB-2008, ALLREZ BFM 2002, B-NHL-M 2010, NHL-BFM 95, предусматривающим следующие ре-
жимы внутривенных инфузий ВД МТХ (2000 или 5000 мг/м2 за 24 часа при ОЛЛ, 1000 мг/м2 за 36 часов при рецидиве ОЛЛ и 1000, 2000 или 5000 мг/ м2 за 24 часа при неходжкинских лим-фомах); каждый пациент получал от 1 до 4 введений ВД МТХ; 5 больных с диагнозом неходжкинской лимфомы получали дозы МТХ 1000 и 5000 мг/м2 на протяжении специального лечения. Протоколы лечения 20 пациентов предусматривали введение только одного цитостатического средства (МТХ) в высоких дозах (в исследование вошло 59 таких эпизодов ХТ), протоколы лечения 18 больных предполагали введение ВД МТХ и других цитостати-ческих лекарственных средств в высоких дозах (в 55 эпизодах ХТ). Объем исследования составил 114 эпизодов
ХТ с введением ВД МТХ. В эпизодах ХТ все пациенты получали принятую в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии сопроводительную терапию [8].
Стоматолог выполнял обследование слизистой оболочки полости рта больных для регистрации признаков ОМ накануне и через день после введения ВД МТХ (с +1-го по +17-й дни или до разрешения ОМ). Для регистрации ОМ применяли индекс iWHO (0 - состояние нормальное; I степень тяжести - болезненность, эритема слизистой оболочки полости рта; II - изъязвления слизистой оболочки, при которых пациент может принимать твердую пищу; III - изъязвления, при которых пациент может принимать только жидкую пищу; IV - прием пищи через рот невозможен); случаи ОМ, оцененные баллами
1 и 2, регистрировали как легкие, 3 и 4 - тяжелые [9].
Частоту и тяжесть ОМ в эпизодах ХТ анализировали с учетом следующих особенностей ХТ использование ВД МТХ в эпизоде ХТ в качестве единственного цитостатического средства в высоких дозах либо в сочетании с другими ци-тостатическими средствами в высоких дозах; дозы МТХ (1000, 2000 или 5000 мг/ м2); длительности внутривенной инфузии ВД МТХ (36 или 24 часа); порядкового номера эпизода ХТ с введением ВД МТХ.
Случаи возникновения ОМ (тяжелого ОМ) представлены частотами и процентами в группе относительно эпизодов ХТ с ВД МТХ с оценкой доверительных интервалов по Клопперу - Пирсону [10]. В силу того, что одни и те же пациенты имели несколько эпизодов ХТ, сравни-
Таблица 1 Частота и тяжесть ОМ у детей и подростков при различных характеристиках противоопухолевой ХТ (результаты однофакторного анализа)
Показатель Кол-во пациентов Кол-во эпизодов ОМ ОМ с тяжелым течением
Кол-во эпизодов ОМ Частота ОМ (95% ДИ) p Кол-во эпизодов тяжелых ОМ Частота тяжелых ОМ (95% ДИ) p
Особенности ХТ
Монотерапия 20 59 34 0,58 (0,44; 0,70) 0,368 3 0,05 (0,01; 0,15) 0,009
Полихимиотерапия 18 55 38 0,69 (0,55; 0,80) 17 0,31 (0,20; 0,45)
Доза ВД МТХ (мг/м2)
1000 10 26 15 0,58 (0,37; 0,76) 0,649 3 0,12 (0,03; 0,31) 0,011
2000 20 52 32 0,61 (0,47; 0,74) 3 0,06 (0,02; 0,17)
5000 13 36 25 0,69 (0,51; 0,83) 14 0,39 (0,23; 0,56)
Длительность внутривенной инфузии разных доз В Д МТХ (ч)
24 31 94 61 0,65 (0,54; 0,74) 0,556 18 0,19 (0,12; 0,29) 0,378
36 7 20 11 0,55 (0,32; 0,76) 2 0,10 (0,02; 0,33)
Длительность внутривенной инфузии дозы ВД МТХ в 1000 мг/м2 (ч)
24 3 6 4 0,67 (0,24; 0,94) 0,684 1 0,17 (0,01; 0,64) 0,655
36 7 20 11 0,55 (0,32; 0,76) 2 0,1 (0,02; 0,33)
Порядок эпизодов ВД МТХ
1 38 38 25 0,66 (0,49; 0,8) 0,861 10 0,26 (0,14; 0,43) 0,155
2 34 34 22 0,65 (0,46; 0,8) 5 0,15 (0,06; 0,32)
3 29 29 18 0,62 (0,42; 0,79) 3 0,10 (0,03; 0,28)
4 13 13 7 0,54 (0,26; 0,8) 2 0,15 (0,03; 0,46)
Таблица 2 Мультифакторный анализ тяжелого ОМ у детей и подростков при выполнении ХТ с высокими дозами метотрексата
Факторы ХТ ВД МТХ ь P ОШ (95% ДИ)
Доза 5000 против 1000 и 2000 мг/м2 2,4 0,010 11,0 (1,8; 67,8)
Полихимиотерапия против монотерапии 2,2 0,032 8,6 (1,2; 61,8)
Первый эпизод ВД МТХ против остальных 2,0 0,015 7,4 (1,5; 37,5)
тельный анализ по каждому показателю проводился с помощью общей линейной регрессии со смешанными эффектами. В качестве зависимой переменной было принято наличие ОМ (тяжелого ОМ). Мультифакторный анализ проводился также на основании общей линейной регрессии со смешанными эффектами. Отношение шансов (ОШ) рассчитывалось как экспоненциальное преобразование соответствующих коэффициентов регрессии. Доверительные интервалы для ОШ рассчитывались так же, как экспоненциальное преобразование соответствующих доверительных интервалов коэффициентов регрессии. Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.2.0 с использованием пакета 1те4 [11]. Результаты анализа считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Признаки ОМ (МНО=1^4) отмечены у 32 (84%) детей в 72 (63,2%) из 114 эпизодов с введением ВД МТХ, при этом тяжелое течение ОМ встречалось у 12 (37,5%) пациентов из 32, имевших признаки ОМ, в 20 (27,8%) из 72 эпизодов с ОМ. Результаты однофакторного анализа изучаемых показателей представлены в табл. 1.
Моно-, полихимиотерапия и ОМ. Анализ показал, что частота ОМ при полихимиотерапии не отличается от таковой при монотерапии (р=0,368), однако различается его течение ОМ (р=0,009): шансы пациента иметь тяжелый ОМ в эпизодах полихимиотерапии выше, чем в эпизодах монотерапии (ОШ=14,2 (95% ДИ 1,9; 105,3)).
Доза ВД МТХ не влияла на частоту ОМ, однако доза 5000 мг/м2 являлась фактором риска развития тяжелых ОМ. Частота тяжелых ОМ при дозе 5000 мг/
м2 составила 0,39 (95% ДИ 0,23; 0,56), тогда как при 1000 и 2000 мг/м2 частота ОМ оценивалась как 0,12 (95% ДИ 0,03; 0,31) и 0,08 (95% ДИ 0,03; 0,17) соответственно со статистической значимостью различий р=0,011. Анализ показал, что шансы пациента иметь тяжелый ОМ после введения МТХ в дозе 5000 мг/м2 выше по сравнению с лицами, получившими МТХ в дозе 1000 и 2000 мг/м2 (ОШ=9,1 (95% ДИ 2,1; 39,8)).
Длительность внутривенной инфузии доз ВД МТХ не влияла на развитие как ОМ в целом, так и на развитие тяжелых ОМ (р=0,556 и р=0,378 соответственно и р=0,684 и р=0,655 соответственно).
Порядковый номер эпизода с введением ВД МТХ статистически значимо не влиял на частоту ОМ (р=0,649), однако частота тяжелых ОМ на первом эпизоде ХТ ВД МТХ была статистически значимо выше (р=0,03) по сравнению с последующими эпизодами ХТ.
Поскольку статистически значимые различия в исследуемых показателях были выявлены только для тяжелых ОМ, далее был проведен мультифакторный анализ, результаты которого представлены в табл. 2.
Результаты анализа подтверждают наличие статистически значимой ассоциации появления тяжелого ОМ с названными тремя факторами ХТ с ВД МТХ (высокая доза, сочетание с другими цитостати-ческими лекарственными средствами в высоких дозах, первое введение ВД МТХ) вне их зависимости друг от друга.
Обсуждение
Причинная роль современной цитоста-тической терапии в развитии ОМ у пациентов с онкологическими заболеваниями очевидна, что определило появление первой, так называемой «прямой» тео-
рии этиопатогенеза ОМ [12]. Проблема, однако, оказывается более сложной, так как выполнение противоопухолевой ХТ сопровождается развитием ОМ не во всех случаях. Поиски факторов, определяющих степень риска возникновения ОМ и его тяжелого течения, ведутся в нескольких направлениях - среди особенностей основного заболевания, характеристик пациента и вариаций проведения ХТ. В специальной литературе к мукотоксичным противоопухолевым лекарственным средствам относят прежде всего метотрексат [9, 13], за которым следует 5-фторурацил, циклофосфамид, бусульфан, циторабин [14]. Метотрексат -антиметаболит фолиевой кислоты, блокирующий обновление тканей с высокими темпами пролиферации клеток, в том числе орального эпителия, - является основным компонентом протоколов ХТ пациентов, страдающих ОЛЛ и неход-жкинскими лимфомами, поэтому анализ влияния различных параметров ВД МТХ на развитие ОМ представляется полезным для разработки сопроводительной терапии в детской онкогематологической клинике.
В нашем исследовании ОМ развился у 84% пациентов, получавших ХТ с применением ВД МТХ, в 63,2% эпизодов ХТ (в литературе - в 40-100% эпизодов) [3, 15-18], при этом более трети случаев ОМ протекали тяжело.
Анализ полученных в исследовании данных показал, что при выполнении современных онкогематологических протоколов частоту развития ОМ определяет ВД МТХ, однако тяжесть течения ОМ может быть значительно усугублена одновременным назначением высоких доз других цитостатических средств (ОШ=8,6 (95% ДИ 1,2; 61,8)).
К потенциальным факторам, определяющим частоту и тяжесть ОМ при ХТ с ВД МТХ, относят величину дозы и длительность введения МТХ [19], однако статистические оценки этих параметров в доступной литературе отсутствуют. В материалах нашего исследования не прослеживается связь между заболеваемостью ОМ и длительностью введения как различных доз ВД МТХ,
так и дозы 1000 мг/м2, но оказалось, что шансы иметь тяжелый ОМ после введения МТХ в наиболее высокой дозе (5000 мг/и2) существенно выше по сравнению с таковыми после введения МТХ в меньших количествах (ОШ=11,0 (95% ДИ 1,8; 67,8)).
Дизайн современных протоколов ХТ с ВД МТХ (четырехкратное повторение одинаковых эпизодов) представляет возможность анализа совокупного влияния факторов ХТ и пациента на развитие ОМ. Анализ данных настоящего исследования подтвердил описанную нами ранее тенденцию [20]: второй и последующие эпизоды ХТ с ВД МТХ протекают с менее выраженной мукотоксичностью (в данном случае - с меньшей тяжестью ОМ), чем первый эпизод, что можно отнести на счет адаптивных возможностей пациентов (привыкания к препарату) (ОШ=7,4 (95% ДИ 1,5; 37,5)) [21].
Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что при выполнении протоколов ХТ с ВД МТХ появление тяжелого ОМ ассоциировано
с дозой МТХ 5000 мг/м2, одновременным внутривенным введением МТХ и других цитостатических лекарственных средств, а также с первым введением ВД МТХ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Петина О.В., Зборовская А.А. // Росс. журнал детской гематологии и онкологии. -2014. - №2. - С.46-47.
2. JavedF, et al. // Critical reviews in oncology/ hematology. - 2012. - Vol.83, N3. - P.303-309.
3. Bellm L.A, et al. // Support Care Cancer. -2000. - Vol.8, N1. - P.33-39.
4. Barker C.C., Anderson R.A, Sauve R.S, Butzner J.D. // Bone Marrow Transplant. -2005. - Vol.36, N1. - P.51-58.
5. El Bousaadani A, Eljahd L, Abada R., et al. // Practical recommendations. Cancer Radiother. -2016. - Vol.20, N3. - P.226-230.
6. Cheng K.K., et al. // Support. Care Cancer. -2012. - N20. - P.2335-2342.
7. Bensinger W // JNCCN. - 2008. - Vol.6, Suppl.1. - S.1-21.
8. Клинические протоколы диагностики и лечения детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями и первичными (врожденными) иммунодефицитами. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://minz-drav.gov.by/ru/static /protokoly_2012. - Дата доступа: 21.08.2016.
9. Worthington H.V., Clarkson J.E., Bryan G., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2G11. -N4. - CDGGG97B.
1G. Clopper C, Pearson E.S. // Biometrika. -1934. - N26. - P.4G4-413.
11. Bates D., Maechler M., Bolker B, Walker S. // J. Statistical Software. -2915. - Vol.67, N1. - P.1-4B: doi:1G.1B637/jssvG67.iG1.
12. Greenspan D. // Monogr. - 199G. - N9. -P.159-161.
13. Lalla R.V, Sonis SI, Peterson D.E. // Dent. Clin. North Am. - 2GGB. - Vol.52, N1. - P.61-77.
14. Cancer related mucositis management. -Gippsland Oncology Nurses Group, 2GG7. -4G p.
15. Figiiola S.L. // Oral Dis. - 2GGB. - Vol.14, NB. - P.761-763.
16. Mathur VP., et al. // Indian J. Palliat. Care. -2G12. - Vol.iB, N12. - P.12-16.
17. Pereira Pinto L. // Int. J. Pediatr. Otorhinolar-yngol. - 2GG6. - Vol.7G, N11. - P.1B47-1B51. 1B. Santos P.S., et al. // Clin. Transplant. -2G11. - Vol.25, N2. - P.325-33B.
19. Choi YJ., Park H, Lee J.S. // Hematol. Oncol. - 2G16: doi: 1G.1GG2/hon.2363. 2G. Мельниченко Э.М., Алейникова О.В., Попруженко Т.В. // Новое в стоматологии. -1994. - №2. - С.34-36. 21. Olmos-Jiménez R., Espuny-Miró A, Cárceles Rodríguez C., Díaz-Carrasco M.S. // Farm. Hosp. - 2G17. - Vol.41, N1. -P.1G5-129.
Поступила 20.12.2016
Внимание!
ПОВЫСИТЬ ЦИТИРУЕМОСТЬ? ЛЕГКО!
Публикуясь в журнале «Современная стоматология», Вы можете разместить свои статьи в нашем электронном журнале открытого доступа «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», выходящем в свет с 2013 года, и на сайте mednovosti.by. Привлечение интернет-технологий позволяет в десятки раз повысить свою «узнаваемость» в среде своих коллег не только в научном сообществе страны, но и далеко за ее пределами, увеличить цитируемость научных публикаций, читаемость и востребованность, что ускоряет сроки внедрения научных достижений и передового опыта в практическое здравоохранение.
Главные преимущества электронного журнала «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье»
Престиж и эффективность:
s доступен в базах научных электронных библиотек eLIBRARY.ru и «КиберЛенинка»
s находится в свободном доступе на главной странице сайта mednovosti.by который, по данным Google Analytics, ежемесячно посещают более 300 тысяч пользователей из 124 стран мира
Авторитет и удобство:
s публикуясь в наших электронных изданиях, Вы формируете в сети Интернет полнотекстовую библиотеку собственных опубликованных научных работ, с каждой из которых Вы можете ознакомиться в любом месте и в любое удобное для Вас время, а также поделиться ссылкой в социальных сетях с коллегами s возможно ретроспективное размещение Ваших статей, опубликованных в прошлые годы в журналах «Медицинские новости»
и «Современная стоматология», на нашем сайте mednovosti.by и в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» s по международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2 500 ведомственных и индивидуальных электронных адресов
Наглядность и практичность:
s электронный журнал можно читать в режиме листания страниц на любом носителе (компьютер, ноутбук, планшет, смартфон),
показывать на демонстрационном экране в аудитории s есть возможность публиковать статьи с полноразмерными цветными иллюстрациями, фото в режиме слайд-шоу и видеоролики
Тел. редакции (+375 17) 200-07-01; моб. (+375 29) 69 59 419. E-mail: dentredm7@mail.iv
