CC BY
54
is^^/ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.33/.34-056.3-092-053.2:613.2 DOI: 10.22141/2224-0551.8.76.2016.90831
OXOTHIKOBA O.M., ЧЕРНИШ Ю.Р.
Нацюнальна медична академ'т п'слядипломно!осв'пи ¡мен П.Л. Шупика, м. Ки>в, Укра'/на
ФАКТОРИ РИЗИКУ РОЗВИТКУ i ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРОНТЕСТИНАЛЬНОТ ХАРЧОВО1 АЛЕРГП В ДiТЕЙ
Резюме. В оглядi лтератури наведено сучасш погляди на фактори ризику розвитку, етшлогт та патогенез гастроштестинально'П харчовоП алергП в дтей. Розглянуто механзми розвитку окремих форм гастроштестинально'П харчовоП алергП
Ключовi слова: огляд; гастроштестинальна харчова алергЬя; патогенез; фактори ризику; дти; пер-оральна толерантшсть
Харчова алер^ (ХА) — це опосередкова-на iмунними мехашзмами (за рахунок як IgE-залежних, так i IgE-незалежних реакцш та 1х ком-бшацп) гшерчутливють до харчових продуктiв [1], яка за останш 10 рок1в стала серйозною проблемою медицини 3i значною тенденц1ею до поширення у розвинених крашах [2]. ХА — системна патоло-г1я, що характеризуеться пол1морф1змом уражень, адже ii кл1н1чн1 прояви вщзначаються з боку бага-тьох оргашв i систем орган1зму дитини, що, в свою чергу, ускладнюе точну верифiкацiю дiагнозу i е в практищ клiнiциста.
На сьогодш iстинна поширенiсть ХА невiдома. У свт приблизно 220—520 млн людей страждають в1д ще! патологп, причому ХА частше рееструеться у дггей, нгж у дорослих [3].
За даними European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) [4], у середньому в евро-пейських крашах 17,3 % населення мае ri чи шш1 прояви ХА протягом життя. При цьому тдвищена концентрацiя специфiчних IgE до харчових продукта визначаеться у 12,2 % дггей та пщлггюв (вжом до 18 рок1в) i у 4,1 % дорослих [5]. Результати ж шюр-них теспв 1з харчовими алергенами е позитивними лише у 3,6 % дггей та пщлггав. Поеднання кл1н1чних прояв!в ХА з пiдвищенням р1вня IgE до вщповщних харчових 61лк1в визначаеться у 3,6 % дггей та 2,2 % дорослих.
Клшчною особливютю ХА е рецидивний, за-тяжний i хронiчний перебiг, що створюе загрозу для швидкох еволюци алергiчного маршу, першим про-явом якого часпше за все бувають саме гастрош-тестинальнi прояви [6], що зазвичай трактуеться як ознаки функцiональних, переважно вегетативних порушень, якi не асощюються з харчовою непере-носимiстю дитини. Тому правильна ощнка скарг i даних сiмейного анамнезу дитини буде сприяти раннiй дiагностицi ХА i вибору тактики ведення хворого на раннГх етапах ц розвитку, виявленню причинно-значущих алергенiв з подальшою хх ель мiнацiею, що допоможе попередити хрошзацго процесу i покращити його прогноз.
До типових проявiв ХА належать шюрш, гастро-iнтестинальнi, ресшраторш та системнi прояви, а до атипових — ураження нервовох, серцево-судиннох, сечостатевох систем, субфебрилiтет, гранулоцито-пенiя, тромбоцитопенiя та iн. [7].
Тенденщею минулого столiття стало зростання частоти ХА серед дггей, причому в кожному третьо-му випадку (34,2 %) вона проявляеться тгльки Гзо-льованими гастроГнтестинальними симптомами, оскГльки шлунково-кишковий тракт (ШКТ) по-стГйно безпосередньо контактуе з алергенами (мГж шшим, не тгльки харчовими, а й шфекцшними), а алергГчне запалення може розвиватися на рГзних його дглянках (перш за все — у слизовш оболонцГ)
© «Здоров'я дитини», 2016 © «Child's Health», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденцп: Черниш Юлiя PocraaiaBiBHa, кафедра педiатрíí № 1, Нацюнальна медична академiя шслядипломноТ освiти iMeHi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Yuliia Chernush, Department of Pediatrics № 1, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: yulya-borovik@ rambler.ru
[8]. Особливо актуальним дане питания е для педь атрично! практики. Адже саме у дитячому вщ фор-муеться сенсибiлiзацiя органiзму до рiзноманiтних алергенiв i первинну роль у цьому вщграе харчова гшерчутливють. Поширенiсть гастроштестинально! ХА зростае, частше зустрiчаеться у дiтей молодшо-го в^: дiти перших трьох роюв життя становлять 2-4 % [9].
Гастроштестинальш прояви ХА характеризують-ся неспецифiчними симптомами, клiнiчно часто дуже вираженi, через що перш н1ж запiдозрити ХА проводиться виключення шших патологiчних ста-нiв з боку ШКТ, що вiдстрочуе вчасну дiагностику та правильну тактику лiкування i профiлактики ще! патологи [9]. У зв'язку з цим частка дiагностичних помилок серед хворих ще! групи дотопер залиша-еться високою. Тому диференщальна дiагностика мае враховувати, з одного боку, непереносимють харчових продукпв, що перебiгае без участi iмуно-логiчних механiзмiв (зокрема, мальабсорбцiю), з шшого боку — iншi гастроштестинальш хвороби (хворобу Крона, щюпатичний еозинофгльний га-строентерит тощо).
Етюлопя харчовоТ алергм, характеристика ф1зичних властивостей алергешв
Хaрчовi влергени, що викликають найбгльшу кiлькiсть aлергiчних реaкцiй, — коров'яче молоко, куряче яйце, aрaхiс, горiхи, соя, молюски, риба, пшениця [3]. Щ головнi хaрчовi алергени, хоча i рiз-нi за сво!м походженням, але мають спiльнi функ-цiонaльнi характеристки, що забезпечують алер-геннiсть: 1) мала молекулярна маса; 2) рiзномaнiтнi джерела aлергенiв; 3) глiколiз зaлишкiв; 4) розчин-нють у водi; 5) термостiйкiсть i резистентнiсть до перетравлення. Цi властивосп е единими для харчових алергешв, яю на вiдмiну вщ iнгaляцiйних i контактних aлергенiв повинш пройти через суворi умови травно! системи. Пiсля прийому 1ш, обробки харчових бглюв слинними та шлунковими ферментами, соляною кислотою знижуеться iмуногеннiсть, iмовiрно, руйнуванням конформaцiйних ешотошв. Проте бiлки iз зазначеними вище фiзико-хiмiчними властивостями протистоять цiй обробщ та мають aлергiчний потенцiaл, досягаючи тонкого кишечника. Практично кожен харчовий продукт, який мiстить бглок, може бути потенцшним алергеном для генетично схильних дiтей [10].
У дггей раннього вiку з гастроштестиналь-ними проявами харчовими алергенами е бглки коров'ячого молока (у 87 % дггей вжом до 1 року та у 79 % — 1-3 роюв), а у дггей старшого вiку — алергени цитрусових, полуницi, шоколаду (у 0,9-21 % хворих), значно рщше — шших продукпв. Вплив aлергенiв яйця та злaкiв у дiтей зростае з вжом, особливо тдвищуючись пiсля першого року життя [11].
Як правило, сир, яйця, риба, морепродукти, го-рiхи, мед, гриби слiд виключити з рaцiону харчуван-ня дiтей першого року життя.
Найчаспше не-1§Е-опосередкована алерг1я, що впливае на кишечник дiтей, зустрiчаeться у вщ до одного року, найчаспшими причинними продуктами яког е бглок коров'ячого молока, соя, курячi яйця та пшениця [1, 3].
Алерия до коров'ячого молока зазвичай розви-ваеться у дiтей першого року життя (до 90 %) тс-ля переходу на штучне вигодовування молочними сумiшами. Основними алергенами коров'ячого молока е альфа-лактальбумш (Bos d 4, 14,2 кДа), бе-та-лактоглобулiн (Bos d 5, 18,3 кДа), сироватковий альбумiн (Bos d 6, 67 кДа), iмуноглобулiн (Bos d 7, 160 кДа), казегни (Bos d 8, 20—30 кДа), лактоферин (Bos d Lactoferrin, 70-80 кДа) [12].
Основш алергени яечного быка — овотрансфе-рин (кональбумш), овомукощ, овальбумiн (близько 70 % алергенного яечного бглка). Варене яйце менш алергенне, нгж сире. Алергенш властивостi жовт-ка менше виражеш, нгж: бглка. Основний алерген жовтка — альфа-лiветин, що мае виражену пере-хресну реактивнють iз пташиним пiр'ям [12].
Поширенiсть алергп до риби становить вщ 10 до 40 % серед уах хворих на харчову алергго. Риба (особливо консервована або копчена) може викли-кати не тгльки iстиннi алерпчш реакци, але й псев-доалерпчш, пов'язанi з вивгльненням гiстамiну. Морська риба бгльш алергенна, н1ж рiчкова. Бгль-шiсть антигенних компонентiв бглюв риби термо-стабiльнi та не руйнуються при кулiнарнiй обробцi. Серед антигешв риби найбiльшу сенсибiлiзуючу ак-тивнiсть чинять бiлки саркоплазми, особливо бглок М. Основний антиген трюки — алерген М — термо-стабгльний, переходить у паровий дистилят, збериа-еться в парах [11, 12].
Продукти моря. Високу сенсибшзуючу активнiсть мають креветки. У них видглено алерген м'язовог тка-нини — тропомюзин, який стiйкий до термооброб-ки та дц травних ферментiв. Мщи та устрицi рщко викликають iстинну ХА, проте викликають псевдо-алергiю або харчову непереносимють [11].
М'ясо. Хоча м'ясо мютить високу кглькють бглка, але алерпю викликае значно рщше, шж яйця та молоко. Антигенний стан рiзних вид1в м'яса рiзниться, тому хворi з алерпею, наприклад, на яловичину, можуть вживати свинину, баранину або куряче м'ясо [12].
Зернов1 та хл1бт злаки — пшениця, ячмшь, овес, солод, кукурудза, рис, жито, просо. Вмют бглка в зернових культурах становить 5,3-12 г у 100 г зерна рiзних культур. Основш бглки злаюв — проламши, глютелши, альбумiни, глобулiни. Також можуть ви-никати псевдоалергiчнi реакци, пов'язанi з неспе-цифiчною гiстамiнолiберацiею у вiдповiдь на вжи-вання продуктiв iз пшеницi [6].
Бобов1 — соя, арахю, горох, чечевиця. Соя мае виражену алергенну активнють. Основнi алергени — глобулши, альбумiни. В сирому та смаженому арахiсi мiститься два основних термостабгльних ан-тигени — Arah 1 i Arah 2 [12].
Високоалергенш антигени овочiв, фруктiв, ягiд. Томати часпше викликають псевдоалергiчну реак-
цiю, оскiльки бaгaтi на гютамш. Картопля мiстить термолaбiльний антиген пататин. Селера мютить термостабгльний алерген [6].
У бгльшосп дiтей iз ХА розвиваеться перехресна алерпя (сенсибiлiзaцiя не тгльки до харчових, але й до нехарчових aлергенiв), що зумовлена схожю-тю антигенних детермiнaнт компонента харчових продуктiв спорiднених груп, а також антигенною схожютю м1ж харчовими та пилковими алергенами деяких рослин, харчовими продуктами та ль карськими засобами рослинного походження або побутовими алергенами. Так, гшерчутливють до пилку амброзп може поеднуватися з пероральним алерпчним синдромом тсля вживання диш, а сен-сибiлiзaцiя на пилок берези може його викликати тсля вживання яблук, персиюв i вишнi. 20 % дiтей демонструють перехреснi реакци м1ж натуральним латексом (резиновi предмети — соски, ^ашки тощо) та бананом, кiвi, авокадо, каштаном (час-тiше), рiдше — картоплею, помщором, яблуком, абрикосом, вишнею, селерою, шжиром, персиком, нектарином, грейпфрутом, папайею, маракуйею, ананасом [6].
Фактори ризику розвитку гастроштестинально! харчово!" алергп [6]:
— спадкова схильнють до розвитку атопп;
— гестози ид час вaгiтностi;
— тютюнопалшня бaтькiв, особливо мaтерi;
— забруднення навколишнього середовища хь мiчними речовинами та сполуками;
— ранне введення прикорму;
— незршсть ШКТ новонароджено! дитини;
— незрiлiсть регуляци мюцевого iмунiтету;
— вплив грудного молока на iмунну систему но-вонародженого;
— нейроiмунний ефект гормонiв мaтерi;
— вiковi особливостi проникностi слизово! обо-лонки гaстроiнтестинaльного тракту для макромолекул;
— недостатнють вiтaмiну Б [13].
Травнш системi здорово! дитини властива толе-рaнтнiсть до чужорщних бiлкiв харчових продуктiв [6]. Головна роль ШКТ — розщеплення харчових продукпв до простих елеменпв, яю можуть бути aбсорбовaнi та використаш для продукцп енер-гп та росту клгган. Для зaпобiгaння проходженню чужорiдних aнтигенiв через гaстроiнтестинaльний бар'ер ШКТ мае неспецифiчнi (неiмунологiчнi) та специфiчнi (iмунологiчнi) мехaнiзми. До не-специфiчних захисних фaкторiв належать бар'ер слизово! оболонки, перистальтика, секрецiя сли-зу, кислотне середовище шлунка, ферменти. Спе-цифiчнi фактори — продукцiя секреторного IgA та взaемодiя антигешв з aсоцiйовaною з кишечником лiмфоlдною тканиною, ОАЬТ-системою, яка е найбгльшим i нaйпотужиiшим органом iмунноi системи, що мiстить майже двi третини маси лiм-фо!дних утворень оргашзму (пейеровi бляшки, лiмфaтичнi фолили, лiмфоцити та клiтини ме-зентерiaльних лiмфaтичних вузлiв). До складу ще!
Гмунног системи входить велика кглькють Гмуно-компетентних попyляцiй клiтин: IgA-продyкyючi плазматичнi клiтини, CD-4 T-лiмфоцити Th1-та Th2-фенотипiв, IL-17-продyкyючi клiтини, Т-регуляторш лiмфоцити (Treg-клiтини), NK-22-клiтини. Секреторний IgA вiдiграe 3Ha4Hy роль y регyлюваннi мiкроекологiчного балансy та в за-хистi вiд алергенiв i патогенног мiкрофлори [14]. Для пщтримання мжроеколопчног рiвноваги в кишечнику велике значення мають мембраннi (Toll-подiбнi) та цитолiзнi (NOD-подiбнi) сигнальш патоген-розпiзнавальнi рецептори спецiалiзованих клгтин (GALT) та ентероцитiв. Цi рецептори, крГм розпiзнавання, берyть yчасть y регyлюваннi штен-сивностГ адаптивног Гмунног вГдповГдГ, а також y формyваннi iмyнотолерантностi щодо симбютног мГкроФлори. Симбютна мiкрофлора, в свою чергy, забезпечye рiзноманiтнi ФГзГологГчнГ ефекти в орга-нГзмГ людини, зокрема формyвання Гмунолопчног толерантностi до харчових i мжробних агентiв. У нормГ антигенпрезентyючi клгтини, в основному дендритнi клгтини GALT-системи, вiдiграють важ-ливу роль y розвитку толерогенног вщповщ. Вони обробляють iнформацiю вщ антигенiв харчових продукпв i презентують ГГ на рецепторах II класу головного комплексу гютосумюносп Т-клiтинам, внаслiдок чого забезпечуеться ¡мунолопчний го-меостаз, так звана пероральна толерантнiсть, шляхом iнгiбyвання антиген-специфiчних Т-клгтин та продукцп регуляторних Т-клгтин (Treg), що запо-бiгаe запальнш вщповщ на антигени. Ентероцити вщграють ключову роль y захватi розчинних антигешв i вибГрковш активацп CD8+ Т-клгтин Гз су-пресивною функщею [15].
Генетичш фактори мають суттевий вплив на розвиток ХА y дгтей. Спадкова схильнють до алер-пчних реакцш i захворювань y родиш сприяе най-бгльш ранньому ГГ розвитку. Ризик розвитку харчо-вог алергГГ становить до 40 % y пащенпв, y яких один Гз члешв ам'г страждае вщ будь-якого алерпчного захворювання, та до 80 % y пащенпв, в яких два члена сГм'г з алерпчними захворюваннями, порГвняно з дгтьми без обтяженого алерголопчного амейного анамнезу [16]. ПолГморфГзм клтчних проявГв ХА зумовлений участю в формуванш асоцшованих Гз харчовою сенсибшзащею багатьох гешв. Зокрема, з розвитком алергГГ до молока, яець, пшенищ та риби пов'язана мутацГя гена фГлагрину [17]. ПолГморфГзм гена STAT6 асощюеться з ризиком розвитку алергГГ до коров'ячого молока та арахгсу [18]. Дефекти гена SPINK5 (шпбГтор серин-протеази Karzal типу 5) призводить до збгльшення рГвня IgE та еозинофГлГГ. До Гнших гешв, мутацГГ яких пов'язують зГ схиль-нГстю до виникнення ХА, належать CD14, FOXP3, гени штерлейкшу-10, -13 та -4 [19]. СпостерГгаеться шдвищена частота антигенГв HLA-BB та DW3 [21].
Антенатальш фактори, що призводять до вну-тршньоутробног сенсибшзацГГ плода, — патолопя вагГтностГ, захворювання матерГ y перГод вагГтностГ, нерацГональне харчування вагГтног, зловживання
ваитною обл1гатними алергенами, лiкування анти-бiотиками, професiйнi шкiдливостi, перенесенi тд час вагiтностi ГРВ1 та ш [20].
Постнатальними факторами ризику, що спри-яють розвитку гастроштестинальног алергИ, е: па-тологiчнi пологи (призводять до порушень адап-тацiйних можливостей дитини), пологи шляхом кесарського розтину (як наслщок — порушення м1-крофлори кишечника дитини), ранне штучне виго-довування [20]; тривалiсть грудного вигодовування та вiк першого контакту дитини з алергеном. Особливо високий ризик розвитку ХА у дггей в1ком вiд 3 до 6 мгсящв, якщо грудне вигодовування неможли-ве. Не слiд використовувати сум1ш1 на основi œï та коров'ячого молока, необхщно вживати сум1ш1 на основi високогiдролiзованих бiлкiв [21].
В основi розвитку гастроштестинальног алергИ лежить зниження пероральног толерантностi до харчових алергешв, алергiчнi реакцИ у ШКТ, розвиток алергiчного запалення у слизовiй оболонцi травного каналу.
До причин зниження пероральног толерантностi до харчових продукпв у дiтей раннього в1ку належать [22]:
— функцюнальна незрiлiсть, порушення захис-ного бар'ера ШКТ;
— дисфункцш гастриновог регуляцщ
— недостатня активнiсть ферменпв в обробцi хi-
мусу;
— накопичення в просвiтi тонко'1 кишки значног кiлькостi бглкових алергенних комплексiв;
— недостатшсть панкреатичних ферментiв;
— порушення жовчоутворення, жовчовидглен-ня, печiнкового бар'ера;
— недостатшсть кишкових ферментiв i порушення мжробюценозу кишечника. Все це призводить не тГльки до накопичення значног кiлькостi непдро-лiзованих харчових речовин, але й до ушкодження слизовог оболонки кишечника, пригшчення синтезу IgA i пщвищення проникностi кишкового етте-лiю. Як наслщок, антигени потрапляють у кров, де викликають як гуморальну, так i клгганну iмунну вiдповiдь.
Гастроштестинальний тракт, найб1льший ¡мун-ний орган оргашзму, шддаеться щоденнiй дИ ек-зогенних алергенiв. 1мунна система слизовог оболонки здатна пригнiчувати вщповщь на нешкiдливi антигени (наприклад, симбютичш бактерИ, б1лок харчових продукт1в), збер1гаючи при цьому можли-в1сть встановлювати активну захисну реакцiю при згткненш з ентеропатогенами. До порушень проце-с1в пероральног толерантностi та неадекватно! алер-пчног сенсибшзацИ до харчових бглюв можуть при-зводити р1зн1 фактори. Звертае увагу те, що тшьки один епiтелiальний шар вщокремлюе це антигенне навантаження. Л1мфоцити, антиген-презентуючi клггани, стромальнi клггани та шш1 ¡мунн кл1ти-ни власног пластинки разом становлять так звану слизовоасоцшовану л1мфощну тканину (mucosal-associated lymphoid tissue, MALT). У складi MALT
ушкальш популяцИ дендритних клгган взаемодшть з харчовими антигенами та визначають адаптивну вщповщь, тобто iмунiтет проти толерантность В цьому контексп ¡мунна толерантнiсть визначаеться як антиген-специфiчна супресiя клгганно! та гуморальной ¡мунно'х вщповщ. Як правило, коли по-чатковий антигенний вплив виникае через ШКТ, розвиваеться сильна Т-клгганно-опосередкована супрес1я, що називаеться пероральною толерантшс-тю, однак у 4—6 % дггей цей механiзм зазнае збою, призводячи до сенсибшзацИ [23].
Вирiшальний вплив на ¡мунну вщповщь слизо-вох оболонки кишечника вiдiграе мiкробна стиму-лящя, що забезпечуеться кишковою флорою, к1ль-к1сть якох у дорослох особи в товстш кишц1 дорiвнюе приблизно 100 трильйонам [24]. Через юлька годин шсля народження бактерИ колошзують ШКТ но-вонароджених i починають взаемодiяти з MALT-системою; це, ймов1рно, е первинний стимул для надежного розвитку постнатального ¡муштету. При дослiдженнях на моделях мишей було виявлено, що за в1дсутност1 мжробног флори ц1 тварини мають порушену вщповщь антиттл i у них не розвиваеть-ся пероральна толерантшсть [25]. При обстеженн групи новонароджених дггей i протягом наступних 6 роив 1х життя було виявлено, що характер бактерь ального розмаитя кишковог флори був пов'язаний з ризиком розвитку алерпчног сенсибшзацИ до харчових продукпв та аероалергешв, периферичног ео-зинофшг кров1, алерпчного ришту [26].
1нформацгя, що надходить в1д м1кроб1ому, ш-терпретуеться через сигнали в1д уроджених роз-п1знавальних рецептор1в (toll-like receptors, TLRs), як1 в1д1грають важливу роль у кишковому гомео-стаз1 в походженш Т-регуляторних кл1тин [25] i виникненш алерг1чних захворювань [27]. Було виявлено вщмшносп цих TLR-залежних реакцш у дггей з алерпею та без нег вщ народження та протягом життя, з подальшою демонстрашею вжовш залежност1 шдвищено! сприйнятливост1 до цих розп1знавальних шлях1в [28]. Окр1м того, досл1д-ники визначили конкретш м1кробн1 продукти (по-л1сахарид А у Bacteroides fragilis), як1 взаемод1ють з TL-рецепторами i спричинюють зниження шдукцИ Т-регуляторних кл1тин, модулюючи запалення кишечника на мишачих моделях експериментального кол1ту [29].
Секреторний IgA також запоб1гае абсорбцИ ан-тиген1в. Якщо потенц1йний алерген проникае через вищеперераховаш початков1 фактори, кишковий ештелш самост1йно виступае як бар'ер, а внасл1док його проникност1 виникае алерпчна сенсиб1л1зац1я. Процес повного дозр1вання структурно! ц1л1сност1 кишкового еп1тел1ю у здорових дггей може зайняти декГлька рок1в [30]. Нав1ть п1сля мшмального пе-р1оду ел1мшацИ алергену (6 мгсящв) кишкова про-никн1сть у дггей з ХА залишаеться пщвищеною. Ентероцити регулюють час абсорбцИ антигешв, що потрапили до кишечника. У зв'язку з цим було показано, що слиз вщграе важливу роль як бар'ер вщ
чужорГдних антиген1в, зокрема харчових бглюв, що потрапляють до кишечника частково перетравле-ними протеазами i соляною кислотою шлунково-го соку, тому зниження кислотностi шлункового соку в дггей та застосування препаратiв iнгiбiторiв протонног помпи може вiдiграти певну роль у па-тогенезi харчовог алергГГ [31]. Епiтелiальнi кл1тини експресують головний комплекс гютосумюносп молекул II класу i, таким чином, можуть виступати як неповнощнш антиген-презентуючi клиини, що вГдчувають дефiцит звичайних костимулюючих молекул, сприяючи анергГГ або толерантность Окр1м того, такий фактор еттелгю кишечника як ретино-ева кислота, що в поeднаннi з TGF-р (трансфор-муючим фактором росту р) е суттевими для дифе-ренщацГГ Т-регуляторних клгган [32]. У свою чергу, тим1чний стромальний л1мфопоетин, IL-7, може активувати експресго OX40L (Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4; OX40 ligand) на ден-дритних клГтнах i керувати диференщащею Th2-кл1тин [32]. Результата шших дослГджень показали, що тим1чний стромальний лГмфопротегн пГдсилюе 1Ъ2-реакцп безпосередньо через CD4+ Т-клГтни i е обов'язковим для виникнення алергiчного запа-лення [33], а також сприяе системнiй базофГлГГ, що призводить до збГльшення Th2-цитокiнiв i IgE [34].
Дендритш кл1тини закладають основу приро-дженого iмунiтету. Якщо харчовi бглки не пщдалися перетравленню та дГГ захисних фактор1в у просв1т1 кишечника, вони будуть розшзнаш антиген-пре-зентуючими кл1тинами MALT-системи за допо-могою сигнал1в, що забезпечуються синантропною флорою. Отже, складна взаемод1я вс1х вищевказа-них чинник1в (характер антигена, доза, час, вро-джена Гмунна стимуляц1я) буде визначати Гмунну реакц1ю у вщповщь на харчовий б1лок безпосеред-н1м або непрямим впливом на антиген-презентуюч1 кл1тини. Вважаеться, що дендритш клиини слизо-вог оболонки кишечника е вир1шальним фактором алерпчно'Г сенсибГлгзацп, що обумовлено Гх розта-шуванням i здатн1стю сприймати та штерпретува-ти екзогенн1 сигнали, призводячи до специф1чног Гмунног в1дпов1д1. Вони обробляють 1нформац1ю в1д антигена i м1грують у л1мфовузли для презентацГГ антигена Т-л1мфоцитам. Дендритн1 кл1тини е най-б1льш потужними антиген-презентуючими клГгана-ми, що здатш активувати на'Гвш Т-клггани [35].
Патогенез гастроштестинальноТ харчовоТ алерги
У б1льшост1 випадк1в ХА визначаеться поед-нанням р1зних тип1в Гмунопатолопчних реакц1й (Ig-опосередкованих, Гмунокомплексних, клгган-но-опосередкованих) [6]. Залежно в1д механ1зм1в патогенезу гастроштестинальна ХА розпод1ляеться на IgE-опосередковаш (пероральний алерг1чний синдром, негайна гастроштестинальна гшерчутливють), не-^Е-опосередковаш (кл1тинно-опосеред-коваш ентерокол1тичний синдром, ентеропат1я, проктокол1т, що шдуковаш харчовими бГлками) та
змшаш, IgE- i не-IgE-опосередковaнi (еозинофгль-ний езофапт, еозинофiльний гастрит, гастроенте-рит i гaстроентероколiт) [6, 35].
^Е-опосередкована гастроiнтестинальна алерг1я. Продукц1я aлерген-специфiчного ^Е посiдaе цен-тральне мiсце в пaтогенезi ХА. 1х нaявнiсть не е до-статньою для передбачення клiнiчноi реaктивностi, але збгльшення рiвня IgE пов'язане з ризиком кль нiчноi реaктивностi. У вiдповiдь на алерген виникае aктивaцiя Т-хелперiв 2-го типу (ТЪ2-клгган), що видiляють ^-4, -5, -13, внасл!док чого виникае п-перпродукц1я В-лiмфоцитaми IgE, який фжсуеться на клiтинaх-мiшенях (тучних клгганах i бaзофiлaх). При повторному надходженш алергену виникае ре-aкцiя «антиген-антитгло», видiлення медiaторiв (гiс-тaмiн тощо) i синтез нових медiaторiв (лейкотрiенiв, простaглaндинiв), якi викликають ранню та тзню фазу aлергiчноi реакцй. В ранню фазу алерпчно! ре-акцп виникае дiя медiaторiв запалення на слизову оболонку ШКТ, що е «шоковим» органом у даному випадку. Медiaтори викликають спазм гладко! мус-кулатури, що проявляеться кишковими колжами та aбдомiнaльними болями, гiперсекрецiю слизу з блюванням i дiaреею та набряк слизово! оболонки ШКТ. У тзню фазу алерпчно! реакцП вщзначаеться мiгрaцiя у вогнище запалення еозинофшв, активо-ваних Т-лiмфоцитiв, продукцiя прозапальних цито-кiнiв, що пiдтримуе хрошчне aлергiчне запалення у слизовiй оболонщ травного каналу [36].
Не-IgE-опосередкована гастроштестинальна алерпя. Мехaнiзми, що лежать в основi цього виду ХА, ще недостатньо вивчеш Пiдтверджено роль aлерген-специфiчних супресорiв СБ8 Т-клiтин у пащенпв з ентеропaтiею, iндуковaною бiлкaми харчових продукпв. Вироблення мiсцевих специ-фiчних до харчових бглкiв IgE-aнтитгл i вiдсутнiсть системних специфiчних IgE передбачае залучення у патогенез саме мюцевих, мукозальних, IgE [37]. Вважаеться, що бглок-шдукований ентероколi-тичний синдром опосередкований Т-клгганним мехaнiзмом, але робiт, присвячених досл!дженню Т-клiтин у таких пащенпв, небагато. 1снуе низка до-кaзiв пролiферaцii Т-клiтин у вiдповiдь на стимуля-цiю харчовими антигенами, однак шдекс стимуляцП не вiдрiзнявся вщ такого в пaцiентiв з неалерпчною пaтологiею [38]. Пiдвищення рiвня штестинального iнтерферону гамма (IFN-Y) пов'язане з ушкоджен-ням ворсинок, особливо це спостерпаеться у пaцi-ентiв з !х aтрофiею. У хворих на ентероколгтичний синдром був виявлений дисбаланс м1ж рiвнем iн-тестинального фактора некрозу пухлини а (TNF-а) i зниженою експресiею трансформуючого фактора росту р (TGF-P) [39]. Активацiя Т-клиин харчовими алергенами провокуе мiсцеве запалення кишечника через вивгльнення TNF-а та №N-7, що призводить до пщвищено! кишково! проникностi [40].
Iнодi тсля впливу причинних продуктiв спо-стерпаеться тромбоцитоз i лейкоцитоз, збiльшення рiвня сироваткового С-реактивного бiлка [41-43]. Була встановлена гшерпродукц1я 1Е-6 мастоцитами
перифершно! кров! у пащенпв з гастроштестиналь-ною алергiею [38]. Тому припускаеться роль TNF-a та IL-6 в патогнезi бiлок-iндукованого ентероколь тичного синдрому.
TGF-р не був виявлений у супернатантах культур мононуклеарiв перифершно! кров1 п1сля стимуляцп казешом, що свщчить про недостатню Гмунну вщпо-вщь у дiтей з ентероколпичним синдромом, шдуко-ваним быками коров'ячого молока [43]. Гуморальна вщповщь погано представлена у пащенпв з ентеро-кол1тичним синдромом, реакцiя IgE-, IgA- та IgG4-антитт у вщповщь на казеш загалом пригнiчена [43].
Вважаеться, що важливу роль у патогенезi бшок-iндукованого проктокол1ту (на пiдставi ендоскотч-них i патоморфолопчних даних) вiдiграе активацiя еозинофiлiв i л1мФоцит1в, що пов'язане з л1мФо-нодулярною гiперплазiею. Був виявлений високий умгст CCL11 (еотаксин-1) мРНК i мРНК у слизов1й о6олонц1 товстого кишечника в немовлят !з прокто-кол1том, iндукованим бiлками харчових продукпв, пор1вняно з д1тьми контрольно! групи [44]. Однак патофiзiологiя алергiчного проктоколиу, шдукова-ного бiлками харчових продукпв, залишаеться зна-чною м1рою до кшця не вивченою.
Змшана (IgE- та ra-IgE-опосередкована) гастро-1нтестинальна алерпя. Запалення при еозинофшь-ному езофагт та гастроентероколiтi е переважно еозинофшьним, але також характеризуеться збшь-шенням числа Т-кл1тин i тучних клгган, що прони-кають у слизову оболонку, проявляеться високими р1внями експресп IL-5, -13 i TNF-a, еотаксину-3; також у кров1 виявляють пiдвищений умгст IL-1a, -6 i -8, але нижч1 р1вн1 IL-12, -17 i CD40L пор1вняно з1 здоровими пащентами [45, 46]. Отже, в патогене-з1 клгганно-опосередковано! гастроштестинально! алергП 1Ъ2-1мунш реакцп мають провiдне, але не едине значення.
1мунопатолопя не-^Е-опосередковано! гастро-штестинально! ХА дос1 до к1нця не вивчена, що ускладнюе дiагностику i ведення пацiентiв, часто вимагае елiмiнацiйноi дiети з подальшим проведен-ням провокацшно! проби [46].
Ендоскопiчне обстеження з бюпаею стае все 61льш важливим, а в деяких випадках е золотим стандартом дiагностики, оскшьки це досить об'ективний метод, що може надати корисну iнформацiю стосов-но можливих механiзмiв патогенезу даного випадку захворювання [47]. Наприклад, при еозинофшьно-му езофагiтi гiстологiчна картина визначае дiагноз. Проте ендоскопiчне обстеження у дней молодшого в1ку, як правило, проводиться лише у спецiалiзова-них центрах i вимагае застосування загального наркозу, потребуючи залучення дитячих анестезiологiв, при цьому можливий ризик розвитку ускладнень в1д процедури, зокрема перфорацп кишечника [47].
Отже, на сьогодш ще недостатньо дослщжень, спрямованих на вивчення патогенезу гастроштес-тинально! алергП у дiтей, а також на пошук менш швазивних, але дiагностично значущих методiв верифжацп даного варiанта ХА [48]. Потребують
уточнения дiагностичнi критери певних pí3hob^jb гастроштестинально! алергП, що отримаиi на тд-CTaBi оцiики пстолопчно! картини 6ionTaTy оболонки ШКТ для опraмiзaщI ведення пaцieитiв з даною пaтологieю.
Конфлiкт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-иiсть коифлiктy штереав при пiдготовцi стaтгi.
Список л1тератури
1. Boyce J.A. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report / Boyce J.A., Assa 'ad A., Burks A.W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 126, № 6. — P. 1-58.
2. Prescott S. Food allergy: riding the second wave of allergy epidemic / S. Prescott, K.J. Allen // Pediatr. Allergy Immunol. — 2011. — Vol. 22, № 1. — P. 156-160.
3. Fiocchi A. World Allergy Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against Cow's Milk Allergy (DRACMA) Guidelines /A. Fiocchi, J. Brozek, H. Schünemann et al. // Pediatr. Allergy Immunol. — 2010. — № 21. — P. 1-125.
4. Muraro A. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology / A. Muraro, G. Roberts, M. Worm et al. //Allergy. — 2014. — Vol. 69, № 8. — P. 1026-1045.
5. Nwaru B.I. The epidemiology of food allergy in Europe: a systematic review and meta-analysis / B.I. Nwaru, L. Hickstein, S.S. Panesar et al.//Allergy. — 2014. — Vol. 69, № 1. — P. 62-75.
6. Охотникова Е.Н. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей [Текст] / Е.Н. Охотникова // Клжчна iмунологiя. Алергологы. Iнфектологiя. — 2013. — № 2. — С. 5-13.
7. Борисова И.В. Пищевая аллергия у детей / И.В. Борисова, С.В. Смирнова. — Красноярск: Изд-во КраcГМУ, 2011. — 150 с.
8. Morita H. Gastrointestinal Food Allergy in Infants / H. Morita, I. Nomura, A. Matsuda, H. Saito, K. Matsumoto // Allergol. Int. — 2013. — Vol. 62, № 3. — P. 297-307.
9. Meyer R.A. Review of the Diagnosis and Management of Food-induced Gastrointestinal Allergies / R. Meyer, C. Schwarz, N. Shah // Curr. Allergy Clin. Immunol. — 2012. — Vol. 25, № 1. — P. 10-7.
10. Untersmayr E. The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes / E. Untersmayr, E. Jensen-Jarolim // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — 121. — P. 1301-1308.
11. Детская аллергология: Рук-во для врачей / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина [Текст]. — М, 2006. — 628 с.
12. Лусс Л.В. Пищевые аллергены и пищевые добавки: роль в формировании пищевой аллергии и пищевой непереносимости // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. — 2014. — № 2(33).
13. Allen K..J. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants / K.J. Allen, J.J. Koplin, A.L. Ponsonby et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 131, № 4. — P. 1109-1116.
14. Kav A.L. Human nutrition the gut microbiome and the immune system/A.L. Kau, P.P. Ahern, N.V. Griffin, A.L. Goodman, J.I. Gordon //Nature. — 2011. — Vol. 474, № 7351. — P. 327-336.
15. Pabst O. Oral tolerance to food protein/ O. Pabst, A.M. Mowat// Mucosal Immunol. — 2012. — Vol. 5, № 3. — P. 232-239.
16. Koplin J.J. The impact of family history of allergy on risk of food allergy: a population-based study of infants / J.J. Koplin, K.J. Allen, L.C. Gurrin et al. // Int. J. Environ Res. Public Health. — 2013. — Vol. 10, № 11. — P. 5364-5377.
17. Linneberg A. Association between loss-of-function mutations in the filaggrin gene and self-reported food allergy and alcohol sensitivity / A. Linneberg, R.V. Fenger, L.L. Husemoen et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2013. — Vol. 161, № 3. — P. 234-242.
18. Yavuz S.T. Factors that predict the clinical reactivity and tolerance in children with cow's milk allergy / S.T. Yavuz, B. Buyuktirya-ki, U.M. Sahiner et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2013. — Vol. 110, № 4. — P. 284-289.
19. Hong X. Genetics of Food allergy / X. Hong, H.J. Tsai, X. Wang// Curr. Opin. Pediatr. — 2009. — Vol. 21, № 6. — P. 770776.
20. Маланичева Т.Г. Гастроиншесшинальная аллергия у детей / Т.Г. Маланичева, Н.В. Зиятдинова, С.Н. Денисова // Лечащий врач. — 2014. — № 8.
21. Боровик Т.Э. Смеси на основе гидролизатов белка в профилактике и диетотерапии пищевой аллергии у детей/ Т.Э. Боровик, С.М. Макарова, С.Н. Казакова, Г.М. Гамалеева, С.Г. Гри-бакин//Лечащий врач. — 2008. — № 7. — С. 22-26.
22. Pajno G.B. Oral immunotherapy for cow's milk allergy with a weekly up-do singregimen: A randomized single-bind controlled study / G.B. Pajno, L. Caminiti, P. Ruggeri, R. De Luca, D. Vita, M. La Rosa, G. Passalacqua // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2010. — Vol. 105, № 5. — P. 376-381.
23. Coombes J.L. Dendritic cells in intestinal immune regulation / J.L. Coombes, F. Powrie // Nat. Rev. Immunol. — 2008. — Vol. 8, № 6. — P. 435-446.
24. Round J.L. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease / J.L. Round, S.K. Maz,manian // Nat. Rev. Immunol. 2009. — Vol. 9, № 8. — P. 313-323.
25. Mowat A.M. Oral tolerance: overview and historical perspectives / A.M. Mowat, L.A. Parker, H. Beacock-Sharp, O.R. Milling-ton, F. Chirdo//Ann. N.Y. Acad Sci. — 2004. — Vol. 1029. — P. 1-8.
26. Bisgaard H. Reduced diversity ofthe intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age/H. Bisgaard, Li N, K. Bonnelykke et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 128, № 3. — P. 646-652.
27. Holt P.G. Soothing signals: transplacental transmission of resistance to asthma and allergy / P.G. Holt, D.H. Strickland // J. Exp. Med. — 2009. — Vol. 206, № 13. — P. 2861-2864.
28. Tulic M.K. Differences in innate immune junction between allergic and nonallergic children: new insights into immune ontogeny / M.K. Tulic, M. Hodder, A. Forsberg et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 127, № 2. — P. 470-478.
29. Round J.L. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota / J.L. Round, S.K. Mazmanian // Proc. Natl. Acad Sci USA.. — 2010. — Vol. 107, № 27. — P. 12204-12209.
30. Brandtzaeg P. Update on mucosal immunoglobulin A in gastrointestinal disease/P. Brandtzaeg// Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26, № 6. — P. 554-563.
31. MacPherson A.J. The functional interaction of commensal bacteria with intestinal secretory IgA / A.J. MacPherson, E. Slack // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 23, № 6. — P. 673-678.
32. Iliev I.D. Intestinal epithelial cells promote colitis-protective regulatory T-cell differentiation through dendritic cell conditioning / I.D. Iliev, E. Mileti, G. Matteoli, M. Rescigno // Mucosal. Immunol. — 2009. — Vol. 2, № 4. — P. 340-350.
33. Ziegler S.F. Sensing the outside world. TSLP regulates barrier immunity/S.F. Ziegler, D. Artis//Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, № 4. — P. 289-293.
34. Siracusa M.C. TSLP promotes interleukin-3-independent basophil haematopoiesis and type 2 inflammation / M.C. Siracusa, S.A Saenz, D.A.. Hill et al. // Nature. — 2011. — Vol. 477, № 7363. — P. 229-233.
35. Sampson H. Food allergy: A practice parameter update-2014/ H. Sampson, S. Aceves, A. Bock et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2014. — Vol. 134, № 5. — P. 1016-25.
36. Gómez-Llorente C. Role of Toll-like receptors in the development of immunotolerance mediated by probiotics / C. Gómez-Llorente, S. Muñoz,, A Gil // Proc. Nutr. Soc. — 2010. — Vol. 69, № 3. — P. 381-389.
37. Morita H. Antigen-specific T-cell responses in patients with non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy are predominantly skewed to T(H)2/ H. Morita, I. Nomura, K. Orihara et.al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 131, № 2. — P. 590-2.
38. Chung H.L. Expression of transforming growth factor beta1, transforming growth factor type I and II receptors, and TNF-a in the mucosa of the small intestine in infants with food protein-induced enterocolitis syndrome/H.L. Chung, J.B. Hwang, J.J. Park, S.J. Kim// J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 109, № 1. — P. 150-4.
39. Caubet J.C. Current understanding of the immune mechanisms of food protein-induced enterocolitis syndrome / J.C. Caubet,
A. Nowak-Wegrzyn // Exp. Rev. Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 7, № 3. — P. 317-27.
40. Mehr S. Food protein induced enterocolitis syndrome: 16-year experience / S. Mehr, A. Kakakios, K. Frith, A.S. Kemp // Pediatrics. — 2009. — Vol. 123. — P. 459-64.
41. Nomura I. Non- IgE-mediated gastrointestinal food allergies: distinct differences in clinicalphenotype between Western countries and Japan /1. Nomura, H. Morita, Y. Ohya, H. Saito, K. Matsumoto // Curr. Allergy Asthma Rep. — 2012. — Vol. 12, № 4. — P. 297-303.
42. Miyazawa T. Retrospective multicenter survey on food-related symptoms suggestive of cow's milk allergy in NICU neonates / T. Miyazawa, K. Itabashi, T. Imai // Allergol. Int. — 2013. — Vol. 62, № 1. — P. 85-90.
43. Ohtsuka Y. Microarray analysis of mucosal biopsy specimens in neonates with rectal bleeding: is it really an allergic disease?/ Y. Ohtsuka, K. Jimbo, E. Inage et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2012. — Vol. 129, № 6. — P. 1676-8.
44. Blanchard C. A striking local esophageal cytokine expression profile in eosinophilic esophagitis / C. Blanchard, E.M. Stucke,
B. Rodriguez-Jimenez, K Burwinkel, M.H. Collins, A. Ahrens et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 127, № 1. — P. 208-17.
45. Sicherer S.H. Food Allergy / S.H. Sicherer, H.A Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125, № 2. — P. 116-25.
46. Liacouras C.A. Eosinophilic esophagitis: Updated consensus recommendations for children and adults / C.A. Liacouras, G.T. Furuta, I. Hirano et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 128. — P. 3-20.
47. Jimenez, S.G. Impact of day-case gastroscopy on children and their families/S.G. Jimenez,, A.G. Catto-Smith//J. Gast. Hepatol. — 2008. — Vol. 23. — P. 379-84.
48. Volonaki E. Gastrointestinal Endoscopy and Mucosal Biopsy in the First Year of Life: Indications and Outcome / E. Volonaki, N.J. Sebire, O. Borrelli et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2012. — Vol. 55, № 1. — P. 62-5.
OTpuMaHO 14.11.2016 ■
Охотникова E.H., Черныш Ю.Р.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.А. Шупика, г. Киев, Украина
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ
Резюме. В обзоре литературы изложены современ- дельных форм гастроинтестинальной аллергии. ные взгляды на факторы риска развития, этиологию Ключевые слова: обзор; гастроинтестинальная пищевая и патогенез гастроинтестинальной пищевой аллер- алергия; патогенез; факторы риска; дети; пероральная то-гии y детей. Рассмотрены механизмы развития от- лерантность
O.M. Okhotnikova, Yu.R. Chernysh
P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
RISK FACTORS AND PATHOGENESIS OF GASTROINTESTINAL FOOD ALLERGY IN CHILDREN
Abstract. The literature review presents modern data on the the mechanism of some forms of gastrointestinal food allergy. views on risk factors of the development, etiology and pathogen- Keywords: review; gastrointestinal food allergy; pathogenesis; esis of gastrointestinal food allergy in children. The article details risk factors; children; oral tolerance
