CC BY
845
Для корреспонденции
Южакова Анна Евгеньевна - врач-эндокринолог ГАУЗ ТО «Многопрофильный консультативно-диагностический центр»
Адрес: 625000, Российская Федерация, г. Тюмень, ул. Мельникайте, д. 117 Телефон: (3452) 500-787 E-mail: agamzina@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9790-6885
Южакова А.Е.1, Нелаева А.А.2, Хасанова Ю.В.2, Медведева И.В.2
Факторы риска нарушений углеводного обмена с позиций хронобиологии
1 Государственное автономное учреждение здравоохранения Тюменской области «Многопрофильный консультативно-диагностический центр», 625007, г. Тюмень, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 625023, г. Тюмень, Российская Федерация
1 Multidisciplinary Consultative and Diagnostic Center, 625007, Tyumen, Russian Federation
2 Tyumen State Medical University, 625023, Tyumen, Russian Federation
Risk factors for carbohydrate metabolism disorders from a chronobiological position
Yuzhakova A.E.1, Nelaeva A.A.2, Khasanova Yu.V.2, Medvedeva I.V.2
Неуклонный рост распространенности нарушений углеводного обмена тесно связан с избыточной массой тела и ожирением, которые, в свою очередь, сопряжены с малоподвижным образом жизни, нерациональным питанием и нарушением сна, что может приводить к дисфункции циркадныхритмов и уменьшению выработки гормона мелатонина.
Цель работы - выявление наиболее значимых факторов риска нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением с позиций хронобиологии. Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование, в котором приняли участие 120 пациентов с ожирением I степени [индекс массы тела (ИМТ) = 31,35±3,80 кг/м2] с ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО), сахарным диабетом 2 типа (СД2) (длительность заболевания - до 5 лет) и без нарушений углеводного обмена (в каждой группе по 40 человек) в возрасте 40-69 лет, с преобладанием лиц женского пола (75%). Были проанализированы дневники питания пациентов (за 24 ч) и тесты Хорна-Остберга. В плазме венозной крови определяли уровни глюкозы натощак, гликированного гемоглобина, лептина, инсулина; вычисляли индекс инсулинорезистентности (НОМА-1К), измеряли антропометрические показатели, базальную температуру тела (БТ). Результаты и обсуждение. Пациенты 3 групп были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ. У пациентов отмечалось нерациональное распределение количества употребляемых калорий в течение дня, частые приемы пищи, прослеживалась тенденция к позднему завтраку (9:30-10:00) и ужину (19:00-20:00). Во всех
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Южакова А.Е., Нелаева А.А., Хасанова Ю.В., Медведева И.В. Факторы риска нарушений углеводного обмена с позиций хронобиологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 6. С. 23-30. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10075 Статья поступила в редакцию 16.09.2020. Принята в печать 20.11.2020.
Funding. The study did not have sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Yuzhakova А.Е., Nelaeva A.A., Khasanova Yu.V., Medvedeva I.V. Risk factors for carbohydrate metabolism disorders from a chronobiological position. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (6): 23-30. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10075 (in Russian) Received 16.09.2020. Accepted 20.11.2020.
3 группах определяли лептино- и инсулинорезистентность, а в группе пациентов с СД2 - лептино- и инсулинодефицит, что подтверждается наличием отрицательных корреляций между концентрацией инсулина и потреблением энергии (г=-0,817, р<0,001) и углеводов (г=-0,299, р<0,001), а также между потреблением углеводов и концентрацией лептина (г=-0,221, р<0,01) и НОМА-Ш (г=-0,257, р<0,005). Продолжительность сна в группах в среднем составила 7±1 ч/сут, а отход ко сну с использованием источников искусственного освещения в среднем осуществлялся в интервале 22:00-23:30, что может приводить к циркадному рассогласованию с прогрессированием инсулинорезистентности. Снижение амплитуды циркадно-го ритма БТ в группах пациентов с РНУО и СД2, наличие обратной корреляции между БТ и потреблением энергии (г=-0,531, р<0,0001) и жиров (г=-0,533, р<0,0001), а также положительной корреляции между БТ и потреблением белка (г=0,533, р<0,0001) могут свидетельствовать о вовлеченности гормона мелатонина в развитие и прогрессирование нарушений углеводного обмена.
Заключение. К наиболее значимым факторам риска развития нарушений углеводного обмена, сопровождающихся циркадной дисфункцией у обследованных, можно отнести нерациональное распределение энергетической ценности пищи в течение дня, частые приемы пищи, поздний завтрак и ужин, смещение времени отхода ко сну, укорочение продолжительности сна, воздействие искусственного освещения в вечернее время.
Ключевые слова: циркадные ритмы, факторы риска нарушений углеводного обмена
A steady increase in the prevalence of carbohydrate metabolism disorders is closely related to overweight and obesity. Obesity is associated with a sedentary lifestyle, poor diet, sleep disturbance, which can lead to dysfunction of circadian rhythms with a decrease in the production of the hormone melatonin.
The aim of the study is to clarify the most significant risk factors for carbohydrate metabolism disorders in obese patients from the standpoint of chronobiology. Material and methods. The retrospective study involved 120patients with obesity (body mass index 31.35±3.80 kg/m2) with early disorders of carbohydrate metabolism (EDCM), type 2 diabetes mellitus (T2DM) and without disorders of carbohydrate metabolism (n=40 in each group). The age of the patients was 40-69 years, of which 75% were women and 25% were men. The patients' food diaries (for 24 hours) and Horne-Ostberg tests were analyzed. Fasting glucose, glycated hemoglobin, leptin, insulin were determined in the venous blood plasma; the insulin resistance index (HOMA-IR) was calculated, anthropometric indicators, basal body temperature (BT) were measured. Results and discussion. Patients of all groups were comparable in age, sex, BMI. The patients had an irrational distribution of the amount of calories consumed during the day, frequent meals, and a tendency to late breakfast (9:30-10:00 h) and dinner (19:00-20:00). In all 3 groups, leptin and insulin resistance was determined. In patients with DM2 leptin and insulin deficiency was revealed, which was confirmed by the presence of negative correlations between insulin concentration and energy consumption (r=-0.817, p<0.001) and carbohydrates intake (r=-0.299, p<0.001), as well as between carbohydrate intake and leptin concentration (r=-0.221, p<0.01) and HOMA-IR (r=-0.257, p<0.005). The duration of sleep averaged 7±1 h per day, and bedtime using artificial illumination, on average, varied in the range of 22:00-23:30, which can lead to circadian mismatch, with the progression of insulin resistance. The decrease in the amplitude of the BT circadian rhythm in patients with EDCM and T2DM, as well as the presence of an inverse correlation between BT and energy consumption (r=-0.531, p<0.0001) and fat intake (r=-0.533, p<0.0001), and a positive correlation between BT and protein consumption (r=0.533, p<0.0001), may indicate the involvement of melatonin in the development and progression of disorders of carbohydrate metabolism. Conclusion. The most significant risk factors for the development of disorders of carbohydrate metabolism, accompanied by circadian dysfunction in the surveyed, include irrational distribution of the energy value of food during the day, frequent meals, late breakfast and dinner; shifting the time of going to bed, shortening the duration of sleep, exposure to artificial lighting in the evening.
Keywords: circadian rhythms, risk factors for carbohydrate metabolism disorders
В Российской Федерации, как и во всем мире, неуклонно растет распространенность нарушений углеводного обмена. Так, по данным Международной федерации диабета 2019 г., более 463 млн жителей планеты (от 20
до 79 лет) страдают сахарным диабетом (СД) [1]. Общая численность пациентов с СД в Российской Федерации на 01.01.2019 составила 4,5 млн, из них СД 1 типа -256,2 тыс. (5,6% населения), СД 2 типа (СД2) - 4,24 млн
(92,4%) [2]. В поисках эффективных мер профилактики СД2 большое внимание уделяют ранним нарушениям углеводного обмена (РНУО). По данным Международной федерации диабета 2019 г., в мире у 374 млн человек нарушена толерантность к углеводам, а к 2025 г. прогнозируется увеличение их числа до 472 млн [1].
Известно, что развитие нарушений углеводного обмена тесно связано с избыточной массой тела, ожирением. Жировая ткань - орган, в котором происходит синтез различных гормонов и биологически активных пептидов, таких как лептин, адипонектин и др., влияющих на патогенетические механизмы развития СД2 [3]. Рост заболеваемости ожирением коррелирует с малоподвижным образом жизни, нерациональным питанием и нарушением сна [4]. Так, питание с избыточным потреблением глюкозы и фруктозы провоцирует развитие лептинорезистентности, которое может усугубляться хроническим стрессом с активацией глюкокортикоидов, нарушением циркадных ритмов, с уменьшением продолжительности и качества сна. Поскольку регуляция работы жировой ткани в организме подчиняется циркад-ным ритмам, лептин играет хрономодулирующую роль в суточных вариациях уровня глюкозы крови и времени потребления пищи [5].
В эпидемиологических исследованиях доказано наличие корреляций между циркадным рассогласованием (вследствие урбанизации и/или посменной работы) и увеличением распространенности ожирения и СД [6]. Таким образом, циркадную дисфункцию можно рассматривать как новый фактор риска метаболических заболеваний [7]. Например, по данным зарубежных исследований, смещение времени приема пищи с раннего на более позднее может провоцировать развитие нарушений углеводного обмена [8]. Поэтому позднее время приема пищи может быть рассмотрено в качестве фактора риска РНУО [9]. Кроме того, распределение калорий между приемами пищи также имеет циркадную зависимость: прием более калорийной пищи в обед и ужин способствует развитию абдоминального ожирения, неалкогольной жировой болезни печени и РНУО [10, 11]. A. Sato и соавт. акцентировали внимание на зависимости концентрации глюкозы от качества пережевывания пищи в разное время суток. Так, тщательное пережевывание пищи (до 40 раз) во время завтрака значительно увеличивает раннюю секрецию инсулина. Данный нюанс может быть использован в дополнение к основным методам профилактики ожирения и СД2 [12].
На метаболизм гормонов в организме влияет не только время приема пищи и ее калорийность, но и воздействие света. Имеются данные, что яркое освещение в дневное время увеличивает секрецию мелатонина в ночные часы, поэтому недостаточно яркий свет днем может ухудшить обмен веществ [13]. И наоборот, вечернее или ночное воздействие яркого света повышает риск развития метаболических заболеваний, так как оно подавляет выработку мелатонина, что влечет существенные изменения гормонального баланса [14, 15]. По данным ряда исследований, избыток жировой ткани
в организме сопряжен с нарушением циркадного ритма сна [16, 17]. Китайские ученые отнесли низкое качество сна и его короткую продолжительность (<6 ч) к факторам, провоцирующим развитие СД2 [18]. Кроме того, такой сон связан с плохим контролем гликемии у пациентов с СД2, так как время отхода ко сну имеет связь с уровнем глюкозы натощак (ГН) и индексом инсулино-резистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Например, чем позднее время отхода ко сну, тем сильнее инсулинорезистентность (ИР) у пациентов с СД2 и без него, поскольку нарушение циркадных ритмов и вынужденное воздействие света в ночное время приводят к уменьшению выработки ме-латонина, следовательно, вечернее искусственное освещение можно отнести к дополнительному фактору риска развития нарушений углеводного обмена [19].
Цель данного исследования - определить наиболее значимые факторы риска нарушений углеводного обмена у обследуемых с позиций хронобиологии.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование, в котором приняли участие 120 пациентов с ожирением I степени [индекс массы тела (ИМТ) = 31,35±3,80 кг/м2] с РНУО, СД2 (длительность заболевания - до 5 лет) и без нарушений углеводного обмена (в каждой группе по 40 человек) в возрасте 40-69 лет, с преобладанием лиц женского пола (75%, мужчин - 25%) [20]. Питание оценивали, анализируя дневники питания, заполняемые пациентами в течение 24 ч. В них отражались данные о составе и количестве (в граммах, миллилитрах) всех употребляемых блюд, о кратности и времени приема пищи. Для расчета энергетической ценности рациона применяли таблицы [21]. В рамках амбулаторного приема были проанализированы также тесты Хорна-Остберга (качество сна, хронотип обследуемых, время пробуждения и отхода ко сну) [22]. Пациенты самостоятельно измеряли (в домашних условиях) базальную температуру тела (БТ) в подмышечной впадине (10 мин) в течение 1 сут, в установленное время: 8:00, 11:00, 14:00, 17:00, 19:00, 23:00, 03:00.
Обследование включало определение биохимических показателей: в плазме венозной крови ГН ферментативным методом с использованием гексокиназы на автоматическом анализаторе глюкозы «BIOSEN C_line» (EKF-diagnostic GmbH, Германия), гликированного гемоглобина (НЬА1с) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью автоматического анализатора D-10 (BIO-RAD, США), лептина в сыворотке крови иммуноферментным методом, инсулина радиоиммунным методом; индекс НОМА-IR вычисляли по формуле:
HOMA-IR = (инсулин натощак х ГН) / 22,5.
Антропометрические измерения: окружность талии (ОТ) и обхват бедер (ОБ) - проводили с помощью сан-
Энергетическая ценность рационов питания пациентов (в ккал/сут, M±m) Energy value of patients' diet (kcal/day, M±m)
Прием пищи Meal Контроль Control Пациенты с ранним нарушениям углеводного обмена Patients with early disorders of carbohydrate metabolism Пациенты с сахарным диабетом 2 типа Patients with type 2 diabetes mellitus
1-й завтрак/7й breakfast 1130±50 450±30 633±10
2-й завтрак/^"* breakfast 620±50 200±30 200±10
Обед/Lunch 980±20 520±20 440±16
Полдник/Afternoon snack 120±20 110±20 220±16
Ужин/Dinner 2000±30 1200±10 330±10
Всего/Daily 4850±100 2480±60 1823±36
тиметровой ленты. От всех участников было получено письменное информированное согласие на проведение исследования.
Статистический анализ данных осуществляли с использованием программ IBM SPSS 22.0 (IBM, США) и Statistica 6 с применением непараметрического дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса для сравнения выборок, проведением корреляционного анализа Спир-мена, а также множественного линейного регрессионного анализа. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Пациенты 3 групп были сопоставимы по возрасту, полу, а также ИМТ. Анализируя суточный рацион питания на основании предоставленных в дневниках пациентов данных, удалось выявить, что энергетическая ценность рациона у пациентов в группе контроля превышала таковую у пациентов с РНУО и СД2 (р=0,05)
(см. таблицу). Это можно объяснить желанием пациентов с установленным диагнозом РНУО и СД2 ограничить потребляемое количество калорий с целью наилучшего контроля гликемии в течение дня.
У пациентов контрольной группы и с РНУО распределение калорий в течение дня нерационально и, по-видимому, может быть одним из факторов риска развития СД2, поскольку, по данным литературы, чувствительность к инсулину выше в первой половине дня, а следовательно, стабильнее показатели гликемии, когда 60% калорий употребляется на завтрак и обед, а не на ужин [23]. Соотношение белков, жиров и углеводов в рационе пациентов контрольной группы составило 1:1,5:4,5, в рационе пациентов с РНУО - 1,2:1:3,3, с СД2 -1,9:1:4,3 (см. рисунок). Во всех группах по мере прогрес-сирования нарушений углеводного обмена сокращалось количество потребляемых жиров с 21 до 13,8% (р=0,05) (вероятно, за счет ограничения суточной калорийности пищи), что может быть неоправданно, учитывая отрицательную корреляцию между потреблением жиров и уровнем НЬА1с (г=-0,544, р<0,001), ГН (г=-0,692,
А/А Контроль/Control
Б/В
РНУО/EDCM
В/С
CR2/T2DM
14,3% у^Л
Белки/Proteins ■ Жиры/Fats ■ Углеводы/Carbohydrates
Распределение белков, жиров, углеводов по калорийности в рационах питания пациентов контрольной группы (А), с ранними нарушениями углеводного обмена (Б) и сахарным диабетом 2 типа (В)
РНУО - ранние нарушения углеводного обмена; СД2 - сахарный диабет 2 типа.
Calorie content of proteins, fats and carbohydrates in the diets of patients in the control group (A), with early disorders of carbohydrate metabolism (B) and type 2 diabetes mellitus (C) proteins fats carbohydrates
EDCM - early disorders of carbohydrate metabolism; T2DM - type 2 diabetes mellitus.
р<0,001), инсулина (/-=-0,846, р<0,001), НОМА-IR (/-=-0,661, р<0,001), ОТ/ОБ (/=-0,541, р<0,001), так как при этом состояние ИР не становится менее выраженным. А тенденция к увеличению потребления белка с 14 до 21-26% (р=0,05) в данном случае может усугублять состояние ИР, что подтверждается наличием положительной корреляции между содержанием белка в рационе и концентрацией НЬА1с (r= 0,541, р<0,001), глюкозы крови (-=0,735, р<0,001), инсулина (r= 0,821, р<0,001), а также НОМА-IR (r= 0,761, р<0,001), ОТ (r=0,435, р<0,001), ОТ/ОБ (r= 0,541, р<0,001). Количество потребляемых углеводов не превышало соответственно 65, 61 и 60,2% от калорийности рациона, при этом преобладали быстроусвояемые мучные изделия, фруктоза.
Для лучшего суточного контроля уровня гликемии при СД H.R. Rabinovitz и соавт. рекомендуют употреблять на завтрак продукты, насыщенные белком и жирами, что в свою очередь может привести к снижению уровня НЬА^ на 0,32% [24]. В анализируемых дневниках питания, к сожалению, завтрак чаще был представлен продуктами с преобладанием углеводов. G.K.W. Leung и соавт. предположили, что суточные колебания уровня глюкозы в крови зависят от последовательности приема углеводов с разным гликемическим индексом. Так, суточные колебания концентрации глюкозы в крови максимальны при приеме пищи с более высоким содержанием углеводов вслед за приемом пищи с более низким содержанием углеводов [10]. Данный факт в дальнейшем, по-видимому, следует учитывать в рекомендациях по питанию для пациентов с нарушениями углеводного обмена.
Режим питания у обследованных состоял из 3 основных и 2-3 дополнительных приемов пищи, интервалы между ними в среднем не превышали 2-3 ч. Такой режим питания, по данным некоторых зарубежных авторов, поддерживает в организме состояние ИР и лептиноре-зистентности [10]. Имеются исследования, в которых для оптимального контроля уровня глюкозы крови рекомендуется 3-разовый прием пищи в течение суток, с обязательным завтраком, чтобы не провоцировать усиление ИР и не повышать уровень постпрандиальной гликемии в обеденные часы (за счет снижения постпрандиальной инсулинемии, увеличения концентрации глюкагона) [5]. В настоящее время нельзя отрицать тот факт, что время приема пищи играет важную роль в поддержании суточного гомеостаза уровня глюкозы крови [16, 25]. В группах обследуемых отмечена тенденция к более позднему завтраку (9:30-10:00) и ужину (19:00-20:00). В свою очередь, это может усугублять состояние ИР и служить еще одним фактором развития нарушений углеводного обмена. Так, в исследовании C. Bandin и соавт. смещение обеда с 13:00 на 16:30 способствовало повышению уровня глюкозы на 46% [8]. В другом исследовании сообщалось, что смещение времени ужина с 19:00 на 22:30 провоцировало состояние гипергликемии не только после ужина, но и после завтрака следующего дня, что сопровождалось повышением суточного уровня глюкозы на 7-8% [26]. Прием пищи в ночное время, даже если он состоит из продуктов с низким гликемическим индексом, способ-
ствует более высокому уровню глюкозы и сопутствующему большему уровню инсулина по сравнению с эквивалентным приемом пищи утром [8].
Известно, что у лиц с ожирением суточные ритмы толерантности к глюкозе, уровни инсулина и периферической чувствительности к инсулину ослаблены, а при развитии СД2 суточный ритм периферической чувствительности к инсулину отсутствует [27]. Так, и у обследованных нами пациентов во всех 3 группах определялись лептинорезистентность и ИР с нарушением гомеостаза глюкозы крови в период бодрствования в группе пациентов с РНУО и на протяжении 24-часового наблюдения в группе пациентов с СД2. При этом в группе пациентов с СД2 по сравнению с РНУО отмечалось развитие инсулино- и лептинодефицита: НОМА-!Я составил 4,2±0,1 против 2,5±0,2 (р<0,05), а концентрация лептина - 9,15±0,46 против 15,63±0,46 (р<0,001) [20]. На это могут указывать и полученные отрицательные корреляции в группе пациентов с СД2 между концентрацией инсулина и потреблением энергии (/=-0,817, р<0,0001) и углеводов (/=-0,299, р<0,001), а также между потреблением углеводов и концентрацией лептина (/=-0,221, р<0,01) и НОМА-1Я (/=-0,257, р<0,005).
Во всех 3 группах продолжительность сна в среднем составила 7±1 ч/сут, отход ко сну в среднем осуществлялся в интервале 22:00-23:30. Известно, что эпизоды позднего засыпания могут приводить к циркадному рассогласованию и усугублять ИР [28]. Фазовые сдвиги во времени сна, даже когда продолжительность сна поддерживается постоянной, также вызывают циркадное смещение, ведущее к метаболической дисфункции. Несвоевременный сон ухудшает уровень глюкозы крови [19]. При смещении суточного ритма отхода ко сну пик мелатонина сдвигается на начало пробуждения, уменьшается общее время сна, а за счет ИР в утренние часы происходит нарастание постпрандиальной гипергликемии в обеденное время. Это объясняется тем, что циркадная система влияет на ! фазу секреции инсулина через супрахиазматические ядра (СХЯ) и мелатониновые рецепторы (МТ1 и МТ2). Таким образом, рост ГН и постпрандиальной гипергликемии на фоне циркадного рассогласования главным образом происходит за счет нарастания ИР, а не из-за снижения функции р-клеток [29]. А продолжительное воздействие искусственного освещения у обследуемых перед сном также может провоцировать смещение цир-кадных ритмов выработки гормонов. Так, в ряде рандомизированных контролируемых исследований показано, что острое воздействие яркого света (>500-600 люкс) в вечернее время повышает резистентность к инсулину и уровень постпрандиального инсулина, глюкозы [14, 15]. Такие же данные приведены и относительно яркого воздействия синего света (370 люкс) [30]. В поперечном анализе данных более 100 тыс. женщин было установлено, что яркий свет в комнате во время сна был сильно связан с более высокими ИМТ, ОТ и соотношением ОТ/ОБ [31]. Кроме того, повышенная экспозиция к свету в вечернее время (18-38 люкс) была связана с увеличением распространенности СД на 51% [32].
Известно, что цикл свет/темнота - главный внешний синхронизатор циркадной ритмичности гормона мелато-нина. Гормон оказывает эффект на системном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. В целом секреция мелатонина влияет на ритм сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной системы, оказывает благоприятные эффекты на углеводный и жировой обмен. Действие ме-латонина максимально выражено в темное время суток в интервале с 2 до 6 ч утра, а минимальные значения регистрируются в вечернее время. Благодаря гипотерми-ческим свойствам мелатонин оказывает прямое влияние на циркадианный ритм БТ тела. Следуя суточному ритму, минимальная БТ отмечается утром, в интервале с 2 до 6 ч, а максимальное значение достигается вечером около 18:00 [20]. Очень часто именно измерение БТ используют в качестве исследования уровня мелатонина в организме человека в связи с доступностью этого метода.
В норме циркадный ритм концентрации глюкозы подобен ритму инсулина: подъем уровня глюкозы в крови совпадает с пробуждением (в результате активации ги-поталамо-печеночной связи опосредованно, через ме-латонин, с включением глюконеогенеза). Максимальные значения регистрируются в дневное время, минимальные -в ночные часы. Эти колебания согласуются с системой СХЯ и зависят от чувствительности тканей к инсулину (жировая ткань, скелетные мышцы, печень). В целом дневной гомеостаз глюкозы регулируется рецепторами МТ1 и МТ2, расположенными в поджелудочной железе [29].
У лиц, обследованных нами, в группе контроля и СД2 было выявлено снижение амплитуды циркадного ритма БТ. При РНУО уровень БТ не соответствовал нормальным значениям, а в группе пациентов с СД2 он был выше на протяжении всего дня (р<0,0001), как нами было показано ранее [20]. Во всех 3 группах выявлена обратная корреляция между БТ и потреблением энергии (г=-0,531, р<0,0001) и жиров (г=-0,533, р<0,0001) и положительная с потреблением белка (г=0,533, р<0,0001), указывающая
Сведения об авторах
на нарушение процессов теплопродукции и теплоотдачи, что в свою очередь может свидетельствовать о вовлеченности гормона мелатонина в развитие и прогрессирование нарушений углеводного обмена. Полученные данные циркадных изменений можно отнести к факторам, провоцирующим прогрессирование ИР с ухудшением гликемического контроля. В совокупности такие данные показывают, что циркадная система играет всепроникающую роль в регулировании метаболизма в организме человека.
Выводы
К наиболее значимым факторам риска развития нарушений углеводного обмена, сопровождающихся цир-кадной дисфункцией у обследованных, можно отнести следующие.
1. Нарушения питания - частые приемы пищи, смещение времени приема пищи, с поздним завтраком и ужином, нерациональное распределение энергетической ценности пищи в течение дня, избыток в рационе белка и быстроусвояемых углеводов, включая фруктозу, несоблюдение последовательности приема продуктов с различным гликемическим индексом. Это усугубляет состояние ИР и лептинорезистентности как у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена, так и с РНУО, а у больных СД2 может провоцировать развитие дефицита инсулина и лептина.
2. Нарушение сна с укорочением его продолжительности, смещением времени отхода ко сну и воздействием искусственного освещения в вечернее время смещает циркадные ритмы сна, провоцирует избыточное накопление жировой ткани, нарушает ритмичную секрецию мелатонина, что провоцирует нарушение контроля за уровнем гликемии в течение суток не только у пациентов с СД2, но уже и при РНУО.
Южакова Анна Евгеньевна (Аnna Е. Yuzhakova) - врач-эндокринолог ГАУЗ ТО «Многопрофильный консультативно-диагностический центр» (Тюмень, Российская Федерация) E-mail: agamzina@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9790-6885 Нелаева Алсу Асатовна (Alsu A. Nelaeva) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий курсом эндокринологии кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России (Тюмень, Российская Федерация) E-mail: alsu.nelayeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0823-2538
Хасанова Юлия Валерьевна (Yuliya V. Khasanova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России (Тюмень, Российская Федерация) E-mail: khasanova76@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9885-8029
Медведева Ирина Васильевна (Irina V. Medvedeva) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом эндокринологии и клинической фармакологии, ректор ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России (Тюмень, Российская Федерация) E-mail: tgmu@tyumsmu.ru https://orcid.org/0000-0002-0955-5876
Литература
1. IDF Diabetes Atlas. 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/en/
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып. доп. Москва : Принт, 2019. 211 с. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S1
3. Onaolapo A.Y., Onaolapo O.J. Orcadian dysrhythmia-linked diabetes mellitus: examining melatonin's roles in prophylaxis and management // World J. Diabetes. 201S. Vol. 9, N 7. P. 99-114. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v9.i7.99
4. Kiehn J.T., Koch C.E., Walter M., Brod A., Oster H. Circadian rhythms and clocks in adipose tissues: current insights // Chronophysiol. Ther. 2017. Vol. 7. Р. 7-17. DOI: https://doi. org/10.2147/CPT.S116242
5. Nas A., Mirza N., Hägele F., Kahlhöfer J., Keller J., Rising R. et al. Impact of breakfast skipping compared with dinner skipping on regulation of energy balance and metabolic risk // Am. J. Clin. Nutr. 2017. Vol. 105, N 6. Р. 1351-1361. DOI: https://doi. org/10.3945/ajcn.116.151332
6. Bass J., Takahashi J.S. Circadian integration of metabolism and energetics // Science. 2010. Vol. 330. Р. 1349-1354. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.1195027
7. Li M.D., Li C.M., Wang Z. The role of circadian clocks in metabolic disease // Yale J. Biol. Med. 2012. Vol. 85. Р. 387401.
8. Bandin C., Scheer F.A., Luque A.J., Ávila-Gandía V., Zamora S., Madrid J.A. et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial // Int. J. Obes. (Lond.). 2015. Vol. 39, N 5. Р. 828-833. DOI: https://doi.org/10.103S/yo.2014.1S2
9. Poggiogalle E., Jamshed H., Peterson C.M. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans // Metabolism. 2018. Vol. 84. Р. 11-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol. 2017.11.017
10. Leung G.K.W., Huggins C.E., Bonham M.P. Effect of meal timing on postprandial glucose responses to a low glycemic index meal: a crossover trial in healthy volunteers // Clin. Nutr. 2019. Vol. 38, N 1. Р. 465-471. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2017.11.010
11. Ando T., Nakae S., Usui C., Yoshimura E., Nishi N., Takimoto H. et al. Effect of diurnal variations in the carbohydrate and fat composition of meals on postprandial glycemic response in healthy adults: a novel insight for the second-meal phenomenon // Am. J. Clin. Nutr. 2018. Vol. 108, N 2. Р. 332-342. DOI: https://doi. org/10.1093/ajcn/nqy086
12. Sato A., Ohtsuka Y., Yamanaka Y. Morning mastication enhances postprandial glucose metabolism in healthy young subjects // Tohoku J. Exp. Med. 2019. Vol. 249, N 3. Р. 193-201. DOI: https:// doi.org/10.1620/tjem.249.193
13. Fukushige H., Fukuda Y., Tanaka M., Inami K., Wada K., Tsumura Y. et al. Effects of tryptophan-rich breakfast and light exposure during the daytime on melatonin secretion at night // J. Physiol. Anthropol. 2014. Vol. 33, N 1. Р. 33. DOI: https://doi. org/10.1186/1880-6805-33-33
14. Albreiki M.S., Middleton B., Hampton S.M. A single night light exposure acutely alters hormonal and metabolic responses in healthy participants // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6, N 2. Р. 100-110. DOI: https://doi.org/10.1530/EC-16-0097
15. Gil-Lozano M. et al. Short-term sleep deprivation with nocturnal light exposure alters time-dependent glucagon-like peptide-1 and insulin secretion in male volunteers // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 310, N 1. Р. E41-E50. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpendo.00298.2015
16. Sridhar G.R., Sanjana N.S. Sleep, circadian dysrhythmia, obesity and diabetes // World J. Diabetes. 2016. Vol. 7. Р. 515-522. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v7.i19.515
17. Eckel-Mahan K., Sassone-Corsi P. Metabolism and the circadian clock converge // Physiol. Rev. 2013. Vol. 93. Р. 107-135. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00016.2012
18. Lou P., Chen P., Zhang L., Zhang P., Yu J., Zhang N. et al. Relation of sleep quality and sleep duration to type 2 diabetes: a population-based cross-sectional survey // BMJ. 2012. Vol. 2. Р. 956. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2012-000956
19. Leproult R., Holmback U., Van Cauter E. Circadian misalignment augments markers of insulin resistance and inflammation, independently of sleep loss // Diabetes. 2014. Vol. 63, N 6. Р. 1860— 1869. DOI: https://doi.org/10.2337/db13-1546
20. Южакова А.Е., Нелаева А.А., Хасанова Ю.В. Развитие нарушений углеводного обмена с позиций хронобиологии // Медицинский совет. 2018. № 4. С. 42-47. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2018-4-42-47
21. Барановский А.Ю., Пальгова Л.К., Кондрашина Э.А., Рай-хельсон К.Л., Марченко Н.В., Назаренко Л. и др. Диетология : руководство. 5-е изд. Санкт-Петербург : Питер, 2017. 1104 с.
22. Цибульская Н.Ю., Поликарпов Л.С., Петрова М.М. Клинико-гемодинамическая характеристика больных гипертонической болезнью c различными суточными биоритмами // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2013. Т. 28, № 1. С. 34-38.
23. Jakubowicz D., Barnea M., Wainstein J., Froy O. Effects of caloric intake timing on insulin resistance and hyperandrogenism in lean women with polycystic ovary syndrome // Clin. Sci. (Lond.). 2013. Vol. 125, N 9. Р. 423-432. DOI: https://doi.org/10.1042/ CS20130071
24. Rabinovitz H.R., Boaz M., Ganz T., Jakubowicz D., Matas Z., Madar Z. et al. Big breakfast rich in protein and fat improves glycemic control in type 2 Diabetics // Obesity (Silver Spring). 2014. Vol. 22, N 5. Р. E46-E54. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20654
25. Cribbet M.R., Logan R.W., Edwards M.D., Hanlon E., Bien Peek C., Stubblefleld J.J. et al. Circadian rhythms and metabolism: from the brain to the gut and back again // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. Vol. 1385. Р. 21-40. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13188
26. Sato M., Nakamura K., Ogata H., Miyashita A., Nagasaka S., Omi N. et al. Acute effect of late evening meal on diurnal variation of blood glucose and energy metabolism // Obes. Res. Clin. Pract. 2011. Vol. 5, N 3. Р. e169-e266. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.orcp.2011.02.001
27. Carrasco-Benso M.P., Rivero-Gutierrez B., Lopez-Minguez J., Anzola A., Diez-Noguera A., Madrid J.A. et al. Human adipose tissue expresses intrinsic circadian rhythm in insulin Sensitivity // FASEB J. 2016. Vol. 30, N 9. Р. 3117-3123. DOI: https://doi. org/10.1096/fj.201600269RR
28. McHill A.W., Melanson E.L., Higgins J., Connick E., Moehlman T.M., Stothard E.R. et al. Impact of circadian misalignment on energy metabolism during simulated nightshift work // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 48. Р. 17 302-17 307. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.1412021111
29. Hutchison A.T., Wittert G.A., Heilbronn L.K. Matching meals to body clocks-impact on weight and glucose metabolism // Nutrients. 2017. Vol. 9. Р. E222. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9030222
30. Cheung I.N., Zee P.C., Shalman D., Malkani R.G., Kang J., Reid K.J. Morning and evening blue-enriched light exposure alters metabolic function in normal weight adults // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 5. Article ID e0155601. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0155601
31. McFadden E., Jones M.E., Schoemaker M.J., Ashworth A., Swerdlow A.J. The relationship between obesity and exposure to light at night: cross-sectional analyses of over 100,000 women in the breakthrough generations study // Am. J. Epidemiol. 2014. Vol. 180, N 3. Р. 245-250. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu117
32. Obayashi K., Saeki K., Iwamoto J., Ikada Y., Kurumatani N. Independent associations of exposure to evening light and nocturnal urinary melatonin excretion with diabetes in the elderly // Chronobiol. Int. 2014. Vol. 31, N 3. Р. 394-400. DOI: https://doi. org/10.3109/07420528.2013.864299
References
1. IDF Diabetes Atlas. 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/en/
2. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov (eds). 9th ed. Moscow: Print, 2019: 211 p. DOI: https://doi.org/10.14341/ DM221S1 (in Russian)
3. Onaolapo A.Y., Onaolapo O.J. Circadian dysrhythmia-linked diabetes mellitus: examining melatonin's roles in prophylaxis and management. World J Diabetes. 2018; 9 (7): 99-114. DOI: https:// doi.org/10.4239/wjd.v9.i7.99
4. Kiehn J.T., Koch C.E., Walter M., Brod A., Oster H. Circadian rhythms and clocks in adipose tissues: current insights. Chronophysiol Ther. 2017; 7: 7-17. DOI: https://doi.org/10.2147/CPT.S116242
5. Nas A., Mirza N., Hagele F., Kahlhofer J., Keller J., Rising R., et al. Impact of breakfast skipping compared with dinner skipping on regulation of energy balance and metabolic risk. Am J Clin Nutr. 2017; 105 (6): 1351-61. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.116.151332
6. Bass J., Takahashi J.S. Circadian integration of metabolism and energetics. Science. 2010; 330: 1349-54. DOI: https://doi. org/10.1126/science.1195027
7. Li M.D., Li C.M., Wang Z. The role of circadian clocks in metabolic disease. Yale J Biol Med. 2012; 85: 387-401.
8. Bandin C., Scheer F.A., Luque A.J., Ávila-Gandía V., Zamora S., Madrid J.A., et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015; 39 (5): 828-33. DOI: https://doi. org/10.1038/ijo.2014.182
9. Poggiogalle E., Jamshed H., Peterson C.M. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism. 2018; 84: 11-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol. 2017.11.017
10. Leung G.K.W., Huggins C.E., Bonham M.P. Effect of meal timing on postprandial glucose responses to a low glycemic index meal: a crossover trial in healthy volunteers. Clin Nutr. 2019; 38 (1): 465-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2017.11.010
11. Ando T., Nakae S., Usui C., Yoshimura E., Nishi N., Takimoto H., et al. Effect of diurnal variations in the carbohydrate and fat composition of meals on postprandial glycemic response in healthy adults: a novel insight for the second-meal phenomenon. Am J Clin Nutr. 2018; 108 (2): 332-42. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy086
12. Sato A., Ohtsuka Y., Yamanaka Y. Morning mastication enhances postprandial glucose metabolism in healthy young subjects. Tohoku J Exp Med. 2019; 249 (3): 193-201. DOI: https://doi.org/10.1620/ tjem.249.193
13. Fukushige H., FukudaY., Tanaka M., Inami K., Wada K., Tsumura Y., et al. Effects of tryptophan-rich breakfast and light exposure during the daytime on melatonin secretion at night. J Physiol Anthropol. 2014; 33 (1): 33. DOI: https://doi.org/10.1186/1880-6805-33-33
14. Albreiki M.S., Middleton B., Hampton S.M. A single night light exposure acutely alters hormonal and metabolic responses in healthy participants. Endocr Connect. 2017; 6 (2): 100-10. DOI: https://doi.org/10.1530/EC-16-0097
15. Gil-Lozano M., et al. Short-term sleep deprivation with nocturnal light exposure alters time-dependent glucagon-like peptide-1 and insulin secretion in male volunteers. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 310 (1): E41-50. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpen-do.00298.2015
16. Sridhar G.R., Sanjana N.S. Sleep, circadian dysrhythmia, obesity and diabetes. World J Diabetes. 2016; 7: 515-22. DOI: https://doi. org/10.4239/wjd.v7.i19.515
17. Eckel-Mahan K., Sassone-Corsi P. Metabolism and the circadian clock converge. Physiol Rev. 2013; 93: 107-35. DOI: https://doi. org/10.1152/physrev. 00016.2012
18. Lou P., Chen P., Zhang L., Zhang P., Yu J., Zhang N., et al. Relation of sleep quality and sleep duration to type 2 diabetes: a population-based cross-sectional survey. BMJ. 2012; 2: 956. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2012-000956
19. Leproult R., Holmback U., Van Cauter E. Circadian misalignment augments markers of insulin resistance and inflammation, independently of sleep loss. Diabetes. 2014; 63 (6): 1860-9. DOI: https://doi.org/10.2337/db13-1546
20. Yuzhakova A.E., Nelaeva A.A., Khasanova Yu.V. Development of carbohydrate metabolism disorder from the perspective of chrono-biology. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (4): 42-7. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-4-42-47 (in Russian)
21. Baranovski A.Yu, Pal'gova L.K, Kondrashina E.A, Rayhel'son K.L, Marchenko N.V, Nazarenko L., et al. Nutrition. A guide. 5th ed. Saint Petersburg: Piter, 2017: 1104 p. (in Russian)
22. Tsibulskaya N.Yu., Polikarpov L.S., Petrova M.M. Clinical and hemodynamic characteristics of hypertensive patients with various circadian biorhythms. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal [Siberian Medical Journal (Tomsk)]. 2013; 28 (1): 34-8. (in Russian)
23. Jakubowicz D., Barnea M., Wainstein J., Froy O. Effects of caloric intake timing on insulin resistance and hyperandrogenism in lean women with polycystic ovary syndrome. Clin Sci (Lond). 2013; 125 (9): 423-32. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20130071
24. Rabinovitz H.R., Boaz M., Ganz T., Jakubowicz D., Matas Z., Madar Z., et al. Big breakfast rich in protein and fat improves glycemic control in type 2 Diabetics. Obesity (Silver Spring). 2014; 22 (5): E46-54. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20654
25. Cribbet M.R., Logan R.W., Edwards M.D., Hanlon E., Bien Peek C., Stubblefield J.J., et al. Circadian rhythms and metabolism: from the brain to the gut and back again. Ann N Y Acad Sci. 2016; 1385: 21-40. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13188
26. Sato M., Nakamura K., Ogata H., MiyashitaA., Nagasaka S., Omi N., et al. Acute effect of late evening meal on diurnal variation of blood glucose and energy metabolism. Obes Res Clin Pract. 2011; 5 (3): e169-266. DOI: https://doi.org/10.1016/j.orcp.2011.02.001
27. Carrasco-Benso M.P., Rivero-Gutierrez B., Lopez-Minguez J., Anzola A., Diez-Noguera A., Madrid J.A., et al. Human adipose tissue expresses intrinsic circadian rhythm in insulin Sensitivity. FASEB J. 2016; 30 (9): 3117-23. DOI: https://doi.org/10.1096/ fj.201600269RR
28. McHill A.W., Melanson E.L., Higgins J., Connick E., Moehlman T.M., Stothard E.R., et al. Impact of circadian misalignment on energy metabolism during simulated nightshift work. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (48): 17 302-7. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.1412021111
29. Hutchison A.T., Wittert G.A., Heilbronn L.K. Matching meals to body clocks-impact on weight and glucose metabolism. Nutrients. 2017; 9: E222. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9030222
30. Cheung I.N., Zee P.C., Shalman D., Malkani R.G., Kang J., Reid K.J. Morning and evening blue-enriched light exposure alters metabolic function in normal weight adults. PLoS One. 2016; 11 (5): e0155601. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155601
31. McFadden E., Jones M.E., Schoemaker M.J., Ashworth A., Swerd-low A.J. The relationship between obesity and exposure to light at night: cross-sectional analyses of over 100,000 women in the breakthrough generations study. Am J Epidemiol. 2014; 180 (3): 245-50. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu117
32. Obayashi K., Saeki K., Iwamoto J., Ikada Y., Kurumatani N. Independent associations of exposure to evening light and nocturnal urinary melatonin excretion with diabetes in the elderly. Chrono-biol Int. 2014; 31 (3): 394-400. DOI: https://doi.org/10.3109/07420 528.2013.864299
