CC BY
61
Факторы риска и профилактика развития феномена невосстановленного кровотока у пациентов с острым инфарктом миокарда при чрескожном коронарном вмешательстве
Полонецкий Л.З., Денисевич Т.Л., Савенко С.А
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Polonetsky L.Z., Denisevich TL., Savenko S.A.
Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus
Risk factors and prevention of no-reflow phenomenon in acute myocardial infarction patients with percutaneous coronary intervention
Резюме. Под наблюдением находился 141 пациент с острым инфарктом миокарда. 47 пациентам основной группы перед чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) однократно внутривенно вводился синтетический аналог простагландина Е1 - Алпростадил в дозе 40 мкг. У 94 пациентов выполнялась стандартная процедура ЧКВ. Оценивалась динамика сегмента ST и степень контрастирования миокарда при проведении коронароангиографии, исследовалась агрегация тромбоцитов и эритроцитов. Результаты исследования показали, что однократное введение 40 мкг Алпростадила перед ЧКВ снизило вероятность формирования феномена невосстановленного кровотока, или«no-reflow»(ФНВК, или NRP) в 6,7раза. При проведении стандартного ЧКВ частота возникновения ФНВК составила 12,8±3,45% (95% ДИ 5,94-19,66). Дополнение процедуры ЧКВ внутривенным введением Алпростадила снизило шанс формирования ФНВК до 2,1 ±2,09% (95% ДИ 0-6,2%), р=0,036). Полученные результаты ассоциировались с агрегацией эритроцитов (>22,1%) и скоростью дезагрегации тромбоцитов (<11,0%). Ключевые слова: инфарктмиокарда, чрескожное коронарное вмешательство, феномен невосстановленного кровотока«no-reflow», профилактика. Медицинские новости. — 2014. — №12. — С. 59-63.
Summary. 141 AMI pts were examined. The study groups: 1 - of single injection prior to percutaneous coronary intervention (PCI) at 40 mkg Prostaglandin E (Alprostadil) (n=47), 2-PCI with no Alprostadil injection (n=94). The presence of no-reflow phenomenon (NRP) was determined by the dynamics of ST segment (reduction<50%) and myocardial grade blush (MBG) <1-2. Initially, platelets aggregation was evaluated on day 1 and 3 after PCI as well as erythrocytes aggregation. The data are presented as median and quartlles (Me(LQ-UQ)).
In the given study a single adminstration of 40 mkg of Alprostadil in PCI led to a 6.7 times reduced risk of the development of NRP. With the standard PCI procedure, the rate of NRP formation was 12.8±3.45% (95% CI 5.94-19.66), wtth PCI+ Alprostadil it was only 2.1±2.09% (95% CI 0-6.2%, p=0.036). Based on the results of the study, the development of NRP after PCI in AMI pts is associated with the increased EAR and decreased DPD. The injection of 40 mkg Alprostadil prior to PCI contributes to an earlier block of all stages of erythrocytes aggregation and NRP prevention. Keywords: асute myocardial infarction (AMI), percutaneous coronary intervention, no-reflow phenomenon, prevention. Meditsinskie novosti. - 2014. - N12. - P. 59-63.
В последние годы обсуждение вопросов лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) фокусируется главным образом на стратегиях ранней реперфузии миокарда. При этом в центре внимания оказываются проблемы реканализации эпикардиальных инфаркт-связанных артерий. В то же время существуют патофизиологические механизмы, которые способны нивелировать эффект достигнутой реканализации. К таким механизмам относится феномен невосстановленного кровотока (ФНВК), или «по-ге^».
ФНВК состоит в отсутствии адекватного кровотока на уровне тканей после успешной реканализации. В результате лечение ОИМ может оказаться неэффективным либо осложниться замедленным восстановлением, развитием систолической дисфункции, сердечной недостаточности и другими проблемами. Несмотря на более чем 40-летнюю историю исследовательских работ по проблеме ФНВК, на сегодняшний день его патофизиология остается недостаточно изученной. Оче-
видно только, что данный феномен имеет многофакторный характер развития и про-грессирования и не может быть описан с помощью какого-либо одного механизма.
Предрасположенность к развитию ФНВК может формироваться целым рядом локальных и системных факторов. Играют роль характер бляшки, локализация окклюзии, морфология пораженных фрагментов коронарных артерий, их диаметр. Кроме особенностей морфологии и состава бляшки, риск «по-ге^» возрастает при общей гиперхолестеринемии, наличии сахарного диабета [1-4]. Одной из причин ФНВК считают повреждение сосудов микроциркуляторного русла -как структурное, так и функционального характера [5-7]. Нарушения микроциркуляции могут быть обусловлены целым рядом патологических процессов, сопряженных с ишемией миокарда при ОИМ: эндотелиальной дисфункцией в артериолах и капиллярах, отеком пери-капиллярных тканей, микроэмболизацией атероматозными и тромботическими
массами, воспалительной реакцией в ответ на ишемию, свободнорадикальным повреждением, активацией нейтрофилов, локальной гиперкоагуляцией. Понимание патофизиологических механизмов ФНВК является ключевым для разработки методов его предупреждения и лечения.
ФНВК оказывает существенное влияние на ближайший и отдаленный прогноз ОИМ, являясь независимым предиктором неблагоприятных исходов, среди которых немалую роль играет рецидив инфаркта миокарда. Подходы к диагностике, профилактике и лечению ФНВК опираются на весьма ограниченную доказательную базу. Учитывая мультифакторность природы ФНВК, необходимо продолжать поиски в различных направлениях, изучая комбинации фармакологических средств и инструментальных методов.
Цель исследования - определение предикторов формирования ФНВК при выполнении ЧКВ пациентам с ОИМ и разработка патогенетически обоснованной стратегии его предупреждения.
Таблица l| Значения пороговых циклов и уровни нормализованной экспрессии
Показатель 1руппа исследования Р
без ФНВК (контрольная) с ФНВК (основная)
СтАЭр, % 11,7 (9,2-16,3) 19,7(16,6-21,4)* 0,046
СтАТ % 34,7 (22,5-56,4)* 29,6(19,4-45,3)* 0,563
CAT, %/мин 22,5 (18,4-31,9)* 19,8 (13,2-21,3)* 0,137
ВАТ, мин 2,91 (1,28-5,38)* 2,32 (2,16-4,48)* 0,868
СДТ %/мин 34,6 (7,6-60,1)* 16,9(1,2-37,0)* 0,057
СтАТрист, % 82,9 (68,8-100,0) 78,1 (67,9-95,2) 0,197
САТрист, %/мин 30,3 (19,8-47,4) 28,0 (10,8-37,2) 0,197
Активность фВ (%) 196,5 (175,8-232,4) * 207,0 (196,3-217,6) * 0,131
* - достоверно по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,05).
Материалы и методы
В исследование включен 141 пациент с ОИМ с подъемом сегмента Б! продолжительностью болевого синдрома более 20 минут, возникшего в течение менее 6 часов от начала заболевания. Всем пациентам выполнено ЧКВ: 47 пациентам во время ЧКВ вводился однократно синтетический аналог ПГЕ1 алпростадил в дозе 40 мкг.
В процессе работы выполнялись следующие инструментальные исследования: электрокардиография с анализом динамики сегмента Бт коронароангиография с оценкой степени коронарного кровотока по Т1М1 и тканевого кровотока по эхокардиография. Критериями наличия ФНВК после открытия коронарной артерии считали MBG<2 при Т1М1>2.
Всем пациентам был выполнен спектр лабораторных тестов. Критерии подбора тестов: их предполагаемая значимость в патогенезе ФНВК и возможность реализации в клинической практике. Кровь для лабораторных исследований забиралась при поступлении в стационар, на 1-е, 3-и, 7-е сутки после реперфузии. Лабораторные методы: исследование агрегации тромбоцитов и эритроцитов, активность маркера дисфункции эндотелия (фактора Виллебранда (фВ)); тесты коагулограммы с оценкой активности антикоагулянтной и фибринолитической систем крови; цитохимические исследования нейтрофилов; определение концентрации субстратов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРС), высокочувствительного С-реактивного белка (ИэСЙР) и активности ферментов антиоксидантной защиты (супер-оксиддисмутазы (СОД), каталазы в крови).
В качестве индукторов агрегации тромбоцитов использовали динатриевую соль аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) в конечной концентрации 2,5 • 10-6 М (2,5 мкМ) и ристомицин в концентрации 1,0 мг/мл производства «Технология-Стандарт» (Россия). Агрегационную функцию тромбоцитов оценивали по степени агрегации тромбоцитов (СтАТ) и скорости дезагрегации (СДТ). Агрегацию эритроцитов индуцировали 0,05% альцианом голубым, который приводит к возникновению сладжевого феномена п чШо в результате снижения отрицательного клеточного заряда. Активность миелопероксидазы нейтрофилов (МПО) определяли цитохимическим методом 1рэхема - Кнолля [8]. Результат выражали в виде среднего цитохимического коэффициента (СЦК) и дифференцирующего цитохимического коэффициента (ДЦК). Активность СОД и каталазы исследовали с применением наборов реагентов фирмы «ЯапСох» (Великобритания). Содержание
hsCRP определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением диагностических наборов производства Dialab (Австрия). Активность фВ изучали по тесту ристомицин-кофакторной активности плазмы крови с использованием диагностических наборов производства «Технология-Стандарт». Для определения диапазона нормальных (референтных) величин лабораторные тесты выполнены у 40 здоровых добровольцев (группа здоровых лиц).
Анализ результатов исследования производился с использованием встроенных пакетов программ для ПЭВМ MSOffice Excel, Statistica 7.0 и SPSS 16.0. Статистическую обработку данных выполняли с применением непараметрических критериев. Количественные данные представлены в виде Me (LQ-UQ): медианы (Me) и квартального размаха (LQ - нижний квартиль, UQ - верхний квартиль). Две независимые выборки сравнивали с применением критерия Манна-Уитни, показатели в динамике - при помощи парного критерия Уилкоксона. Частотный анализ выполнен с вычислением точного двустороннего критерия Фишера с поправкой Йетса. Результаты частотного анализа представлены в виде относительных частот (долей, выраженных в процентах) со стандартной ошибкой доли (p±sp). Для исследования связи количественных и ранговых признаков использовали корреляционный анализ с вычислением парного коэффициента корреляции Спирмена (rs). Связь количественных показателей с частотой развития ФНВК оценивали с использованием точечно-бисериального коэффициента корреляции (грЬ). Для этого результирующий признак был кодирован как бинарный: 0 - нет ФНВК, 1 - развитие ФНВК. Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05.
Результаты и обсуждение
По результатам данного исследования относительная частота формирования ФНВК при выполнении стандартного ЧКВ составила 12,8±3,45% (95% ДИ 5,94-19,66). Сравнительный анализ групп, сформированных по наличию и отсутствию ФНВК, показал, что пациенты с ФНВК характеризовались более выраженными изменениями в эритроцитарном звене гемостаза еще до проведения ЧКВ (табл. 1). Так, в контрольной группе (без ФНВК) показатель степени эритроцитарной агрегации (СтАЭр) находился в диапазоне нормальных значений, в основной группе (с развившимся ФНВК) устойчивость эритроцитов к дестабилизирующему влиянию индуктора агрегации была снижена: медиана СтАЭр превышала центральные значения у здоровых лиц (на 65,5%, р<0,001) и в контрольной группе (на 68,4%, р=0,046). Агрегаты эритроцитов в патологических условиях могут закупоривать мелкие сосуды, ухудшать обменный кровоток, неблагоприятно влиять на транскапиллярный обмен [9, 10]. Поскольку на уровне обменных капилляров эффективность кровотока в основном определяется реологическими свойствами эритроцитов, в первую очередь их деформируемостью и агрегацией, изменение этих свойств может оказывать существенное влияние на выполнение кровью кислородтранспортной функции и на доставку лекарственных препаратов клеткам-мишеням [11]. Показана связь повышенной агрегации эритроцитов с вторичным нарушением гемодинамики в микроциркуляции, с развитием локального стаза и гипоксии [9, 10].
Отрицательными последствиями повышенной агрегации эритроцитов являются также активация тромбоцитов и клеток эндотелия [11, 12]. Активированные тромбоциты и тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты в свою очередь могут участвовать
Таблица 2 Исходные показатели плазменного гемостаза, противосвертывающей системы крови и активности фибринолиза у пациентов с острым инфарктом миокарда и развитием ФНВК при проведении ЧКВ, Ме (LQ-UQ)
Показатель Гуппа исследования Р
без ФНВК (контрольная) с ФНВК (основная)
АЧТВ, с 29,0 (22,0-36,0) 23,5 (20,0-24,8) 0,171
ПВ, с 13,4(12,3-15,6) 12,6(11,5-13,3) 0,516
ТВ, с 12,8 (10,8-16,6) 8,9 (7,0-16,8) 0,077
Фибриноген, г/л 2,94 (2,13-4,0) 3,55 (3,05-4,38) 0,142
Протеин С, % 115,6 (99,8-131,1) 98,7 (83,4-122,6) 0,245
Активность AT III, % 94,1 (82,8-106,9) 85,2 (76,6-99,6) 0,355
Активность ПГ% 109,9 (91,2-129,9) 95,2(80,4-109,1) 0,108
Время ХЗФ, мин 6,5 (5,0-8,0) 4,5 (3,5-7,0) 0,358
Таблица 3| Исходные показатели активации нейтрофилов, окислительного стресса и воспаления у пациентов с острым инфарктом миокарда и развитием ФНВК при проведении ЧКВ, Ме ^0-и0)
Показатель Группа исследования Р
без ФНВК (контрольная) с ФНВК (основная)
СЦК 1,49 (1,09-1,62)* 0,96 (0,72-1,06)* 0,058
ДЦК 0,70 (0,2-0,96) 0,38 (0,10-0,45) 0,046
НСТ-тест, % 20,3 (12,4-24,6)* 21,1 (13,8-31,3)* 0,122
Активность СОД (U/ml) 74,2 (55,1-91,0)* 61,3 (22,6-83,8)* 0,234
Активность каталазы, ммоль/сек/л 3,27(1,93-4,19)* 2,45 (1,51-4,2)* 0,527
Концентрация ТБКРС, Ед. фл./мл 0,148 (0,133-0,223)* 0,178 (0,161-0,243)* 0,063
ТБЧ 1,19 (0,98-1,28) 1,35 (1,10-1,57)* 0,056
Концентрация hsCRI? мг/мл 3,26 (2,07-5,61) 4,36 (5,90-10,80) 0,075
* - достоверно по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,05).
в развитии и прогрессировании ФНВК [41]. Следует отметить, что у большинства пациентов с ОИМ при первичном обследовании наблюдался гипоагрегационный ответ тромбоцитов на АДФ-индуктор, что обусловлено влиянием сопутствующей антиагре-гантной терапии. В контрольной группе фиксировалась умеренная дезагрегация тромбоцитов (СДТ - 34,7 (22,5-56,4) %/ мин), что свидетельствует о подавлении фазы вторичной агрегации. В группе с ФНВК дезагрегация тромбоцитов была слабо выражена: СДТ составила всего 16,9 (1,2-37,0) %/мин. Дезагрегация - один из критериев дезактивации тромбоцитов, связанный с угнетением секреторной фазы агрегации (реакции высвобождения эндогенных индукторов). Именно нарушение баланса между механизмами агрегации и дезагрегации создает конечный
проагрегантный эффект. Различие групп пациентов с ОИМ по данному показателю было близким к статистически значимому (р=0,057). Не наблюдалось достоверных межгрупповых различий параметров ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов.
При проведении стартовых исследований было зарегистрировано повышение активности фВ в плазме крови пациентов с ОИМ: 196,5 (175,8-232,4)% в группе без ФНВК (в 1,66 раза выше, чем у здоровых лиц; р<0,001); 207,0 (196,3-217,6)% в группе с ФНВК (в 1,75 раза выше, чем у здоровых лиц; р<0,001). Не выявлено статистически значимых межгрупповых различий активности фВ, то есть высокие значения данного маркера дисфункции эндотелия не ассоциировались с развитием ФНВК при выполнении ЧКВ пациентам с ОИМ.
Не различались контрольная и основная группы и по показателям свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитиче-ской систем крови (табл. 2).
Значимую роль в формировании ФНВК при реперфузии миокарда играют лейкоциты, функционально-метаболическая активность которых обеспечивается уровнем катионного белка и активностью миелопероксидазы. По степени деграну-ляции МПО можно судить об изменении кислородзависимой активности нейтрофи-лов, результаты НСТ-теста характеризуют метаболическую и фагоцитарную функции нейтрофилов. Имеются данные, что при очаговом инфаркте миокарда значения НСТ-теста достигают 35-37%, у пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда (особенно трансмуральным) составляют 50-60%, что свидетельствует о гиперактивации мембранной НАДФ-оксидазы нейтрофилов. Увеличение значений НСТ-теста при ОКС с летальным исходом диагностируется в среднем за 8 дней до развития события [13-15].
В нашем исследовании еще до интервенционного вмешательства наблюдалось статистически значимое снижение СЦК нейтрофилов и значительное увеличение показателей НСТ-теста у пациентов с ОИМ по сравнению со здоровыми лицами (табл. 3). Однако основная и контрольная группы достоверно различались лишь по показателям активности МПО: в группе с подтвержденным ФНВК исходный СЦК был ниже, чем в контроле, на 35,6% (р=0,058), ДЦК - на 45,7% (р=0,046). Снижение значений цитохимических коэффициентов является следствием дегрануляции и выхода миелопероксидазы во внеклеточную среду в процессе реализации функции нейтрофилов. По мнению ряда авторов, снижение содержания фермента МПО в полиморфноядерных лейкоцитах, сопровождаемое его повышением в крови, обусловлено истощением функционального резерва клеток [16-18] и является ранним предиктором кардиоваскулярных осложнений [17, 19-21].
Известна роль МПО нейтрофилов и в генерации активных форм кислорода при респираторном взрыве, которые также играют определенную роль в формировании ФНВК [17, 20, 22, 23]. Первую линию защиты от свободных форм кислорода составляет СОД, основной фермент антиоксидантной защиты в организме [24]. У обследованных нами пациентов с ОиМ наблюдалось достоверное снижение активности данного фермента относительно здоровых лиц (на 24,9% в группе без ФНВК и на 37,9% в группе с ФНВК, р<0,05). Поскольку СОД нейтрализует супероксидный
Рисунок 1
Дерево классификации пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от наличия ФНВК при выполнении ЧКВ
радикал с образованием перекиси водорода, было проведено исследование активности каталазы, фермента-антиоксиданта, ответственного за разрушение токсичной перекиси водорода. Выявлено значительное снижение энзиматической активности каталазы в группах исследования по сравнению со здоровыми лицами: в 5,13 раза в контрольной группе и в 6,9 раза в основной группе (р<0,001). Достоверных различий показателей антиоксидантной защиты между группами не выявлено. Таким образом, несмотря на значительное угнетение ферментативного звена антиокислительной защиты у пациентов с ОИМ, статистических доказательств связи частоты развития ФНВК после ЧКВ с состоянием антиоксидантной защиты не получено.
Основным последствием действия свободных радикалов является интенсификация процесса пероксидации липидов [25]. Исследование содержания пере-кисных метаболитов в крови показало, что при формировании ФНВК после вы-
полнения ЧКВ наблюдалось увеличение концентрации ТБК-реагирующих субстратов, которые включают в себя малоновый диальдегид, вторичный продукт перекисного окисления липидов. Центральное значение ТБЧ, отражающего уровень ТБКРС у пациентов относительно здоровых лиц, в контрольной группе составило 1,19 (0,98-1,28), в основной группе - 1,35 (1,1-1,57). Различия между группами приближались к достоверности (р=0,056).
Активированные нейтрофи-лы, супероксидный анион-радикал и продукты ПОЛ являются медиаторами и центральными участниками воспаления [26-28]. Из системных маркеров воспаления наиболее изучен С-реактивный белок. В данном исследовании выделенные группы не различались по концентрации ЬбСЯР в крови. Однако частота случаев с уровнем ЬбСЯР >3 мг/мл при развитии ФНВК была больше: 75% по сравнению с 35,6% в группе без ФНВК (р<0,05).
Связь развития ФНВК с исследуемыми лабораторными показателями оценивали также с помощью точечно-бисериального коэффициента корреляции. Наиболее сильная корреляция с результирующей переменной (подтвержденный ФНВК) отмечена для СтАЭр (грЬ=0,52, р=0,034), умеренную связь с развитием ФНВК демонстрировал показатель СД'Г (грЬ =-0,36, р=0,048). В свою очередь, значения СДТ достоверно коррелировали с ДЦК ней-трофилов (г5 =0,40, р=0,039). Связь факта формирования ФНВК с клеточным компонентом гомеостаза обусловлена, вероятно, значимой ролью эритроцитов, тромбоцитов
и нейтрофилов в системе микроциркуляции, так как длительно сохраняющееся нарушение микроциркуляции является одним из звеньев патогенеза ФНВК при ОКС [5-7].
Для определения предикторов риска развития ФНВК при выполнении ЧКВ пациентам с ОИМ был применен модуль «Деревья классификации» пакета прикладных программ Statistica. Данный метод используется при проведении разведочного анализа данных и позволяет предсказать принадлежность объекта наблюдения к определенному классу. Классификатор строился при условии минимальной ошибки ложной классификации. Использовали алгоритм одномерного ветвления по методу CART (Classification And Regression Trees). В результате получено статистически значимое дерево решений (рис. 1). Дерево решений имело 3 ветвления, 4 терминальные вершины (классы) и включало показатели миело-пероксидазной активности нейтрофилов (ДЦК), степени агрегации эритроцитов и скорости дезагрегации тромбоцитов. Терминальные вершины - это узлы дерева, начиная с которых никакие решения больше не принимаются. Диагностическая точность данного классификатора - 94,7% (чувствительность - 75,0%, специфичность - 97,6%). Значимость (ранг) выделенных предикторов по 100-балльной шкале: ДЦК - 89, СтАЭр - 100, СДТ - 37. Чем выше ранг; тем больше дискриминирующая сила соответствующего предиктора. Самую высокую ранговую значимость имел показатель СтАЭр. В данном дереве решений 3 вершины (№ 3, 4 и 7) с высокой точностью распознавания (ТР) классифицировали пациентов с низкой вероятностью возникновения ФНВК при ЧКВ. Риск развития ФНВК (с точностью распознавания 79,8%) имели пациенты
Рисунок 2
Динамика показателя СтАТ у пациентов с острым инфарктом миокарда на 1-е и 3-и сутки после ЧКВ, % от исходных значений
сутки
достоверность динамики (р<0,05)
*
Рисунок 3
Динамика показателя СДТ у пациентов с острым инфарктом миокарда на 1-е и 3-и сутки после реперфузионной терапии, % от исходных значений
□ на 1-е сутки * - достоверность динамики (р<0,05)
Рисунок 4
Динамика активности СОД и фВ у пациентов с острым инфарктом миокарда после ЧКВ
* - достоверны различия между группами,
# - достоверность динамики по сравнению с исходными данными (р<0,05)
со значениями ДЦК<0,4 при СтАЭр>22% и слабо выраженной СДТ (<11%).
В нашем исследовании снижению частоты развития ФНВК во время проведения реперфузионной терапии способствовало однократное введение ПГЕ1. При ЧКВ с введением ПГЕ1 относительная частота формирования ФНВК составила 2,1±2,09% (95% ДИ 0-6,2 (р=0,036). Шанс формирования ФНВК при ЧКВ с ПГЕ1 был значительно меньше (1:46), чем при стандартном ЧКВ (1:6,7). Отношение шансов (ОШ) - 6,7±0,48 (95% ДИ 2,42-11,04).
Положительные эффекты сочетанного ЧКВ могут быть обусловлены влиянием ПГЕ1 на ряд патогенетических факторов формирования ФНВК. В частности, введение ПГЕ1 способствовало более раннему блокированию агрегации тромбоцитов в любой ее стадии (рис. 2, 3). На 1-е сутки после ЧКВ с ПГЕ1 СтАТ уменьшилась на 64,3% (р<0,01), СДТ увеличилась на 109,0% (р<0,001). При ЧКВ без применения ПГЕ1 статистически значимые изменения показателей первичной и вторичной (необратимой) АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наступали лишь на 3-и сутки после реперфузионной терапии. Полученные в данном исследовании результаты подтверждают ингибирующее действие ПГЕ1 на секреторные процессы в активированных тромбоцитах, связанные с их способностью к необратимой агрегации, что в целом должно способствовать улучшению реологических свойств крови.
Кроме того, ПГЕ1 оказывал протектив-ное действие на эндотелий и основной фермент антиоксидантной защиты СОД (рис. 4). В течение суток после ЧКВ с ПГЕ1 активность СОД снижалась в меньшей степени, чем после стандартного ЧКВ (соответственно на 14,0% и 49,2% по сравнению с исходными данными, р<0,01). На фоне введения ПГЕ1 в меньшей степени повышалась активность фВ в плазме крови.
Статистически значимых различий между стандартным ЧКВ и ЧКВ с введением ПГЕ1 в динамике показателей активации нейтрофилов и параметров агрегации эритроцитов не выявлено.
Выводы:
1. Формирование ФНВК при ЧКВ связано с нарушениями функциональной активности клеток крови: снижением устойчивости эритроцитов и тромбоцитов к действию индукторов агрегации, снижением миело-пероксидазной активности нейтрофилов.
2. Лабораторными предикторами формирования ФНВК при выполнении ЧКВ являются сочетание стартовых значений (до интервенционного вмешательства) степени агрегации эритроцитов больше 22,1% и скорости дезагрегации тромбоцитов меньше 11,0% у пациентов со значениями ДЦК миелопероксидазы нейтрофилов меньше 0,40.
3. Однократное применение 40 мкг синтетического аналога простагландина Е1 (алпростадила) при выполнении ЧКВ снижало шанс развития ФНВК в 6,7 раза (р=0,036). Введение ПГЕ1 способствовало торможению первичной1 и секреторной фаз агрегации тромбоцитов в раннем периоде (в течение 1 суток) после ЧКВ. При стандартном ЧКВ статистически значимые изменения показателей агрегации тромбоцитов наступали на 3-и сутки. ПГЕ1 оказывал протективное влияние на функцию эндотелия и фермент антиокси-дантной защиты супероксиддисмутазу. Полученные эффекты ПГЕ1 лежат в основе его защитного действия н1 а эндотелий и систему микроциркуляции.
Новизна данного исследования состоит в том, что впервые для предупреждения ФНВК при ОИМ использовался препарат простагландинового ряда, введение которого при ЧКВ имело преимущество перед стандартной реперфузионной терапией в воздействии на ряд этиопатогенетических
факторов развития и прогрессирования ФНВК.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Herrmann J., Lerman A., Baumgart D. et al. // Circulation. - 2002. - Vol.106. - P.180-2183.
2. Коваль М. // Medicine Review. - 2008. - №5. -С.32-36.
3. Rim S., Leong-Poi H, Lindner J. et al. // Circulation. -2001. - Vol.104. - P.2704-2709.
4. Iwakura K., Ito H, Kawano S. et al. // Am. J. Cardiol. -2004. - V.93, N11. - P.1357-1361.
5. Hombach V., Grebe O.C., Merkle N. et al. // Eur. Heart J. - 2005. - Vol.26. - P.549-557.
6. Galiutano L., Lombardo A., MaseriA. et al. // Heart. -
2003. - Vol.89. - P.731-737.
7. Jerome S.N., Dore M, Paulson J.C. et al. // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol.266, N4 (Pt.2). - P.1316-1321.
8. Меньшиков В.В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. Часть II. - Москва, 1974. - 169 с.
9. Ашкинази И.Я. Эритроцит и внутреннее тромбопла-стинообразование. - Ленинград: Наука, 1977. - 155 с.
10. Fabry T.L. // Blood. - 1987. - N5. - Р.1572-1576.
11. Петроченко А.С. Реологические эффекты некоторых применяемых в клинике лекарственных препаратов (адреномиметиков, ингибиторов фосфоди-эстеразы, гормонов и других): автореф. дис. ...канд. мед. наук / МГМСУ. - СПб., 2006. - 20 с.
12. Карабанов Г.Н. // Лабор. дело. - 1989. - №4. -С.30-31.
13. Демьянкова Ю.О., Кратнов А.Е., Углов Е.С. Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов при остром коронарном синдроме и сопутствующем сахарном диабете типа 2. - http:// www.medafarm.ru / news/2003/tes.shtml. - [Электрон. ресурс].
14. Воскобой И.В. Острый коронарный синдром: структурно-функциональные особенности клеток крови, межклеточные взаимоотношения и коррекция имеющихся нарушений: автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Саратов, 2002. - 47 с.
15. Маянская С.Д. Функциональная активность поли-морфноядерных лейкоцитов и активность лизосомаль-ных ферментов крови у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Новосибирск, 1992. - 20 с.
16. Кремнева Л.В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (обзор) // Тер. архив. -
2004. - №11. - С.30-35.
17. Fogoros R.N. Inflammation and Heart Attacks. Dateline: Nov. 12, 2001. [Электрон. ресурс]: About. com. Heart Health Center. - http://heartdisease.about. com/ cs/heartattacks/a/inflamMI.htm.
18. Vita J.A., Brennan M.-L., Gokce N. et al. - 2004. -Vol.110. - P.1134-1139. - Publ. online Aug., 23, 2004. -http://circ.ahajournals.org/content/110/9/1134.full.
19. Heistad D. // N. Engl. J. Med. - 2003. - N349. -Р.1595-604.
20. Клебанов Г.И., Крейнина М.В., Позин В.М. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1988. - №9. - С.297-299.
21. Brennan M.L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol.349, N17. - Р.1595-1604.
22. Aiello E.A., Jabor R.I., Cole W/.C. // Circ. Res. -1995. - Vol.77, N1. - P.153-162.
23. Golino P, Ragni M., Cirlllo P et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. - 2000. - Vol.278, N5. - P.1507-1516.
24. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида и супероксидного анион-радикала // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - №4. - С.35-41.
25. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Серия Биофизика. Т. 29. - М.: ВИНИТИ, 1992. - 250 с.
26. Светлова Н.В. Динамика генерации активных форм кислорода лейкоцитов крови и фагоцитами сосудистой стенки при атерогенезе: автореф. дис. .канд. мед. наук. - М., 2001. - 24 с.
27. Белова Л.А. // Биохимия. - 1997. - Т.62, №6. -С.659-668.
28. Арнхольд Ю. // Биохимия. - 2004. - Т.69, Вып. 1. - С.8-15.
Поступила 07.08.2014 г.
