CC BY
152
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N9.
Текущий раздел: Онкология
Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ показателей перефирической крови при лимфоме Ходжкина (часть 2): модель гематологической токсичности
Даценко П.В., Подольский П.Н., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. . ФГУ «Российский Научный центррентгенорадиологии Минздравсоцразвития России», г. Москва. Контактная информация: 117997, ГСП-7, Москва, ул. Профсоюзная 86, Российский Научный Центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России, тел.+7(495) 333-91-20 Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v9/papers/datsenko2_v9.htm
Резюме
Проведен анализ основных гематологических параметров в процессе лекарственного лечения по протоколу химиотерапии CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина. С помощью дискриминантного анализа создана эффективная модель для предсказания различных степеней лейкоцитарной токсичности при химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели. Полученные результаты позволяют индивидуально прогнозировать невозможность проведения химиотерапии в полном объеме (правильные дозы и интервалы) без использования колониестимулирующих факторов.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, гематологическая токсичность, многопараметрический анализ, прогностические модели.
RISK FACTORS HEMATOLOGICAL TOXICITY AND MULTIPARAMETER ANALYSIS OF THE LABORATORY DATA PERIPHERAL BLOOD IN HODGKIN’S DISEASE (PART 2): MODEL OF THE HEMATOLOGICAL TOXICITY.
Datsenko PV, Podolsky PN, Panshin GA, Sotnikov VM, Bojenko VK
Annotation
Russian Scientific Roentgen Radiological Center, Rosmedtechnology, Moscow The authors have formulated approaches for hematological toxicity prognosis of new alternating chemotherapy regimens with administration of the cytostatic agents once in two weeks, based on the results of treatment in 92 patients I - IV stages Hodgkin’s disease with chemotherapy CEA/ABVD based on analysis various models of multiparameter analysis of laboratory data. Simple prognostic model hematological toxicity, demanding administration colony-stimulating factors was constructed. Authors specified the most important factors, among statistically significant, of hematological toxicity prognosis.
The above approaches of hematological toxicity prognosis offer prospects for treating Hodgkin’s disease.
Key words: Hodgkin’s disease, hematological toxicity, multiparameter analysis, prognostic model.
Оглавление: Введение Методы Результаты Модель оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO (модель 1)
Модель для индивидуального прогноза токсичности (модель 2)
Заключение Список литературы Введение.
Режимы химиотерапия с введением цитостатиков 1 раз в две недели являются наиболее распространенными при лимфоме Ходжкина (ЛХ). В первую очередь к ним относится стандартная схема химиотерапии ABVD, а так же ВЕАСОРР-14 c введением доксорубицина, циклофосфамида, этопозида, прокарбазина в те же сроки. Дизайн разработанной в РНЦРР программы химиотерапии CEA/ABVD полностью соответствует схеме ABVD, в нее добавлены два высокоэффективных цитостатика II линии, вводимые на 2, 8 и 14 неделях лекарственной программы [3].
Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, профилактическое использование колониестимулирующих факторов (G-CSF) обязательно при схемах усиленный BEACOPP и BEACOPP-14. Необходимы рандомизированные исследования для выяснения роли первичной профилактики G-CSF при схемах BEACOPP-21 и ABVD [9].
Поиск критериев токсичности современных программ лечения всегда являлся актуальной задачей. По данным ЦНИРРИ (Санкт-Петербург) при химиотерапии и комбинированном лечении достоверной корреляции степени лейкопении с какими-либо другими гематологическими показателями не наблюдалось [5]. Системный анализ результатов лекарственной терапии лимфопролиферативных опухолей позволил установить, что факторами прогноза лейкопении явились: III-IV стадии заболевания, дефицит массы тела, число курсов химиотерапии более трех, исходная анемия 1-2 степени, сочетание лучевой терапии и химиотерапии, нарушения в системе гемостаза, отсутствие в лечебных программах мер предупреждения развития лейкопении. При проведении химиотерапии в случае развития лейкопении 1-2 степени имело место сочетание не более 3 факторов, при лейкопении 3-4 степени - не менее четырех вышеупомянутых факторов [2].
У 1399 пациентов с агрессивной лимфомой при использовании химиотерапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) проведен многофакторный анализ
для исследования лейкопении, тромбоцитопении и анемии. На основе разработанных моделей можно прогнозировать гетерогенность гематологической токсичности, выделены группы риска. В группе низкого риска токсичности лейкопения 4 степени по классификации ВОЗ наблюдалась менее чем в 10% циклов, в то время как в группе высокого риска токсичности - почти во всех циклах. Токсичность в первом цикле была наиболее информативным предсказателем для поздней гематологической токсичности. Риск лейкопении был связан с инфекциями, использованием антибиотиков, госпитализацией и смертностью, связанной с лечением, что указывает клиническую значимость моделей [10].
До настоящего времени не создано удобных в использовании моделей для прогноза гематологической токсичности химиотерапии по показателям периферической крови, предсказать ее последующую вероятность затруднительно. Использование простых статистических критериев (коэффициент корреляции, коэффициент Стьюдента) чаще всего является поверхностным и не позволяет прогнозировать возникновение неудачи лечения (токсичность, рецидив и прочие). Математические модели многопараметрического анализа помогают выявить более тонкие закономерности [1].
Целью исследования явилось создание модели для индивидуального прогноза токсичности при химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели. Перейти в оглавление статьи >>>
Методы
Проведен анализ основных гематологических параметров в процессе лекарственного лечения по протоколу химиотерапии CEA/ABVD при ЛХ, в результате которого создана электронная база данных, основанная на абсолютных гематологических параметрах, измеренных с помощью анализатора «Advia 60» (Bayer, Germany):
1. Эритроцитарный росток: количество эритроцитов, гематокрит, гемоглобин, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), девиация диаметра эритроцитов (RDW).
2. Тромбоцитарный росток: количество тромбоцитов, тромбокрит, срединный объем тромбоцита (MPV), девиация диаметра тромбоцитов (PDW).
3. Лейкоцитарный росток: количество лейкоцитов; лимфоциты, моноциты, эозинофилы, сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы в процентном и абсолютном количестве.
В базу данных вносились показатели крови за день до введения цитостатиков (1 день) на максимальном уровне цитопении и показатели крови на 8 день (контрольный анализ между введениями химиопрепаратов). При лейкопении 2-4 степени за день до введения цитостатиков (1 день) использовались G-CSF для поддержания запланированной
интенсивности дозы и строгого соблюдения временного интервала лекарственной программы. Скорректированные с помощью О-СББ показатели крови в последующем исследовании не учитывались.
Корреляционный анализ. Корреляционный анализ это метод, позволяющий обнаружить зависимость между несколькими случайными величинами. При положительной корреляции увеличение одного параметра сопровождается увеличением второго, при отрицательной корреляции - уменьшением. Математической мерой корреляционной связи служит коэффициент корреляции Пирсона: если он равен нулю, то связь отсутствует, если он равен единице, то связь является функциональной, причем — линейной. При величине коэффициента корреляции менее 0,19 связь оценивается как очень слабая, от 0,20 до 0,29 -как слабая, от 0,30 до 0,49 - как умеренная, от 0,50 до 0,69 - как средняя, от 0,70 и выше -как сильная (тесная) [6]. Статистически значимые коэффициенты корреляции
рассчитываются на 5-% уровне (вероятность 95%) и на 1-% уровне (вероятность 99%).
Иными словами, корреляционный анализ помогает установить, можно ли предсказывать возможные значения одного показателя, зная величину другого. Следует подчеркнуть, что часто заманчивая простота корреляционного исследования подталкивает исследователя делать ложные интуитивные выводы о наличии причинно-следственной связи между парами признаков, на самом деле коэффициенты корреляции устанавливают лишь статистические взаимосвязи [8].
Дискриминантный анализ. Цель дискриминантного анализа состоит в том, чтобы на основе измерения различных характеристик объекта отнести его к одной из групп оптимальным способом. В пошаговом методе на каждом этапе оценивается вклад в функцию дискриминации включенных в модель переменных. Переменная, дающая наибольший вклад, включается в модель, далее система переходит к следующему шагу. Общим результатом дискриминантного анализа является матрица классификации, которая содержит число образцов, корректно классифицированных (на диагонали матрицы) и ложно классифицированных. Функции классификации предназначены для определения того, к какой группе наиболее вероятно может быть отнесен каждый объект. Дискриминантный анализ может вычислить вероятность, с которой произойдет то или иное событие. Эта вероятность называются апостериорной, и приводится в процентах [7].
Для решения поставленной задачи выбран режим блоковой химиотерапии, используемый в РНЦРР с 2007 года (36 пациентов), дизайн лекарственной программы представлен в таблице 1.
Таблица 1. Схема блокового варианта СЕА/АВУБ.
НЕДЕЛИ КУРСА CEA/ABVD-block
0 1 блок 1 день ABVD
1 8 день Контрольный анализ
2 1 день CEA
3 8 день Контрольный анализ
4 1 день ABVD
5 8 день Контрольный анализ
6 2 блок 1 день ABVD
7 8 день Контрольный анализ
8 1 день CEA
9 8 день Контрольный анализ
10 1 день ABVD
11 8 день Контрольный анализ
12 3 блок 1 день ABVD
13 8 день Контрольный анализ
14 1 день CEA
15 8 день Контрольный анализ
16 1 день ABVD
17 8 день Контрольный анализ
Этап химиотерапии ЛБУБ: Адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно в 1 день. Этап химиотерапии СЕЛ: Белустин (CeCeNU) 80 мг/м2 внутрь 1 день, этопозид 100 мг/м2 внутривенно 1, 2, 3 дни, адриамицин 25 мг/м2 внутривенно в 1 день.
В целом проведено 272 введения цитостатиков у 36 пациентов, прогностические модели построены на 231 эпизодах, последующие использовались для проверки эффективности моделей (проверочная выборка). Поиск критериев гематологической токсичности лейкоцитарного ростка крови с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа в нашем исследовании состоял из 2 этапов:
1. поиск наиболее информативных показателей периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени с помощью корреляционного и дискриминантного анализа (модель 1).
2. с помощью выделенного в модели 1 “показателя токсичности” создание модели для индивидуального прогноза последующей токсичности лейкоцитарного ростка (модель 2).
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты
Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени заключался в изучении их абсолютных величин при зафиксированном уровне лейкопении на 1 день (WHO grade 2-4 или WHO grade 0-1). Мы поставили перед собой задачу выяснить, какие интервалы показателей
лимфоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков крови в большей степени коррелирует как с WHO grade 2-4, так и с WHO grade 0-1. В дальнейшем - создание классификации для определения группы, к которой может быть отнесен каждый отдельный эпизод токсичности. Итоговая классификация не имеет отношения к прогнозу последующей токсичности, а лишь информативно оценивает уровень уже зафиксированной лейкопении.
Для этого на 1 этапе проведен корреляционный анализ двух групп с различной гематологической токсичностью лейкоцитарного ростка на максимальном уровне цитопении за день до введения химиопрепаратов (1 день), значимый на уровне p<0,01:
1 группа: 0 - 1 по шкале WHO (лейкоциты более или равны 3,0 G/L),
2 группа: 2 - 4 по шкале WHO (лейкоциты менее 3,0 G/L).
В реальных исследованиях выборочный коэффициент корреляции никогда не равен нулю или плюс-минус единице. В медицинской практике рекомендуется использовать связи с коэффициентом корреляции выше 0,50 [4].
Проверочный корреляционный анализ. Сильных корреляционных зависимостей с коэффициентом от 0,70 и выше не зафиксировано ни для одного из показателей лимфоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков крови. Проведенный анализ обнаружил среднюю корреляционную связь для абсолютного количества лимфоцитов на день введения цитостатиков (1 день): -0,58 (p<0,01). Умеренная корреляционная связь отмечена для процентного количества нейтрофилов (r=-0,41) и лимфоцитов (r=+0,37); абсолютного значения нейтрофилов (r=-0,42) и моноцитов (r=-0,36), слабая - для процентного количества моноцитов (r=+0,29). Отмеченные корреляции на 1 день химиотерапии оказались значимы на уровне p<0,01.
Перейти в оглавление статьи >>>
Модель оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO (модель 1)
ДИСКРИМИНАНТНЫЙ АНАЛИЗ. На основе дискриминантного анализа, пропорционального размерам групп, получена матрица классификации на две группы с различной гематологической токсичностью показателей крови. Критерии токсичности по шкале WHO определены для выбора группы: grade 0-1 или grade 2-4. Эффективность классификации составила 100%. Результаты анализа приведены в таблице 2.
Таблица 2. Матрица классификации предсказанных наблюдений групп с различной гематологической токсичностью.
Группы (n=231) Матрица классификации: предсказанные наблюдения
Процент правильный G 1:0 p=0,64069 G 2:1 p=0,35931
G 1:0 (grade 0-1) 100,0000 148 0
G 2:1 (grade 2-4) 100,0000 0 83
ВСЕГО 100,0000 148 83
Пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до
2 наиболее информативных, они представлены в таблице 3.
Таблица 3. Переменные в модели, включенные в дискриминантный анализ.
Переменные (n=231) Число переменных в модели 2
F-исключ p-уровень
Проц. лимфоцитов на 1 день 74,6036 0,000000
Абс. лимфоциты на 1 день 166,1765 0,000000
Для сравнения эффективность классификации для моноцитарного и гранулоцитарного ростков по процентному и абсолютному содержанию показателей (нейтрофилы и моноциты) на день введения цитостатиков (1 день) оказалась существенно ниже и составила 83,1% и 73,6% соответственно. По результатам проведенного анализа выявлено, что в оценке лейкопении WHO grade 2-4 информативность лимфоцитарного ростка крови самая высокая.
Функции классификации. Значение функции классификации вычисляется по формуле, представленной в учебном пособии для программы Statistica. Разность функций классификаций для G_1:0 и G_2:1 является показателем токсичности (индекс G), по которому может осуществляться прогноз последующей токсичности химиотерапии.
Выделенный с помощью созданной модели индекс G, по сравнению со стандартными показателями лимфоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков крови обладает значительно большей корреляционной значимостью. В нашем исследовании для индекса G зафиксирована сильная корреляционная связь: -0,71 (p<0,01). Однако самым информативным фактором оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO стала апостериорная вероятность индекса G, позволяющая в процентном отношении предположить то или иное событие: +0,89 (p<0,01).
Индивидуальный прогноз токсичности на день начала последующего курса химиотерапии. Для выделенных дискриминантным анализом двух переменных (абсолютное и процентное количество лимфоцитов на 1 день) рассчитаны коэффициенты функции классификации и индексы токсичности в 231 наблюдениях. Анализ изменений индекса G для индивидуального прогноза гематологической токсичности 2 - 4 степени показал важность его падения в процессе химиотерапии до использования G-CSF. Снижение уровня G ниже нулевого уровня достоверно коррелировало с последующим постоянным вспомогательным использованием G-CSF в течение всего временного промежутка химиотерапии (r=+0,67, p<0,01), динамика индекса G в дальнейшем не имела
прогностического значения. Уровень О выше нулевого уровня в процессе всего курса химиотерапии являлся достоверным прогностическим показателем отсутствия гематологической токсичности. Необходимости в коррекции О-СББ не возникало. Данные представлены на диаграмме рассеянья 1.
Диаграмма рассеянья 1. Корреляционная зависимость между лейкопенией WHO grade 0-4 и уровнем индекса G.
Диаграмма рассеяния:
Корреляция: r = -0,7087
Индекс G
''о^95% доверит.
На представленной диаграмме видно, что в группе с лейкопенией WHO grade 0-1 в 100% случаев уровень индекса G превышал нулевой уровень.
Перейти в оглавление статьи >>>
Модель для индивидуального прогноза токсичности (модель 2)
Для выбора группы, в которой необходимо использовать О-СББ в перерыве между введениями цитостатиков, выбрано несколько вариантов токсичности на день начала последующего курса химиотерапии (лейкоциты < 2,5 или 2,0 О/Ь). На основе
дискриминантного анализа, пропорционального размерам групп, созданы матрицы классификаций на две группы с наличием (О_2:1) или отсутствием (0_1:0)
рассматриваемых вариантов токсичности. С помощью пошагового метода включения переменных выделены три наиболее информативных показателя: апостериорная
вероятность индекса О, коррекция О-СББ в перерыве между введениями цитостатиков и абсолютное число лимфоцитов на 8 день. Эффективность классификаций составила более
90% для каждого из изучаемых вариантов. Матрицы классификаций представлены в таблице
4.
Таблица 4. Матрицы классификаций для предсказания гематологической токсичности ^ВС < 2,5 или 2,0 О/Ь).
Матрица классификации: предсказанные наблюдения
Группы Лейкопения Лейкопения
(n=231) < 2500 < 2000
Процент Процент
G_1:0 95,39474 95,45454
G 2:1 83,54430 85,45454
ВСЕГО 91,34199 93,07359
Эффективность классификации последующей токсичности лейкоцитарного ростка (WBC < 2,5 G/L) составила 83,5% (из 79 эпизодов токсичности по выбранным критериям модель правильно интерпретировала 66).
Эффективность классификации последующей токсичности лейкоцитарного ростка (WBC < 2,0 G/L) составила 85,5% (из 55 эпизодов токсичности по выбранным критериям модель правильно интерпретировала 47).
Отсутствие токсичности (G_1:0) при всех вариантах модель правильно интерпретировала в 95 % случаев.
Корреляционный анализ выявил ряд тенденций:
- значимость абсолютного числа лимфоцитов на 8 день снижается при нарастании цитопении.
- значимость коррекция G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков (группа 0: 0-1 инъекция G-CSF, группа 1: несколько инъекций G-CSF) снижается при нарастании цитопении.
- значимость апостериорной вероятности индекса G повышается при нарастании цитопении. Для данного фактора отмечена наиболее значимая корреляция с последующей лейкопенией: + 0,62 (p<0,01) для WHO grade 3-4.
Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 5.
Таблица 5. Коэффициенты корреляций при различных уровнях гематологической токсичности.
Информативные показатели Варианты токсичности
Лейкопения < 2500 Лейкопения < 2000
Корреляция (r) Корреляция (r)
Абс. лимфоциты на 8 день - 0,46 - 0,37
Коррекция G-CSF - 0,24 - 0,21
Апостериорная вероятность G
+ 0,55
+ 0,62
Разработанная прогностическая модель позволяет предсказать необходимость применения G-CSF более чем у В0% пациентов, которым проводилась химиотерапия по протоколу CEA/ABVD.
Показания для использования G-CSF. При подтверждении с помощью классификации прогнозируемой токсичности (G_2:1 - WBC < 2,5 и 2,0 G/L), с нашей точки зрения, необходимо использовать G-CSF не менее 3 раз в перерыве между введениями цитостатиков (через день с В по 12 дни). При отсутствии токсичности (G_1:0) или подтверждении прогнозируемой токсичности (G_2:1 - WBC < 2,5 G/L) лейкопения легко корректируется однократным использованием G-CSF в день ее констатации, и необходимости в применении G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков нет.
Выделенный показатель токсичности (индекс G) оказался значимым фактором прогноза гематологической токсичности. Разработанная модель представляет интерес для режимов химиотерапии с введением цитостатиков 1 раз в две недели, которые являются наиболее распространенными при лимфоме ЛХ.
Перейти в оглавление статьи >>>
Заключение
К сожалению, пока не создано простых в использовании моделей оценки гематологической токсичности химиотерапии по показателям периферической крови, предсказать ее последующую вероятность в настоящее время не представляется возможным.
Данное сообщение является первым опытом использования математических моделей многопараметрического анализа для прогнозирования гематологической токсичности у больных ЛХ в России. По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. При этом абсолютное и процентное количество лимфоцитов создают как бы “объемное” изображение лимфоцитов периферической крови, увеличение процента и снижение абсолютного количества лимфоцитов является достоверным критерием лейкопении. Степень токсичности коррелирует с нарастанием описанных изменений. Гранулоцитарный и моноцитарный ростки крови имеют меньшую значимость.
Важной особенностью разработанной модели является независимая роль апостериорной вероятности индекса G, коррекции G-CSF и абсолютного числа лимфоцитов на 8 день в прогнозе различных вариантов токсичности, как WHO grade 2-4, так и с WHO grade 3-4. При этом для двух вариантов токсичности в модели выделены одни и те же
факторы, что является дополнительным подтверждением ее правильности. Высокая эффективность классификации, позволяющая у 4 из 5 пациентов предсказать выраженную лейкопению, приведет к избирательному назначению G-CSF и уменьшению стоимости лечения.
Созданная модель гематологической токсичности представляет интерес для стандартного режима химиотерапии ABVD, возможно, и для ВЕАСОРР-14, при котором введение доксорубицина, циклофосфамида, этопозида осуществляется 1 раз в две недели. Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы
1. Боженко В.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови для получения диагностической информации в экспериментальной и клинической онкологии // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2004.
2. Ганцев Ш.Х., Жбанкова Т.И., Сакаева Д. Д. Прогнозирование осложнений
лекарственной терпи опухолей В кн.: Современные тенденции развития
лекарственной терапии опухолей.- М.: ОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН, 1998.- С. 123.
3. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин А.В., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина. // Онкогематология- 2007.- № 4-С.27-35.
4. Дворецкий М. Л. Пособие по вариационной статистике. - М: 1971.
5. Иванов С.Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом.// Вопр. онкол.-2000.-№2.-т.46.-с.129-135.
6. Ивантер Э. В., Коросов А. В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений. — Петрозаводск, 1992.
7. Кабанов С.В. Использование пакета Statistica 5.0 для статистической обработки опытных данных: Методические указания для дипломного проектирования. -Саратов: Изд-во Саратовского гос. агр. ун-та, 2000. - С.47.
8. Gilbert N., 1978. Statistiques, Montreal, Ed. HRW.
9. Wedgwood A., Younes A. Prophylactic use of filgrastim with ABVD and BEACOPP chemotherapy regimens for Hodgkin lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma.- 2007.-v8 Suppl 2.- S63-6.
10. Ziepert M., Schmits R., Trumper L., at all. Prognostic factors for hematotoxicity of chemotherapy in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // Ann Oncol., 2008; v. 19(4), p.752-62.
Перейти в оглавление статьи >>>
© Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
