CC BY
75
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N9.
Текущий раздел: Онкология
Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ показателей перефирической крови при лимфоме Ходжкина (часть 1): статистический анализ.
Подольский П.Н., Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. . ФГУ «Российский Научный центррентгенорадиологии Минздравсоцразвития России», г. Москва. Контактная информация: 117997, ГСП-7, Москва, ул. Профсоюзная 86, Российский Научный Центр рентгенорадиологии Минздрава России, тел.+7(495) 333-91-20 Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v9/papers/datsenko1_v9.htm
Резюме
По результатам лечения 92 больных I - IV стадии лимфомы Ходжкина по протоколу химиотерапии CEA/ABVD проведен статистический анализ основных гематологических параметров. Определены наиболее значимые показатели периферической крови, ответственные за гематологическую токсичность при проведении химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели. Выделенные интервалы представляют интерес для онкогематологов, занимающихся лекарственной терапией лимфомы Ходжкина.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, гематологическая токсичность, статистический анализ, лабораторные показатели крови.
RISK FACTORS HEMATOLOGICAL TOXICITY AND MULTIPARAMETER ANALYSIS OF THE LABORATORY DATA PERIPHERAL BLOOD IN HODGKIN’S DISEASE
(PART 1): THE STATISTIC ANALYSIS.
Podolsky PN, Datsenko PV, Panshin GA, Sotnikov VM, Bojenko VK Annotation
Russian Scientific Roentgen Radiological Center, Rosmedtechnology, Moscow The authors have formulated approaches for hematological toxicity of the laboratory data peripheral blood of new alternating chemotherapy regimens CEA/ABVD based on the results of treatment in 92 patients I - IV stages Hodgkin’s disease. Authors specified the most important factors, among statistically significant, of hematological toxicity prognosis of chemotherapy regimens CEA/ABVD with administration of the cytostatic agents once in two weeks. The factor of hematological toxicity administration colony-stimulating factors was constructed.
The above approaches of hematological toxicity prognosis offer prospects for treating Hodgkin’s disease.
Key words: Hodgkin’s disease, hematological toxicity, multiparameter analysis, the laboratory data peripheral blood.
Оглавление: Введение Методы
Факторы риска развития гематологической токсичности при проведении
химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели Заключение Список литературы Введение.
В последние годы существенно поменялась концепции подхода к лечению лимфомы Ходжкина (ЛХ), при этом немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии [12]. Коренной перелом в лечении ЛХ произошел в 60-70 годы прошлого века благодаря внедрению коротких интенсивных циклов химиотерапии [9] со строго определенными интервалами, необходимыми для восстановления гемопоэза. Длительный спор о преимуществе одной из 4-компонентных схем химиотерапии был решен в пользу режима ABVD [20], дальнейший прогресс связан с созданием более агрессивных схем [7, 11]. С 2000 г. в ФГУ РНЦРР разработан новый режим химиотерапии CEA/ABVD, в который добавлены два высокоэффективных цитостатика II линии [1]. Современные программы состоят из 4-8 циклов и проводятся при плановой поддержке колониестимулирующими факторами (G-CSF), снимающими проблему удлинения интервалов между циклами. Схемы обладают значимой гематологической токсичностью, в ряде случаев не позволяющей провести специальное лечение в полном объеме.
По данным ЦНИРРИ (Санкт-Петербург) при химиотерапии и комбинированном лечении достоверной корреляции степени лейкопении с какими-либо другими гематологическими показателями не наблюдалось [3]. Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, поэтому, профилактическое использование G-CSF широко используется и обязательно при схемах усиленный BEACOPP и BEACOPP-14. Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG) в 6592 циклах химиотерапии у 858 больных ЛХ исследовано два варианта ВЕАСОРР: базовый и усиленный с увеличением дозы доксорубицина, циклофосфана и этопозида. Для усиленного варианта в 25% циклов зарегистрирован ограничивающий разовую дозу гематологический эффект с вынужденной редукцией доз цитостатика. Отмечена более выраженная, но одинаковая по длительности цитопения. Инфекционные осложнения (WHO grade 3-4) выявлены при базовом варианте в 2,1%, при усиленном варианте - в 3,1% всех циклов. Сделан вывод, что, несмотря на большую токсичность повышение разовой дозы цитостатика безопасно для большинства пациентов с G-CSF
коррекцией [13]. Эскалация доз в протоколе BEACOPP по данным GHSG привела к 2% летальности, связанной с осложнениями лечения [16].
Многоцентровое исследование для оценки эффективности режима ВЕАСОРР-14 при распространенной ЛХ с использованием G-CSF в качестве плановой поддержки показало, что химиотерапия была управляемой, сокращение доз цитостатиков проводилось редко. Острая токсичность была умеренной, лейкопения, тромбоцитопения и анемия (WHO grade 3-4) отмечены в 75%, 23%, 65% соответственно, инфекции - в 12 % случаев, зарегистрированы три смертельных случая в процессе лекарственной терапии [22]. В целом, при BEACOPP-14 и усиленном варианте анемия диагностирована в 70% и 66%, лейкопения -в 80% и 98%, тромбоцитопения - в 27% и 70%, авторами сделан вывод о возможности проведения ВЕАСОРР-14 в амбулаторных условиях в отличие от усиленного варианта BEACOPP [10].
Необходимы рандомизированные исследования для выяснения роли первичной профилактики G-CSF при схемах BEACOPP-21 и ABVD [23]. В Норвежском университетском госпитале использовались полные дозы ABVD без профилактического применения G-CSF при изолированной нейтропении (WHO grade 2-4: нейтрофилы менее 1000 - 1500 1 09/L), авторами сделан вывод о том, что эта практика является безопасной, эффективной и уменьшает стоимость лечения [21]. Опыт Северо-западной Университетской Школы Медицины (Чикаго) предполагает, что ABVD можно безопасно и эффективно проводить без поддержки G-CSF с 99-процентным соблюдением интенсивности дозы независимо от абсолютного уровня гранулоцитов [15].
В отличие от пациентов молодого возраста, острая токсичность в процессе химиотерапии была значительно выше у пожилых пациентов, в результате меньшее количество пожилых пациентов получило предназначенную полную дозу цитостатиков: 75% против 91% [14]. В 93-98 гг. 75 пациентов в возрасте 66-75 лет с распространенной формой ЛХ получали два вида лечения: 8 СОРР/ABVD или 8 BEACOPP с лучевой терапией на остаточные и массивно пораженные области. У пожилых пациентов от токсичности скончалось 8% после 8 СОРР/ABVD и 21% - после 8 BEACOPP-базовый [6].
У 4626 больных ЛХ исследована роль пола в развитии лекарственной гематологической токсичности. В протоколы лечения GHSG (HD4-9) включены 2050 женщин и 2576 мужчин с однородным набором факторов риска. У женщин отмечена более выраженная гематологическая токсичность в процессе проведения химиотерапии (WHO grade 3-4 у женщин наблюдалась в 69.9 %, у мужчин - в 55.2 %; p < 0,0001). Важную роль имеет индивидуальный профиль токсичности в пределах первых циклов химиотерапии, на основании этого могут строиться индивидуальные программы лечения [19]. Авторы из
GHSG выдвинули гипотезу о том, что отсутствие WHO grade 3-4 коррелирует с недостаточной системной дозой цитостатиков для пациента, вследствие чего снижается контроль над безрецидивной выживаемостью. Гематологическая токсичность явилась независимым прогностическим фактором для результатов лечения, при ее отсутствии авторы предлагают повышать системную дозу цитостатиков [8]. Для предсказания неэффективности химиотерапии (химиорезистентная форма заболевания) важную роль имеет индивидуальное различие в гематологической токсичности и метаболизме цитостатика. Более медленный клиренс цитостатика у женщин связан с более высокой гематологической токсичностью и большей эффективностью лечения. В целом, стратегия лечения должны осуществляться с учетом гематологической токсичности [18].
Целью исследования явился поиск критериев гематологической токсичности лейкоцитарного ростка крови с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа при проведении химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели при ЛХ.
Перейти в оглавление статьи >>>
Методы
Проведен анализ основных гематологических параметров в процессе лекарственного лечения по протоколу химиотерапии CEA/ABVD при ЛХ, в результате которого создана электронная база данных, основанная на абсолютных гематологических параметрах, измеренных с помощью анализатора «Advia 60» (Bayer, Germany):
1. Эритроцитарный росток: количество эритроцитов, гематокрит, гемоглобин, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), девиация диаметра эритроцитов (RDW).
2. Тромбоцитарный росток: количество тромбоцитов, тромбокрит, срединный объем тромбоцита (MPV), девиация диаметра тромбоцитов (PDW).
3. Лейкоцитарный росток: количество лейкоцитов; лимфоциты, моноциты, эозинофилы, сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы в процентном и абсолютном количестве.
В базу данных вносились показатели крови за день до введения цитостатиков (1 день) на максимальном уровне цитопении и показатели крови на 8 день (контрольный анализ между введениями химиопрепаратов). При лейкопении 2-4 степени за день до введения цитостатиков (1 день) использовались G-CSF для поддержания запланированной интенсивности дозы и строгого соблюдения временного интервала лекарственной программы. Скорректированные с помощью G-CSF показатели крови в последующем исследовании не учитывались.
Корреляционный анализ. Корреляционный анализ это метод, позволяющий обнаружить зависимость между несколькими случайными величинами. При положительной корреляции увеличение одного параметра сопровождается увеличением второго, при отрицательной корреляции - уменьшением. Математической мерой корреляционной связи служит коэффициент корреляции Пирсона: если он равен нулю, то связь отсутствует, если он равен единице, то связь является функциональной, причем — линейной. При величине коэффициента корреляции менее 0,19 связь оценивается как очень слабая, от 0,20 до 0,29 -как слабая, от 0,30 до 0,49 - как умеренная, от 0,50 до 0,69 - как средняя, от 0,70 и выше -как сильная (тесная) [4]. Статистически значимые коэффициенты корреляции
рассчитываются на 5-% уровне (вероятность 95%) и на 1-% уровне (вероятность 99%).
Иными словами, корреляционный анализ помогает установить, можно ли предсказывать возможные значения одного показателя, зная величину другого. Следует подчеркнуть, что часто заманчивая простота корреляционного исследования подталкивает исследователя делать ложные интуитивные выводы о наличии причинно-следственной связи между парами признаков, на самом деле коэффициенты корреляции устанавливают лишь статистические взаимосвязи [17].
Анализ средних величин. Анализ средних величин (T-тест для независимых выборок) используется для установления достоверной статистической разницы между средними значениями на основе t-критерия Стьюдента. Теоретически ^-критерий может применяться, даже если размеры выборок очень небольшие. Среднее значение случайной величины (Mean) представляет собой своеобразный центр, наиболее вероятное ее значение, вокруг которого разбросаны все значения признака. Медианой является такое значение случайной величины, которое разделяет все случаи выборки на две равные по численности части. Стандартная ошибка среднего это величина, на которую отличается среднее значение выборки от среднего значения совокупности при нормальном распределении. Стандартное отклонение показывает, на какую величину в среднем отклоняются случаи от среднего значения признака, может вычисляться для любых выборочных статистик, используется при построении соответствующих доверительных интервалов и статистической проверке гипотез. Чем меньше стандартное отклонение и больше объем выборки, тем меньше стандартная ошибка. Особенно большое значение стандартная ошибка имеет при исследовании нормальных распределений [5].
Для решения поставленной задачи выбран режим блоковой химиотерапии, используемый в РНЦРР с 2007 года (36 пациентов), дизайн лекарственной программы представлен в таблице 1.
Таблица 1. Схема блокового варианта CEA/ABVD.
НЕДЕЛИ КУРСА CEA/ABVD-block
0 1 блок 1 день АБУБ
1 8 день Контрольный анализ
2 1 день СЕА
3 8 день Контрольный анализ
4 1 день АБУБ
5 8 день Контрольный анализ
б 2 блок 1 день АБУБ
7 8 день Контрольный анализ
8 1 день СЕА
9 8 день Контрольный анализ
10 1 день АБУБ
11 8 день Контрольный анализ
12 3 блок 1 день АБУБ
13 8 день Контрольный анализ
14 1 день СЕА
15 8 день Контрольный анализ
1б 1 день АБУБ
17 8 день Контрольный анализ
Этап химиотерапии ЛБУБ: Адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно в 1 день. Этап химиотерапии СЕЛ: Белустин (СеСеКИ) 80 мг/м2 внутрь 1 день, этопозид 100 мг/м2 внутривенно 1, 2, 3 дни, адриамицин 25 мг/м2 внутривенно в 1 день.
В целом проведено 272 введения цитостатиков у 3б пациентов, анализ осуществлен на
203 эпизодах, в которых не осуществлялась коррекция последующей лейкопении с помощью G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков.
Оценка гематологической токсичности в исследовании проводилась по критериям Всемирной организации здравоохранения (WHO), которые представлены в таблице 2.
Таблица 2. Шкала гематологической токсичности WHO grade 0-4 .
0 1 2 3 4
Гемоглобин (г/л) > 120 100 - 119 80 - 99 б5 - 79 < б5
Лейкоциты (тыс.) > 4 3,0 - 3,9 2,0 - 2,9 1,0 - 1,9 < 1,0
Тромбоциты (тыс.) > 150 75 - 150 50 - 74,9 25 - 49,0 < 25
Гранулоциты/лимфоциты > 2 1,5-1,9 1,0-1,49 0,5-0,9 < 0,5
Перейти в оглавление статьи >>>
Факторы риска развития гематологической токсичности при проведении химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ. В реальных исследованиях выборочный коэффициент корреляции никогда не равен нулю или плюс-минус единице. В медицинской практике рекомендуется использовать связи с коэффициентом корреляции выше 0,50 [2].
Для выбора группы, в которой необходимо использовать О-СББ в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) выбрано два варианта токсичности на день начала
последующего курса химиотерапии (лейкоциты менее 3,0 или 2,0 G/L). Проведен корреляционный анализ групп с различной гематологической токсичностью лейкоцитарного ростка, значимый на уровне p<0,01.
Лейкоцитарный росток: количество лейкоцитов на 1 и 8 дни.
Важным фактором гематологической токсичности на день начала следующего этапа явился уровень лейкоцитов. Зарегистрирована средняя корреляционная связь между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем лейкоцитов на 8 день (r= -0,51, p<0,01), умеренная корреляционная связь для лейкопении WHO grade 3-4: - 0,43 (p<0,01). Корреляционная зависимость для уровней лейкоцитов на 1 день оказалась ниже: r= -0,28 и -0,40 соответственно. Отмеченные корреляции представлены в таблице 3.
Таблица 3. Коэффициенты корреляций между уровнем лейкоцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели (п=203) Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (r) Корреляция (r)
Абсолютные лейкоциты на 1 день - 0,28 (p<0,01) - 0,40 (p<0,01)
Абсолютные лейкоциты на 8 день - 0,51 (p<0,01) - 0,43 (p<0,01)
Данные корреляционного анализа позволили выявить вероятные уровни лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволяющие предсказать последующую лейкопению:
- для лейкопении WHO grade 2-4: менее 2,4 G/L;
- для лейкопении WHO grade 3-4: менее 2,0 G/L, данные иллюстрированы на диаграмме рассеянья 1.
Диаграмма рассеянья 1. Корреляционная зависимость между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем лейкоцитов на 8 день.
Диаграмма рассеяния: grade 2-4 Лейкоциты (8 день) = 4,0753 - 1,689 Корреляция: r = -0,5078
12
й X ш о
К
° а
« й-s ^
Ч оо
л
X
(D
м
о
а
г*
10
0 -0,2
1
fi
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2
Лейкопения 2-4 степени: 0 - нет, 1 - есть I >0^95% доверит. I
8
6
На представленной диаграмме видно, что в группе с лейкопенией WHO grade 0-1 95% доверительный интервал соответствует уровню лейкоцитов 4,1 G/L, в группе с лейкопенией WHO grade 2-4 - 2,4 G/L.
По данным анализа средних величин зафиксирован значимый интервал “серой зоны”, при котором наблюдается наслоение 25% - 75% уровней стандартного отклонения лейкоцитов в двух группах токсичности в диапазоне от 1,8 до 2,7 G/L, который не позволяет прогнозировать последующую лейкопению 2-4 степени.
Суммируя полученные данные, при уровне лейкоцитов менее 2,0 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) можно использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Однако наличие “серой зоны” делает критерий уровня лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) не очень значимым. Лейкоцитарный росток: абсолютное количество лимфоцитов на 1 и 8 дни.
Наиболее значимым для прогноза гематологической токсичности на день начала следующего этапа химиотерапии явился уровень абсолютного количества лимфоцитов. Зарегистрирована средняя корреляционная связь между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем абсолютного количества лимфоцитов на 8 день (r=-0,64, p<0,01), на 1 день: -0,57 (p<0,01). Корреляционная зависимость для лейкопении WHO grade 3-4 оказалась ниже: -0,51 и -0,47 соответственно. Отмеченные корреляции представлены в таблице 4.
Таблица 4. Коэффициенты корреляций между уровнем абсолютных лимфоцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (r) Корреляция (r)
Абсолютные лимфоциты на 1 день - 0,57 (p<0,01) - 0,51 (p<0,01)
Абсолютные лимфоциты на 8 день - 0,64 (p<0,01) - 0,47 (p<0,01)
Данные корреляционного анализа позволили выявить вероятные уровни абсолютного количества лимфоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволяющие предсказать последующую лейкопению:
- для лейкопении WHO grade 2-4: менее 0,7 G/L;
- для лейкопении WHO grade 3-4: менее 0,6 G/L, данные иллюстрированы на диаграмме рассеянья 2.
Диаграмма рассеянья 2. Корреляционная зависимость между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем абсолютного количества лимфоцитов на 8 день.
Диаграмма рассеяния: grade 2-4 Лимфоциты (8 день) = 1,2986 - 0,5879 Корреляция: r = -0,6437
vc<95% доверит.
Лейкопения 2-4 степени: 0 - нет, 1 - есть На представленной диаграмме видно, что в группе с лейкопенией WHO grade 0-1 95% доверительный интервал соответствует уровню абсолютного количества лимфоцитов 1,29 G/L, в группе с лейкопенией WHO grade 2-4 - 0,71 G/L.
Анализ средних величин выявил интервал “серой зоны”, при котором наблюдается наслоение 25% - 75% уровней стандартного отклонения абсолютного количества лимфоцитов в двух группах токсичности в диапазоне от 0,84 до 0,98 G/L (красный овал), представленный на диаграмме размаха 3.
Диаграмма размаха 3. Корреляционная зависимость между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем абсолютного количества лимфоцитов на 8 день.
Диаграмма размаха: абсолютные лимфоциты
на 8 день
Суммируя полученные данные, при уровне абсолютного количества лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) необходимо использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Критерий уровня абсолютного количества лимфоцитов на 8 день является значимым в прогнозе последующей лейкопении WHO grade 2-4.
Лейкоцитарный росток: процентное количество лимфоцитов на 1 и 8 дни.
Критерий процентного количества лимфоцитов в прогнозе гематологической токсичности оказался незначимым. Лишь между процентным уровнем лимфоцитов на 1 день и последующей лейкопенией WHO grade 3-4 зафиксирована достоверная корреляционная связь (r=+0,29, p<0,01). Отмеченные корреляции представлены в таблице 5.
Таблица 5. Коэффициенты корреляций между процентным количеством лимфоцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (r) Корреляция (r)
Лимфоциты (%) на 1 день 0,03 0,29 (p<0,01)
Лимфоциты (%) на 8 день - 0,02 0,13
Не выявлено вероятных процентных значений лимфоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволивших предсказать последующую лейкопению, как WHO grade 2-4, так и WHO grade 3-4.
Данные корреляционного анализа обозначили вероятный процентный уровень лимфоцитов на 1 день, предсказывающий последующую лейкопению WHO grade 2-4: более 42,5%.
Однако по данным анализа средних величин зафиксирован очень значимый интервал “серой зоны”, при котором наблюдается наслоение 25% - 75% уровней стандартного отклонения %-лимфоцитов в двух группах токсичности в диапазоне от 26% до 47 %, который не позволяет прогнозировать последующую лейкопению 2-4 степени.
Суммируя полученные данные, критерий процентного количества лимфоцитов нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью G-CSF.
Лейкоцитарный росток: абсолютное количество моноцитов на 1 и 8 дни.
Значимого влияния в развитии гематологической токсичности данный показатель крови не имеет. Зарегистрированы слабые корреляционные связи между последующей лейкопенией и уровнем абсолютного количества моноцитов (p<0,01), которые представлены в таблице 6.
Таблица 6. Коэффициенты корреляций между уровнем абсолютных моноцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (г) Корреляция (г)
Абсолютные моноциты на 1 день - 0,20 (р<0,01) - 0,27 (р<0,01)
Абсолютные моноциты на 8 день - 0,27 (р<0,01) - 0,15 (р<0,01)
Критерий количества моноцитов следует признать мало информативными и нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью О-СББ.
Лейкоцитарный росток: процентное количество моноцитов на 1 и 8 дни.
Еще менее значимое влияние оказывает на последующую гематологическую токсичность показатель процентного количества моноцитов. Зарегистрированы очень слабые корреляционные связи между последующей лейкопенией и уровнем процентного количества моноцитов на 1 день (р<0,01), данные представлены в таблице 7.
Таблица 7. Коэффициенты корреляций между уровнем абсолютных лимфоцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (г) Корреляция (г)
Моноциты (%) на 1 день 0,20 (р<0,01) 0,23 (р<0,01)
Моноциты (%) на 8 день 0,13 0,09
Критерий процентного количества моноцитов нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью О-СББ.
Лейкоцитарный росток: абсолютное количество сегментоядерных нейтрофилов на 1 и 8 дни.
Более значимое влияние на последующую гематологическую токсичность имеет критерий абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов. Зарегистрированы умеренные корреляционные связи между последующей лейкопенией и уровнем абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов (р<0,01), которые представлены в таблице 8.
Таблица 8. Коэффициенты корреляций между уровнем абсолютных лимфоцитов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (г) Корреляция (г)
Абсолютные сегменты на 1 день - 0,19 (р<0,01) - 0,32 (р<0,01)
Абсолютные сегменты на 8 день
- 0,38 (p<0,01)
- 0,35 (p<0,01)
Данные корреляционного анализа позволили выявить вероятные уровни абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволяющие предсказать последующую лейкопению:
- для лейкопении WHO grade 2-4: менее 1,55 G/L;
- для лейкопении WHO grade 3-4: менее 1,25 G/L.
Однако по данным анализа средних величин зафиксирован очень значимый интервал “серой зоны”, при котором наблюдается наслоение 25% - 75% уровней стандартного отклонения абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов в двух группах токсичности в диапазоне от 1,1 до 2,4 G/L, который не позволяет прогнозировать последующую лейкопению 2-4 степени.
Суммируя полученные данные, критерий абсолютного количества сегментоядерных нейтрофилов нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью G-CSF.
Лейкоцитарный росток: процентное количество сегментоядерных нейтрофилов на 1 и 8 дни.
Критерий процентного количества сегментоядерных нейтрофилов в прогнозе гематологической токсичности оказался незначимым. Лишь между процентным уровнем сегментоядерных нейтрофилов на 1 день и последующей лейкопенией WHO grade 3-4 зафиксирована достоверная корреляционная связь (r=+0,32, p<0,01). Отмеченные корреляции представлены в таблице 9.
Таблица 9. Коэффициенты корреляций между процентным количеством сегментоядерных нейтрофилов и последующей лейкопенией.
Информативные показатели Последующая токсичность
Лейкопения < 3000 Лейкопения < 2000
Корреляция (r) Корреляция (r)
Сегменты (%) на 1 день - 0,10 - 0,32 (p<0,01)
Сегменты (%) на 8 день - 0,00 - 0,13
Не выявлено вероятных процентных значений сегментоядерных нейтрофилов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволивших предсказать последующую лейкопению, как WHO grade 2-4, так и WHO grade 3-4.
Данные корреляционного анализа обозначили вероятные процентные уровни лимфоцитов на 1 день, предсказывающий последующую лейкопению WHO grade 2-4: менее 39,5%.
Однако по данным анализа средних величин зафиксирован очень значимый интервал “серой зоны”, при котором наблюдается наслоение 25% - 75% уровней стандартного отклонения сегментоядерных нейтрофилов (%) в двух группах токсичности в диапазоне от 36% до 59 %, который не позволяет прогнозировать последующую лейкопению 2-4 степени.
Суммируя полученные данные, критерий процентного количества сегментоядерных нейтрофилов нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью G-CSF.
Лейкоцитарный росток: прочие форменные элементы.
Для прочих форменных элементов лейкоцитарного ростка крови выявлены следующие корреляции:
- процентное количество палочкоядерных нейтрофилов в 1 день: зафиксирована слабая корреляционная связь +0,29 (p<0,01) для WHO grade 2-4 и отсутствие связи +0,08 (p>0,05) для WHO grade 3-4;
- процентное количество палочкоядерных нейтрофилов на 8 день: зафиксирована очень слабая корреляционная связь +0,19 (0,01<p<0,05) для WHO grade 2-4 и умеренная корреляционная связь +0,31 (p<0,01) для WHO grade 3-4;
- для абсолютного уровня палочкоядерных нейтрофилов не зафиксировано достоверных корреляционных связей (p>0,05);
- для уровня эозинофилов и базофилов (процентное и абсолютное значение) не зафиксировано достоверных корреляционных связей (p>0,05).
Суммируя полученные данные, показатели проанализированных форменных элементов нельзя использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью G-CSF. Эритроцитарный росток. Заманчивая простота корреляционного исследования в ряде случаев подталкивает исследователя к ложным выводам о наличии причинно-следственной связи между парами признаков, на самом деле коэффициенты корреляции устанавливают лишь статистические взаимосвязи. Примером “ложной” зависимости является корреляция между эритроцитарным и лейкоцитарным ростком крови. Отмечена очень слабая корреляционная зависимость между уровнем эритроцитов и лейкоцитов на 1 день (r= +0,16;
0,01<p<0,05), на 8 день корреляционная связь значимо усиливается и становится средней (r= +0,44; p<0,01).
Поэтому дальнейшие данные о влиянии эритроцитарного ростка крови на последующую лейкопению можно считать лишь статистической взаимосвязью между парами признаков.
Эритроцитарный росток: количество эритроцитов на 1 день.
- для WHO grade 2-4 зафиксирована средняя корреляционная связь -0,44 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: слабая корреляционная связь -0,28 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: количество эритроцитов на 8 день.
- для WHO grade 2-4: средняя корреляционная связь -0,41 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: слабая корреляционная связь -0,28 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: гемоглобин на 1 день.
- для WHO grade 2-4: умеренная корреляционная связь -0,39 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: слабая корреляционная связь -0,24 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: гемоглобин на 8 день.
- для WHO grade 2-4: умеренная корреляционная связь -0,45 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: умеренная корреляционная связь -0,30 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: гематокрит на 1 день.
- для WHO grade 2-4: умеренная корреляционная связь -0,48 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: слабая корреляционная связь -0,28 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: гематокрит на 8 день.
- для WHO grade 2-4: умеренная корреляционная связь -0,44 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: слабая корреляционная связь -0,28 (p<0,01).
Эритроцитарный росток: прочие показатели.
Анализ среднего объема эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в
эритроците, средней концентрации гемоглобина в эритроците, девиации диаметра
эритроцитов выявил слабую корреляционную связь только по показателю девиации диаметра эритроцитов (RDW):
- для WHO grade 2-4: на 1 день (r= +0,26; p<0,01), на 8 день (r= +0,23; p<0,01);
- для WHO grade 3-4: на 1 день (r= +0,28; p<0,01), на 8 день (r= +0,26; p<0,01). Тромбоцитарный росток: количество тромбоцитов, тромбокрит, срединный объем тромбоцита, девиация диаметра тромбоцитов.
Корреляционный анализ зафиксировал слабые, очень слабые и отсутствие корреляций для количества тромбоцитов, тромбокрита, среднего объема тромбоцита, девиации диаметра тромбоцитов и последующей лейкопенией двух уровней токсичности.
Суммируя полученные данные, критерии различных параметров эритроцитарного и тромбоцитарного ростка крови невозможно использовать для коррекции последующей лейкопении с помощью G-CSF.
Пол.
Результаты корреляционного анализа подтвердили данные GHSG о более выраженной гематологической токсичности в процессе проведения химиотерапии у женщин:
- для WHO grade 2-4 отмечена умеренная корреляционная связь+0,38 (p<0,01);
- для WHO grade 3-4: +0,31 (p<0,01).
Однако гипотеза о том, что отсутствие WHO grade % снижает контроль над безрецидивной выживаемостью и гематологическая токсичность явилась независимым прогностическим фактором для результатов лечения не получила своего подтверждения. При медиане наблюдения за 36 пролеченными больными 1,4 года рецидивов лимфомы Ходжкина не зарегистрировано, в том числе и при отсутствии токсичности WHO grade % (5 пациентов). Перейти в оглавление статьи >>>
Заключение
Режимы химиотерапия с введением цитостатиков 1 раз в две недели являются наиболее распространенными при лимфоме Ходжкина. В первую очередь к ним относится стандартная схема химиотерапии ABVD, а так же ВЕАСОРР-14 с введением доксорубицина, циклофосфамида, этопозида, прокарбазина в те же сроки. Дизайн разработанной в РНЦРР программы химиотерапии CEA/ABVD полностью соответствует схеме ABVD, в нее добавлены два высокоэффективных цитостатика II линии, вводимые на 2, 8 и 14 неделях лекарственной программы.
Несмотря на опыт Северо-западной Университетской Школы Медицины (Чикаго) предполагающий, что ABVD можно безопасно и эффективно проводить без поддержки G-CSF с 99-процентным соблюдением интенсивности дозы [15], полностью соблюдать правильные сроки введения цитостатиков при проведении химиотерапии в амбулаторных условиях удается не всегда. Поиск критериев гематологической токсичности лейкоцитарного ростка крови представляет интерес для онкогематологов, занимающихся лекарственной терапией лимфомы Ходжкина.
По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. Наиболее значимым показателем, коррелирующим с последующей лейкопенией, стал уровень абсолютного количества лимфоцитов. При снижении показателя лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) желательно использование G-CSF для коррекции последующей лейкопении.
Определенный интерес для предсказания последующей лейкопении имеет уровень лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), при снижении количества лимфоцитов менее 2,0 G/L можно использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении.
Однако использование простых статистических критериев (коэффициент корреляции, коэффициент Стьюдента) является поверхностным и не позволяет достоверно
прогнозировать возникновение токсичности, значимый интервал “серой зоны” делает наиболее информативные параметры не достаточными для обязательного назначения G-CSF.
До настоящего времени не создано удобных в использовании моделей для прогноза гематологической токсичности химиотерапии по показателям периферической крови, предсказать ее последующую вероятность затруднительно.
Многопараметрический анализ помогает выявить более тонкие закономерности. Вторая часть нашего исследования посвящена созданию модели для индивидуального прогноза токсичности при химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы
1. Даценко П.В., Паньшин Г. А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин А.В., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина. // Онкогематология- 2007.- № 4-С.27-35.
2. Дворецкий М.Л. Пособие по вариационной статистике. - М: 1971.
3. Иванов С. Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом.// Вопр. онкол.-2000.-№2.-т.46.-с.129-135.
4. Ивантер Э. В., Коросов А. В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений. — Петрозаводск, 1992.
5. Кабанов С.В. Использование пакета Statistica 5.0 для статистической обработки опытных данных: Методические указания для дипломного проектирования. - Саратов: Изд-во Саратовского гос. агр. ун-та, 2000. - С.47.
6. Ballova V., Ruffer J.U., Haverkamp H., at all. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin's disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). // Ann Oncol., 2005, v. 16(1), p. 124-31.
7. Barlett N.L., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., et all. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease: A preliminary report //J. Clin. Oncol.-1995.-v.13.-p.1080-1088.
8. Brosteanu O, Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V. Low acute hematological toxicity during chemotherapy predicts reduced disease control in advanced Hodgkin's disease // Ann Hematol.
2004.- v. 83(3).- p 176-82.
9. De Vita V.T., Serpick A., Carbone P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease // Ann. Intern. Med. - 1970.-v.73-p.881-897.
10. Diehl V. Современная терапия лимфомы Ходжкина. // Конференции Malignant lymphoma
2, Lugano, 2005.
11. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et all. BEACOPP: A new regimen for advanced Hodgkin’s disease // Annals of Oncology.- 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.67-71.
12. Diehl V, Thomas RK, Re D. Part II: Hodgkin's lymphoma--diagnosis and treatment // Lancet Oncol., 2004.- v5(1).- p. 19-26.
13. Engel C, Loeffler M, Schmitz S, at all. Acute hematologic toxicity and practicability of dose-intensified BEACOPP chemotherapy for advanced stage Hodgkin's disease. German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG) // Ann Oncol. 2000.- v. 11(9).- p 1105-14.
14. Engert A., Ballova V., Haverkamp H., at all. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin's Study Group // J Clin Oncol.-
2005, v. 23(22, p. 5052-60.
15. Evens A.M., Cilley J., Ortiz T. et all. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis // Br. J. Haematol.- 2007.- v 137(6).- p545-52.
16. Franklin J., Diehl V. Dose escalated BEACOPP chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin’s disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.// Ann. of Oncology.-2002.- v13.-suppl.1.- p.-98-101.
17. Gilbert N., 1978. Statistiques, Montreal, Ed. HRW.
18. Klimm B, Engert A. Differences in hematotoxicity between male and female patients with Hodgkin lymphoma and other malignancies // Nat Clin Pract. Oncol., 2008.- v. 5(6)- p 316-23.
19. Klimm B, Reineke T, Haverkamp H, at all. Role of hematotoxicity and sex in patients with Hodgkin's lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group // J Clin Oncol., 2005 Nov 1; v. 23(31), p. 8003-11.
20. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin’s disease // Philadelphia.-1999.
21. Nangalia J., Smith H., Wimperis J.Z. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support //Leuk. Lymphoma.-
2008.- v 49(8) .-1530-6.
22. Sieber M, Bredenfeld H, Josting A., et. all. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group // J Clin Oncol.- 2003.- v21.-suppl.9.- p.-1734-9.
23. Wedgwood A., Younes A. Prophylactic use of filgrastim with ABVD and BEACOPP chemotherapy regimens for Hodgkin lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma.- 2007.-v8 Suppl 2.-S63-6.
Перейти в оглавление статьи >>>
© Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
