CC BY
13
УДК: 616.155.392.2- 036.12 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10037
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В ДЕБЮТЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Шардаков В.И., Докшина И.А., Назарова Е.Л., Сухорукова Э.Е., Зотина Е.Н.
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» (610027, г. Киров, ул.Красноармейская,72), e-mail: vic-shardakov@mail.ru
Выбор терапии больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и ее начало зависят от скорости прогрессии заболевания. В начальной стадии ХЛЛ сложно предвидеть агрессивный характер лейкозного процесса, имея в руках лишь общий анализ крови. В этой связи ведется поиск дополнительных прогностических критериев, на основе которых можно было бы строить индивидуальный подход к назначению химиопрепаратов при прогрессирующей форме заболевания.
Цель настоящего исследования - оценка информативности демографических, клинико-гематологиче-ских и лабораторных показателей в прогнозе скорости прогрессии ХЛЛ.
Под нашим наблюдением находилось 175 больных в начальной А стадии ХЛЛ ( мужчин - 95, женщин -80), у которых оценивали общее клиническое состояние по шкале ECOG. Радиометрическим методом в сыворотке крови определяли уровень тимидинкиназы. Анализ выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости (ОВ) проводили по методу Каплана - Мейера. При статистической обработке данных использовали критерий х2 Пирсона.
Выявлены достоверные демографические, клинико-гематологические и лабораторные признаки, характерные для прогрессирующего варианта ХЛЛ. В частности, у 68% пациентов наблюдался доброкачественный ( индолентный) вариант заболевания, с отсутствием показаний для начала терапии. В то же время у 32% больных установлено выраженное прогрессирование ХЛЛ в период менее 24 месяцев от верификации диагноза, что диктует необходимость проведения у них химиотерапии на ранней стадии лейкозного процесса. Неблагоприятными прогностическими признаками агрессивного течения ХЛЛ являлись: мужской пол и возраст старше 60 лет, время удвоения числа лимфоцитов в периферической крови ранее 6 месяцев, уровень тимидинкиназы в сыворотке крови > 10 Ед/л. Совокупность этих факторов в дебюте ХЛЛ является сигналом для начала адекватной химиотерапии.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, прогноз, выживаемость, тимидинкиназа.
EARLY PROGNOSTIC FACTORS FOR THE CLINICAL COURSE OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
Shardakov V.I., Dokshina I.A., Nazarova E.L., Suchorukova J.E., Zotina E.N.
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion Federal Medical-Biological Agency, Kirov, Russia (610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya St., 72), e-mail: vic-shardakov@mail.ru
The choice of therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and its onset depend on the rate of disease progression. In the initial stage of CLL, it is difficult to foresee the aggressive nature of leukemia process, having only a general blood test. In this regard, additional prognostic criteria are necessary to work out an individual approach to the appointment of chemotherapy in a progressive form of the disease. The purpose of this study is to assess demographic, clinical, hematological and laboratory parameters to predict the rate of CLL progression.
175 patients in the initial A stage of CLL (men - 95, women - 80) were under our supervision.The patients' general clinical condition was assessed on the ECOG scale. Serum thymidine kinase level was determined by a radiometric method. Analysis of treatment - free survival and overall survival was performed using the Kaplan - Meyer method. The Pearson's х2 criterion was used in statistical procedures.
Reliable demographic, clinical, hematological and laboratory signs characteristic of progressive CLL have been revealed. In particular , 68% of the patients have benign (indolent) form of the disease, with no indication to start therapy. At the same time, 32% of the patients have a marked CLL progression in less than 24 months since the diagnosis was confirmed, which requires chemotherapy at an early stage. The unfavorable factors for CLL progression are: male sex, age over 60 years, the time period during which the number of lymphocytes in peripheral blood is doubled, less than 6 months, serum thymidine kinase level > 10U/l. The combination of these factors in the early stage of CLL is a signal to start adequate chemotherapy.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, prognosis, survival, thymidine kinase.
Введение
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенной формой хронических лейкозов [1, 2, 3]. Необходимо отметить, что в последние годы в понимании природы ХЛЛ намети-
лись значительные успехи. Новые знания оказали прежде всего влияние на выбор стратегии и тактики терапии данного заболевания. Изучение биологии лимфоидных клеток при ХЛЛ, оценка вариабельности клинического течения и ответа на новые вари-
анты терапии этого гетерогенного заболевания привели к уточнению, а в ряде случаев и к пересмотру ранее казавшихся незыблемыми клинических положений, что значительно улучшило качество жизни пациентов.
Диагностика этого заболевания системы крови не вызывает больших трудностей, поэтому выявляется данная патология, как правило, на ранней стадии лейкозного процесса, которая диагностируется у 75% пациентов с впервые выявленным ХЛЛ [4, 5, 6]. В дебюте заболевания больные предъявляют в большинстве своем однотипные жалобы, однако опухолевый процесс с первых дней его диагностики имеет различную скорость прогрессии. Для клинического гематолога важно уже на ранних этапах наблюдения за больными спрогнозировать у них агрессивную форму заболевания, предусмотреть возможные трудности с ведением таких пациентов и дальнейшим проведением адекватной химиотерапии. В то же время стоит заметить, что у части пациентов опухолевый процесс имеет индолентное течение, и они длительное время не нуждаются в специфическом лечении, хотя у других больных ХЛЛ быстро прогрессирует и им требуется на ранних этапах проведение интенсивной терапии [ 1, 4, 7]. При анализе данных литературы, касающихся проблемы раннего прогноза клинического течения ХЛЛ, можно отметить лишь единичные зарубежные публикации, которые носят разрозненный характер, с описанием отдельных наблюдений [8, 9, 10]. Прогнозирование клинического течения ХЛЛ, в силу его специфических особенностей, включает несколько уровней: оценку общей выживаемости (ОВ), длительность периода без лечения, а также учет динамических прогностических факторов, на основе которых принимается решение о начале и варианте терапии, прогнозируется возможный ответ на нее. К сожалению, в отечественных публикациях не раскрыта взаимосвязь прогностических факторов между собой, не определены наиболее информативные из них для использования в клинической практике.
Цель работы: оценка информативности демографических, клинико-гематологических и лабораторных показателей в прогнозе скорости прогрессии ХЛЛ.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось 175 больных с впервые выявленным ХЛЛ. Верификация диагноза основывалась на общепринятых критериях [11]. У всех обследованных лиц заболевание впервые диагностировано в А стадии, которая определялась в соответствии с классификацией J. Binet [11]. Среди наблюдаемых пациентов мужчин было 95 (54,3%), женщин - 80 (45,7%). Возраст больных варьировал от 39 до 78 лет (медиана возраста составила 61 год), что согласуется с данными литературы [6]. Общее состояние оценивалось по шкале ЕСОG. На момент включения в исследование у всех пациентов отсутствовали признаки прогрессирования ХЛЛ и показания для начала химиотерапии. Длительность периода наблюдения за больными варьировала от 14 до 153 месяцев с медианой, равной 58 месяцев. При статистическом анализе полученных результатов исследования использовали критерий х2 Пирсона. Анализ выживаемости, свободной от ле-
чения, и общей выживаемости (ОВ) проводили по методу Каплана - Мейера. Для сравнения кривых выживаемости использовали логранговый критерий. Оценку прогностической ценности признаков в отношении выживаемости, свободной от лечения, и ОВ изучали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Уровень тимидинкиназы в сыворотке крови определяли радиометрическим медодом.
Различия между показателями считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
При анализе клинических данных видно, что среди обследованных больных ХЛЛ наблюдалось небольшое преобладание мужчин (54,3%), что согласуется с данными литературы [12].
Все пациенты в момент постановки диагноза имели удовлетворительное общее состояние, которое соответствовало 0-2 баллам по шкале ECOG: у 70,3% больных - 0 баллов, у 23,4% -1 балл и у 6,3% - 2 балла. Тяжелых нарушений функциональной активности (3-4 балла по шкале ECOG) у больных ХЛЛ на ранних стадиях заболевания не выявлено. Другие авторы также отмечают, что общее состояние у пациентов на ранней стадии ХЛЛ, как правило, не страдает и характеризуется как удовлетворительное [4, 8].
Учитывая у большинства больных ХЛЛ наличие пожилого возраста, когда возрастает число сопутствующих заболеваний, влияющих на качество жизни пациентов и эффективность проводимого лечения, проанализирована частота и структура сопутствующей патологии в момент постановки диагноза. Выявлено, что сопутствующие нарушения других органов и систем встречались у 107 (61,1%) пациентов, причем одно соматическое заболевание отмечалось у 53 (30,3%) больных, два - у 36 (20,6%), а три сопутствующих заболевания выявлены у 18 (10,3%) обследованных лиц. При анализе сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы (37,7%), тогда как эндокринные нарушения выявлялись значительно реже (14,9%). Еще в меньшем проценте случаев встречалась патология пищеварительной (10,3%), бронхолегочной (8,6%) и мочевыводящей (6,3%) систем.
Одним из характерных клинических признаков ХЛЛ является увеличение лимфоузлов, хотя известно, что лимфатические узлы увеличиваются не у всех больных на ранней стадии заболевания. В момент верификации диагноза синдром лимфаденопа-тии выявлен у 97 (55,4%) наблюдаемых пациентов, причем среди них периферическая лимфаденопатия диагностирована у 62 (35,4%), а абдоминальная (увеличение внутрибрюшных и/или забрюшинных лимфатических узлов) - у 35 (20,0%) больных. Увеличение двух зон лимфатических узлов наблюдалось у 52 (53,6%) пациентов.
Размеры печени при проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости не претерпевали изменений, тогда как признаки спле-номегалии выявлены у 13 (7,4%) пациентов: максимальные размеры селезенки составили 145 х 60 мм.
В ходе динамического наблюдения за больными ХЛЛ можно было выделить 2 группы больных. Так, у 119 (68,0%) пациентов выявлено индолентное тече-
ние опухолевого процесса, тогда как у 56 (32,0%) обследованных лиц наблюдалось агрессивное течение ХЛЛ. Критериями индолентного течения были такие признаки, как отсутствие на протяжении 24 месяцев и более нарастания лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза и лимфаденопатии.
При прогрессирующей форме заболевания в ближайшие 24 месяца с момента постановки диагноза отмечалось значительное увеличение числа лейкоцитов и лимфоцитов, размеров лимфатиче-
При оценке прогностического значения клинико-гематологических и демографических данных проведен однофакторный анализ для выявления показателей, влияющих на длительность выживаемости, свободной от лечения, и ОВ пациентов. Такими показателями стали: возраст больше 60 лет (р=0,041 и р=0,026 соответственно), мужской пол (р=0,038 и р=0,041 соответственно), поражение лимфатических узлов более 1 зоны (р<0,001 и р=0,041 соответственно), наличие спленомегалии (р=0,014 и р=0,039 соответственно), абсолютное число лимфоцитов в крови >15х109/л (р<0,001 и р=0,042 соответственно), время удвоения числа лимфоцитов <6 месяцев (р<0,001 и р=0,012 соответственно), соматический статус по шкале
ских узлов, селезенки и печени, а также развитие анемии и тромбоцитопении. Для этой группы пациентов были характерны также другие признаки (табл. 1): преобладали лица мужского пола (р=0,047), возраст моложе 60 лет (р=0,023), легкие нарушения соматического статуса по шкале ECOG (1-2 балла) (р<0,001), наличие периферической и абдоминальной лимфаденопатии (р<0,001), а также спленомегалия (р<0,001). У части больных выявлены инфекционные осложнения (р=0,029).
ЕСО^ равный 1-2 баллам (р<0,001 и р=0,015 соответственно). В то же время оказалось, что выживаемость, свободная от лечения, и ОВ у больных ХЛЛ на ранней стадии опухолевого процесса не зависели от наличия сопутствующей патологии (р<0,348 и р=0,610 соответственно).
Среди лабораторных показателей важной для прогноза, на наш взгляд, являлась оценка в сыворотке крови больных активности тимидинкина-зы (ТК). В опубликованной ранее работе (13) показана корреляционная зависимость уровня ТК от абсолютного числа лимфоцитов, скорости их удвоения, а также наличия лимфаденопатии и спле-номегалии. В дополнение к этому проведен анализ активности ТК с учетом варианта течения ХЛЛ. Полученные данные представлены в таблице 2.
Таблица 2
Уровень сывороточной тимидинкиназы в зависимости от варианта течения ХЛЛ
Исследуемый показатель Вариант течения Здоровые лица ( п = 50)
индолентный (п = 119) прогрессирующий (п = 56)
Тимидинкиназа, Ед/л ДИ 8,3 7,0-9,7 16,8* 10,2-20,4 5,2 4,3-6,8
Примечание: ДИ- доверительный интервал; * -р<0,05 - достоверность различий показателей первой и второй групп больных.
Таблица 1
Характеристика больных в зависимости от варианта течения ХЛЛ
Вариант течения
Исследуемые параметры индолентный (п = 119) прогрессирующий (п = 56) р
Пол: - мужской - женский 58 (48,7%) 61 (51,3%) 37 (66,1%) 19 (33,9%) 0,047
Возраст: < 60 лет >60 лет 32 (26,9%) 87 (73,1%) 27 (48,2%) 29 (51,8%) 0,023
Соматический статус по ECOG: - 0 баллов - 1-2 балла 98 (82,4%) 21 (17,6%) 25 (44,6%) 31 (55,4%) <0,001
Периферическая лимфаденопатия: - есть - нет 30 (25,2%) 89 (74,8%) 32 (57,1%) 24 (42,9%) <0,001
Абдоминальная лимфаденопатия: - есть - нет 14 (11,8%) 105 (88,2%) 21 (37,5%) 35 (62,5%) <0,001
Спленомегалия: - есть - нет 3 (2,5%) 116 (97,5%) 10 (17,9%) 46 (82,1%) <0,001
Инфекционные осложнения: - есть - нет 77 (64,7%) 42 (35,3%) 46 (82,1%) 10 (17,9%) 0,029
Приведенные в таблице данные свидетельствуют о том, что существует ассоциативная взаимосвязь показателей выживаемости, свободной от лечения, и ОВ пациентов с активностью ТК в сыворотке крови, что подтверждает прогностическое значение определения ее уровня на ранней стадии ХЛЛ.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что больные ХЛЛ на ранней стадии опухолевого процесса представляют собой гетерогенную группу, для которой характерна различная скорость прогрессии заболевания. Выявлены достоверные различия демографических, клинико-гемато-логических и лабораторных признаков, коррелирующих с индолентным и прогрессирующим вариантами клинического течения ХЛЛ.
По результатам наших исследований в большинстве случаев (68%) установлен доброкачестве-ный (индолентный) вариант заболевания, с отсутствием показаний для начала терапии в период, превышающий 24 месяца наблюдения. В то же время у 32% больных наблюдается выраженное прогресси-рование ХЛЛ в период менее 24 месяцев от момента постановки диагноза, что предполагает решение вопроса о назначении химиотерапии на раннем этапе лейкозного процесса.
Заключение
Предикторами более короткой выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости являются: мужской пол, возраст>60 лет, соматический статус по шкале ECOG>1 балла, поражение лимфатических узлов более 1 зоны, наличие спленомегалии, абсолютное число лимфоцитов в крови > 15 х 109/л в момент постановки диагноза, время удвоения числа лимфоцитов ранее 6 месяцев, а также высокий уровень тимидинкиназы в сыворотке крови > 10 Ед/л. Необходимо отметить, что клинико-гематологиче-ская характеристика заболевания, а также биологический профиль ХЛЛ, позволяют определить группы риска по совокупности признаков с учетом показателей степени активности опухолевого процесса. Это дает возможность разработать динамическую прогностическую модель для конкретного пациента и в конечном итоге индивидуализировать стратегию и тактику терапии, что будет способствовать повышению ее эффективности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Волкова М.А. От рентгенотерапии до кэмпаса // Клиническая онкогематология. 2010. Т. 3. № 2. С. 209-210. [Volkova M.A. From radiotherapy to campas.
Klinicheskaya oncogematologiya. 2010;3(2):209-210. (In Russ.)]
2. Зотина Е.Н. Клинико-иммунологическая характеристика и факторы прогноза хронического лимфолейкоза в асимптоматической фазе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киров; 2015. 22 с. [Zotina E.N. Clinical and immunological characteristics and prognostic factors of chronic lymphocytic leukemia in the asymptomatic phase [ dissertation] Kirov; 201. 22. (In Russ.)]
3. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Group 1996 Guidelines. Blood. 2013;111(12): 5446-5456.
4. Molica S. Progress in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of the German CLL8 trial. Expert Rev. Anticancer Ther. 2011;11(9):1333-1340.
5. Montserrat E. CLL therapy: the increasing importance of predictive markers. Oncology (Williston Park). 2012;26(11):1064-1066.
6. Van Bockstaele F.,Verhasselt B., Philippe J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review. Blood Rev. 2009; 23(1):25-47.
7. Oscier D., Wade R., Davis Z. et al. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation. Haematologica. 2010;95(10):1705-1712.
8. Letestu R., Levy V, Eclache V. et al. Prognosis of Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: the strength of routine parameters. Blood. 2010; 116(22): 4588-4590.
9. Molica S., Giannarelli D., Gentile M. et al. The utility of two prognostic models for predicting time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia patients: results of a comparative analysis. Leuk. Res. 2013;37(8):943-947.
10. Oliveira A.C., De la Banda E., Domingo-Domenech E. [et al.] Prospective study of clinical and biological prognostic factors at diagnosis in patients with early stage B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2011; 52(3):429-435.
11. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1): 198-206.
12. Vroblova V, Smolej L., Vrbacky F. et al. Biological prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia. ActaMedica. 2009;52(1):3-8.
13. Загоскина Т.П., Зотина Е.Н., Шардаков В.И., Крюкова М.Г. Клиническое значение сывороточной тимидинкиназы при хроническом лимфолейко-зе // Сибирский медицинский журнал. 2017. Т. 32. № 2. С. 26-30. [Zagoskina T.P., Zotina E.N., Shardakov V.I.,Kryukova M.G. Clinical significance of serum thymidine kinase in chronic lymphocytic leukemia. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2017;32(2):26-30. (In Russ.)]
