CC BY
26
УДК: 616.155.392.2-036.12:616.15.015.1-074
значение клинико-гЕматологичЕских, демографических и иммунологических параметров в прогнозировании хронического лимфолейкоза
Тамара Павловна ЗАгоскинА1, Екатерина николаевна ЗоТинА2, Анна Васильевна ЙоВдиЙ2, Мария геннадьевна крюкоВА2, Виктор иванович ШАрдАкоВ2
1 ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России 610027, г. Киров, ул. Карла Маркса, 112
2 ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72
С помощью многофакторного анализа установлено, что у больных хроническим лимфолейкозом в асимптома-тической фазе такие показатели, как пол, соматический статус по шкале ECOG, количество пораженных зон лимфатических узлов, активность сывороточной тимидинкиназы, соотношение «МК-клетки/клетки ХЛЛ», содержание ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови, являются независимыми факторами прогноза выживаемости, свободной от лечения. Комплексное использование вышеперечисленных параметров позволяет стратифицировать пациентов хроническим лимфолейкозом на ранней стадии болезни на группы высокого, промежуточного и низкого риска, что может служить основой для оптимизации дифференциального подхода к терапии.
ключевые слова: хронический лимфолейкоз, факторы прогноза, выживаемость, свободная от лечения.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее часто встречающейся формой гемобла-стозов, характеризуется клональной пролиферацией и неуклонным накоплением опухолевых лимфоцитов CD19+, CD5+ [3, 10]. В настоящее время в связи с улучшением диагностики данной патологии у подавляющего большинства пациентов заболевание верифицируют на стадии А по J. Binet. У ряда больных отсутствуют признаки прогрессирования опухолевого процесса и показания для начала терапии, что указывает на асим-птоматическую фазу ХЛЛ [1, 5, 12]. Вследствие этого возрастает актуальность поиска факторов прогноза течения опухолевого процесса на ранней стадии заболевания, поскольку дальнейшее клиническое течение и исход ХЛЛ крайне гете-рогенны. Продолжительность жизни пациентов варьирует от полутора до двух десятков и более лет [2, 4, 11]. В одних случаях заболевание протекает индолентно, и больные длительное время не нуждаются в терапии, время от момента постановки диагноза до появления показаний к началу лечения превышает 24 месяца. В других случаях болезнь быстро прогрессирует в течение несколь-
ких месяцев, и выживаемость, свободная от лечения, составляет меньше 24 месяцев.
В настоящее время для прогнозирования течения ХЛЛ используют различные критерии и системы [6-9], большинство из которых были созданы в эру традиционной терапии, и их прогностическое значение на сегодняшний день в условиях применения новых программ лечения нуждается в пересмотре. Существующие стади-рующие системы K. Rai и J. Binet, к сожалению, не способны идентифицировать пациентов с медленно- и быстропрогрессирующим вариантами течения на ранней стадии болезни.
В связи с этим стратификация больных ХЛЛ в момент постановки диагноза в зависимости от факторов прогноза требует совершенствования, так как важно выделять группы высокого и низкого риска, что будет способствовать улучшению выбора адекватного современного лечения с целью повышения его клинической эффективности у каждого конкретного пациента. Успехи использования многофакторных методов математического анализа для осуществления персонифицированного прогнозирования различных
Загоскина Т.П. - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии, e-mail: zagoskina@blood.kirov.ru Зотина Е.Н. - младший научный сотрудник гематологической клиники, e-mail: enzotina@mail.ru Йовдий А.В. - к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории иммуногематологии Крюкова М.Г. - к.м.н., научный сотрудник лаборатории иммунологии лейкозов Шардаков В.И. - д.м.н., проф., руководитель лаборатории иммунологии лейкозов
злокачественных заболеваний диктуют необходимость проведения подобных исследований и при ХЛЛ. Целью настоящего исследования явилась разработка прогнозирования выживаемости, свободной от лечения, у больных ХЛЛ в асимпто-матической фазе с учетом клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включено 175 больных с впервые выявленным ХЛЛ в стадии А по J. Вте^ у которых отсутствовали показания для начала терапии. Возраст пациентов колебался от 39 до 78 лет (медиана возраста - 61 год). Среди них было 95 (54 %) мужчин и 80 (46 %) женщин. Соматический статус по шкале ECOG составил 0 баллов у 123 (70 %) больных, 1 балл - у 40 (23 %) и 2 балла - у 12 (7 %). Все обследованные ранее не получали какой-либо специфической терапии. Медиана наблюдения за пациентами составила 56 месяцев.
В момент постановки диагноза у больных регистрировали такие показатели, как возраст, пол, соматический статус по шкале ECOG, наличие синдрома лимфаденопатии и спленомегалии, количество зон поражения лимфатических узлов, тип инфильтрации костного мозга лимфоидны-ми элементами, абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, время удвоения лимфоцитов, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и тимидинкиназы (ТК) в сыворотке крови, относительное содержание натуральных киллерных клеток ^К-клеток) в периферической крови, соотношение абсолютного содержания NK-клеток к абсолютному содержанию клеток ХЛЛ (<^К-клетки/клетки ХЛЛ»).
Исследование состояло из двух этапов: 1 - поиск наиболее информативных клинико-гематоло-гических, демографических и иммунологических показателей, влияющих на длительность выживаемости, свободной от лечения, с помощью однофакторного анализа; 2 - проведение многофакторного анализа для персонифицированного определения выживаемости, свободной от лечения, с помощью выделенных наиболее значимых факторов.
Активность сывороточной ТК больных ХЛЛ определяли радиоэнзимным методом, уровень ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови - методом твердофазного иммуноферментного анализа, содержание NK-клеток (CD3-CD16/CD56+) и клеток ХЛЛ ^19+^5+^23+/каппа-цепь+ или CD19+/CD5+/CD23+/лямбда-цепь+) - на проточном цитофлуориметре с использованием моно-клональных антител.
Кривые выживаемости строили с помощью метода регрессионного анализа выживаемости Каплана - Мейера. Для сравнения кривых выживаемости использовали лог-ранговый критерий. Оценку прогностической ценности признаков в отношении выживаемости, свободной от лечения, изучали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Различия показателей считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что среди 175 обследованных больных с асимптоматическим ХЛЛ в стадии А в процессе диспансерного наблюдения в разные сроки от момента постановки диагноза у 83 % пациентов появлялись показания для назначения противоопухолевой терапии. Выживаемость, свободная от лечения, у больных ХЛЛ варьировала от 3 мес. до 6 лет. В среднем она составила 22 месяца.
На первом этапе исследования для выявления клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей, достоверно влияющих на выживаемость, свободную от лечения, у больных ХЛЛ был проведен однофакторный анализ, в который включено 16 параметров: возраст (< 60 лет или > 60 лет), пол (мужской, женский), соматический статус по шкале ECOG (0 или 1-2 балла), синдром лимфаденопатии (наличие или отсутствие), количество пораженных зон лимфатических узлов (0, 1 или 2 зоны лимфатических узлов), спленомегалия (наличие или отсутствие), тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами (очаговый или диффузный), абсолютное число лимфоцитов в периферической крови (< 15 х 109/л или > 15 х 109/л), время удвоения лимфоцитов (< 6 мес. или > 6 мес.), активность ЛДГ (< 480 Ед/л или > 480 Ед/л) и ТК (< 10 Ед/л или > 10 Ед/л) в сыворотке крови, относительное содержание NK-клеток в периферической крови (< 5 % или > 5 %), соотношение <^К-клетки/ клетки ХЛЛ» (< 0,07 или > 0,07), содержание ФНО-а (< 10 пг/мл или > 10 пг/мл), содержание ИЛ-6 (< 8 пг/мл или > 8 пг/мл), содержание ИЛ-8 (< 15 пг/мл или > 15 пг/мл).
Оказалось, что у больных ХЛЛ в асимптома-тической фазе факторами, статистически достоверно влияющими на выживаемость, свободную от лечения, являются возраст (р = 0,033), пол (р = 0,021), соматический статус по шкале ECOG (р = 0,004), количество зон пораженных лимфатических узлов (р = 0,007), тип инфильтрации костного мозга (р = 0,013), абсолютное число лимфоцитов в периферической крови (р = 0,029), время удвоения лимфоцитов (р = 0,023), активность
Таблица 1
Неблагоприятные факторы, влияющие на выживаемость, свободную от лечения, больных с асимптоматическим ХЛЛ по данным многофакторного анализа
Параметр Пороговое значение Отношение рисков (95 % ДИ) р
Пол Мужской 1,27 (1,06-1,63) 0,024
Возраст > 60 лет 0,62 (0,54-0,90) > 0,05
Соматический статус по БСОв 1-2 балла 1,89 (1,27-1,96) 0,009
Количество зон пораженных лимфатических узлов 2 зоны 2,28 (2,13-2,93) < 0,001
Тип инфильтрации костного мозга Диффузный 0,74 (0,12-0,77) > 0,05
Абсолютное число лимфоцитов > 15х109/л 0,57 (0,25-0,84) > 0,05
Время удвоения лимфоцитов > 6 мес. 1,13 (0,92-1,56) > 0,05
Активность ТК > 10 Ед/л 2,45 (2,13-2,94) < 0,001
Содержание КЫК-клеток > 5 % 0,74 (0,56-0,89) > 0,05
Соотношение <<КК-клетки/клетки ХЛЛ» < 0,07 1,54 (1,23-1,90) 0,016
Содержание ФНО-а > 10 пг/мл 1,68 (1,35-1,81) 0,010
Содержание ИЛ-6 > 8 пг/мл 0,70 (0,19-0,75) > 0,05
Содержание ИЛ-8 > 15 пг/мл 1,37 (1,13-1,80) 0,021
Таблица 2
Прогностические группы больных с асимптоматическим ХЛЛ
Прогностическая группа Суммарный индекс, баллы Количество больных Выживаемость, свободная от лечения, мес.
Низкого риска 0-3 54 (31 %) 28
Промежуточного риска 4-6 76 (43 %) 19
Высокого риска 7-9 45 (26 %) 9
сывороточной ТК (р = 0,007), содержание NK-клеток в периферической крови (р = 0,034), соотношение <<КК-клетки/клетки ХЛЛ» (р = 0,012), а также содержание в сыворотке крови ФНО-а (р = 0,005), ИЛ-6 (р = 0,027) и ИЛ-8 (р = 0,008).
Наряду с этим для исключения факторов, действующих однонаправленно и равнозначно, проведен многофакторный анализ. В многофакторном анализе на основе модели пропорциональных рисков Кокса использовали параметры, которые при проведении однофакторного анализа показали значимое влияние на выживаемость, свободную от лечения, пациентов. Полученные результаты представлены в табл. 1, из которой видно, что среди исследованных показателей независимое прогностическое значение в отношении выживаемости, свободной от лечения, пациентов с асимптоматическим ХЛЛ имеют пол, соматический статус по шкале ECOG, количество зон пораженных лимфатических узлов, активность сывороточной ТК, соотношение <<КК-клетки/клетки ХЛЛ», а также содержание ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови.
Для оценки силы связей между отдельными факторами и длительностью выживаемости, сво-
бодной от лечения, вычисляли отношения рисков (ОР) для каждого показателя. Общий риск рассчитывали как сумму ОР отдельных факторов. Учитывая широкий размах ОР независимых факторов, проведена оценка отношения рисков для каждого независимого фактора. Баллы присваивались параметру согласно величине ОР. Так, показатель, имеющий ОР, равный 1,0-1,9, оценивали в 1 балл, при ОР, равном 2,0-2,9, - в 2 балла. Пол: женский (0 баллов), мужской (1 балл); соматический статус по шкале ECOG: 0 (0 баллов), 1-2 (1 балл); лимфаденопатия: отсутствие (0 баллов), поражение одной зоны лимфатических узлов (1 балл), поражение двух зон лимфатических узлов (2 балла); активность ТК в сыворотке крови:
< 10 Ед/л (0 баллов), > 10 Ед/л (2 балла); соотношение <<КК-клетки/клетки ХЛЛ»: > 0,07 (0 баллов), < 0,07 (1 балл); содержание ФНО-а в сыворотке крови: < 10 пг/мл (0 баллов), > 10 пг/мл (1 балл); содержание ИЛ-8 в сыворотке крови:
< 15 пг/мл (0 баллов), > 15 пг/мл (1 балл). В итоге группу риска определяли по общей сумме баллов (диапазон: 0-9 баллов). В зависимости от количества баллов обследуемые больные были разделены на 3 прогностические группы риска: низкого,
1,0-
0,8-
0,6-
0,4-
0,2-
0-
-0,2
Группа 1
К
Группа 2
Группа 3 •-----1
yL
9
6—,
6 I
t
А-,
1
А-,
П-
"Г
"Г
10
15 20 Время, мес.
25 30
35
Рис. Кривые выживаемости, свободной от лечения, больных с асимптоматическим ХЛЛ в зависимости от группы риска (группа 1 - низкая, группа 2 - промежуточная, группа 3 - высокая; кружками обозначены завершённые случаи, крестиками - цензурированные)
промежуточного и высокого. В группу низкого риска вошли больные, которые имели 0-3 балла, в промежуточную - пациенты, имевшие 4-6 баллов, в группу высокого риска - больные с 7-9 баллами (табл. 2).
У больных, относящихся к различным прогностическим группам, определили выживаемость, свободную от лечения. Медиана выживаемости, свободной от лечения, у пациентов низкой группы риска равнялась 28 мес., у больных промежуточной группы риска - 19 мес., у пациентов высокой группы риска - всего 9 мес. (р = 0,00000) (см. рисунок).
Таким образом, у больных ХЛЛ в асимптома-тической фазе такие клинико-гематологические, демографические и иммунологические показатели, как пол, соматический статус по шкале ECOG, количество зон пораженных лимфатических узлов, активность сывороточной ТК, соотношение <^К-клетки/клетки ХЛЛ», содержание ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови, являются независимыми факторами прогноза выживаемости, свободной от лечения. Комплексное использование вышеперечисленных параметров позволяет стратифицировать пациентов ХЛЛ на группы высокого, промежуточного и низкого риска и прогнозировать выживаемость, свободную от лечения, в момент постановки диагноза на ранней стадии опухоле-
вого процесса, что может служить основой для оптимизации дифференциального подхода к терапии больных.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Balharek T., Barthova M., Szepe P. et al. Commentary on development of the prognostic factors concept in chronic lymphocytic leukemia: the route from prognostic factors to therapy response predictors // Klin. Onkol. 2009. 22. (6). 254-263.
2. Bulian P., TarnaniM., Rossi D. et al. Multicenter validation of a prognostic index for overall survival in chronic lymphocytic leukaemia // Hematol. Oncol. 2011. 29. (2). 91-99.
3. Cramer P., Hallek M. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia - what do we need to know? // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011. 8. 38-47.
4. Furman R.R. Prognostic markers and stratification of chronic lymphocytic leukemia // ASH Education Book. 2010. 2010. (1). 77-81.
5. Kardum-Skelin I., Planinc-Peraica A., Ostojic Kolonic S. et al. Clinical and laboratory prognostic parameters for leukemic types of chronic lymphoproliferative diseases // Acta Med. Croatica. 2008. 62. (4). 351-364.
6. Kay N.E., O'Brien S.M., Pettitt A.R., Stilgenbauer S. The role of prognostic factors in assessing 'high-risk' subgroups of patients with chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 2007. 21. (9). 1885-1891.
7. Mao J., Mao Z.R., Zhou R. Research progress on prognostic markers of chronic lymphocytic leukemia // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2010. 39. (3). 250-256.
8. Morabito F., Cutrona G., Gentile M. et al. Definition of progression risk based on combinations of cellular and molecular markers in patients with Binet stage A chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. 2009. 146. (1). 44-53.
9. Moreno C., Montserrat E. New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia // Blood Revs. 2008. 22. (4). 211-219.
10. Oscier D., Wade R., Davis Z. et al. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation // Haematol. 2010. 95. (10). 1705-1712.
11. Pepper C., Majid A., Lin T. Defining the prognosis of early stage chronic lymphocytic leukaemia patients // Br. J. Haematol. 2012. 156 (4). 499-507.
12. Vroblova V., Smolej L., Vrbacky F. et al. Biological prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia // Acta Medica. 2009. 52. (1). 3-8.
Загоскина Т.П. u др. 3naHenue кnинико-гeмаmоnогицecких, дeмогра$mecких... /c. 37-41
IMPORTANCE OF CLINICAL-HEMATOLOGICAL, DEMOGRAPHIC
and immunological indicators for prediction
OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEuKEMIA
Tamara Pavlovna ZAGOSKINA1, Ekaterina Nikolaevna ZOTINA2, Anna Vasilyevna YOVDIY2, Maria Gennadyevna KRYUKOVA2, Viktor Ivanovich SHARDAKOV2
1 Kirov State Medical Academy 610027, Kirov, Karl Marks str., 112
2 Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion 610027, Kirov, Krasnoarmeiskaya str., 72
Using a multivariate analysis it is revealed that among patients with asymptomatic chronic lymphocytic leukemia such indicators as gender, ECOG performance status, a number of involved lymph nodes, serum thymidine kinase, the index of NK-cells/CLL cells, the levels of TNF-a and IL-8 in serum are independent predictors of survival, free of treatment. An integrated use of the above mentioned parameters allows stratifying patients with chronic lymphocytic leukemia at an early stage of the disease into groups of high, intermediate and low risk, which is the basis for the optimization of a differential approach to the treatment.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, prognostic factors, survival, free of treatment.
Zagoskina T.P. - candidate of medical sciences, assistant professor of the chair of hospital diseases, e-mail: zagoskina@blood.kirov.ru
Zotina E.N. - junior researcher of hematology clinic, e-mail: enzotina@mail.ru Yovdiy A.V. - candidate of medical sciences, junior researcher of the laboratory of immunohematology Kryukova M.G. - candidate of medical sciences, researcher of the laboratory of immunology of leukemia Shardakov V.I. - doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory of immunology of leukemia
