Фактор роста эндотелия сосудов, его рецепторы и антиапоптотические белки Bcl-2 и аkt при раке молочной железы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ,

ЕГО РЕЦЕПТОРЫ И АНТИАПОПТОТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ В^-2 И АКТ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Щербаков, Е.С. Герштейн, О.А. Анурова, Н.Е. Кушлинский

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR, ITS RECEPTORS, AND ANTIAPOPTOTIC PROTEINS Bcl-2 AND pAkt IN

BREAST CANCER

A.M. Shcherbakov, Ye.S. Gershtein, O.A. Anurova, N.Ye. Kushlinsky N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptors VEGFR-1 and VEGFR-2, and antiapoptotic proteins Bcl-2 and pAkt were studied in the tumors and homologous tissues of 46patients with breast cancer. The levels of VEGF, its receptors, and Bcl-2 were significantly higher in 73-85% of the tumors as compared with adjacent histologically unchanged breast tissues, the elevated levels of pAkt, one of the VEGF effectors, being found in approximately half the tumors under study. Tumor capacity for enhanced VEGF production was detected just in early stages of the disease. There was a relationship of the components of the VEGF signaling pathway to the hormone dependence parameters: the levels of VEGF and VEGFR-2 increased in progesterone receptor (PR)-negati-ve tumors, the content of VEGFR-2 significantly correlating with that of PR (R= -038; p < 0.05). The levels of both pAkt and Bcl-2 significantly correlated with the status of estrogen receptors (ER); there was also a tendency for these parameters to increase in ER-positive tumors. On other hand, the rate of tumor pAkt elevation significantly increased in PR-negative tumors.

Важную роль в регуляции опухолевой прогрессии играют факторы роста, стимулирующие развитие новых сосудов в опухоли — неоангиоге-нез [1, 2]. За последние 15 лет стало известно, что ключевым регулятором неоангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF/VEGF-А/VPF) [1, 2], белок, индуцирующий активный рост клеток эндотелия и формирование новых капилляров. Ряд фактов указывает на то, что VEGF не только обладает проангиогенной активностью, но и может непосредственно участвовать в регуляции пролиферации клеток опухоли. Об этом свидетельствуют, в частности, результаты работ, продемонстрировавших участие VEGF в регуляции выживаемости и пролиферации некоторых культивируемых in vitro опухолевых клеток [3—5].

Биологический эффект VEGF опосредуется его рецепторами VEGFR-1/Flt-1 и VEGFR-2/Flk-1/KDR, типичными рецепторными тирозинкина-зами (трансмембранные гликопротеиды с молекулярной массой 170—235 кДа) [2]. Известно, что VEGF принимает участие в регуляции значительного числа внутриклеточных сигнальных путей, как митогенных, так и антиапоптотических, в частности, нижележащими эффекторами VEGF являются белки, контролирующие апоптоз, — Akt (протеинкиназа В) и Bcl-2 [2, 5].

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о роли сигнальных путей VEGF при раке молочной железы (РМЖ). По данным ряда авторов, уровень VEGF и его нижележащих эффекторов (VEGFR-1, VEGFR-2, PI3-K, Akt, mTOR и др.) может иметь значение в прогнозе вы-

живаемости и чувствительности к различным видам терапии при РМЖ [1, 2, 6]. Кроме того, некоторые компоненты сигнального пути VEGF рассматриваются в настоящее время как перспективные мишени противоопухолевой терапии — особенно активно исследуются возможности подавления роста опухоли с помощью антител к VEGF и специфических ингибиторов тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2 [7]. В этой связи не теряют актуальности исследование содержания белков сигнального пути VEGF в опухолях и оценка возможной взаимосвязи этих параметров с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания.

Целью настоящего исследования было определение уровня VEGF, его рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, Вс1-2 и активированной формы ан-тиапоптотического белка АЙ (рАЙ) в опухолях и окружающих неизмененных тканях больных РМЖ и оценка возможной взаимосвязи этих показателей с основными клинико-морфологическими факторами.

Материалы и методы

В исследование было включено 46 больных РМЖ I—IV стадии, проходивших лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 2002-2004 гг. Возраст больных составил 35-75 лет (медиана 55 лет). Распределение обследованных больных по стадиям заболевания представлено в табл. 1.

Образцы опухолевой и гистологически неизмененной ткани молочной железы (200-300 мг) были взяты во время операции и немедленно заморожены в жидком азоте для дальнейшего хранения

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

Таблица 1. Распределение обследованных

больных по стадиям заболевания

при -70°С. Для проведения иммуноферментного анализа образцы тканей лизировали в соотношении 1:3 в буфере следующего состава: 20 мМ трис-НС1 (рН 7,5), 150 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГТА, 1% Тритон X-100, 2,5 мМ пирофосфат натрия, 1 мМ р-глицерофосфат, 1 мМ ортованадат натрия, 1 мкг/мл леупептина. Полученные лизаты центрифугировали в течение 30 мин при 22 000 об/мин, 4°С (центрифуга OptimaTM TLX, Beckman, США).

Таблица 2.

(Bio-Tek Instruments, Inc., США). Концентрацию показателей выражали в расчете на 1 мг общего белка, определенного по методу Лоури. Уровень активированной (фосфорилированной) формы белка Akt (далее pAkt) исследован в опухолях и гистологически неизмененных тканях молочной железы 46 больных, у 39 больных параллельно оценивали содержание VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 и у 38 больных определен уровень Bcl-2.

Во всех опухолевых образцах конкурентным радиолигандным методом, как описано ранее [8], определено содержание рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП). Опухоли считали положительными по соответствующему виду рецепторов при их концентрации не менее 10 фмоль/мг белка.

При сравнении показателей использовали t-критерий Стьюдента, критерий Манна — Уитни, медианный тест, критерий серий Вальда — Воль-фовица, корреляционный тест Пирсона (r) и тест корреляции рангов Спирмена (R). Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программных пакетов «Statistica 6.0» (StatSoft Inc) и «Origin 6.0» (OriginLab Corporation).

Наборы реактивов для иммуноферментного анализа, используемые в работе

Стадия

TNM

Число больных

T1N0M0

IIA

T2N0M0

17

ПБ

T2N1M0

14

IIIA T2N2M0 4

T3N1M0 З

ШБ

T4N0-2M0

IV

T2N1M1

I

2

5

1

Показатель

Название набора

Производитель

VEGF

Human VEGF ELISA

BioSource International, США

VEGFR-1

Human VEGF-R1 ELISA

Bender MedSystems, Австрия

VEGFR-2

Quantikine® Human VEGF R2 Immunoassay

R&D systems

pAkt

PathScan™ Phospho-Akt1 (Ser473) Sandwich ELISA Kit

Cell Signaling technology®, США

Bcl-2

human Bcl-2 ELISA

Bender MedSystems, Австрия

I

Исследуемые показатели в лизатах оценивали с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями производителей. Коммерческие названия и производители соответствующих наборов реактивов приведены в табл. 2.

Показатели измеряли на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ЕЬХ800

Результаты

В табл. 3 представлены результаты определения VEGF и его рецепторов 1-го и 2-го типа в опухолевой и гистологически неизмененной ткани молочной железы. Обнаружено, что содержание VEGF в опухолях молочной железы выше, чем в гистологически неизмененных тканях у 33 (85%) из 39 обследованных больных, при этом среднее значение и медиана этого показате-

Таблица 3. Содержание VEGF, VEGFR-1 и VEGFR-2 в опухолевой и гистологически неиз-

мененной ткани молочной железы (М + т; медиана [25—75% квартили])

Исследованный материал VEGF, пг/мг белка VEGFR-1, нг/мг белка VEGFR-2, пг/мг белка

Рак молочной железы (n=39) 121 ± 26; 59 [25-149] ,9] +|£± ,4 ,4 174 ± 9 167 [148-192]

Неизмененная ткань 24 ± 4*; 2,0 ± 0,1**; 112 + 8*;

молочной железы (n=39) 18 [11-30] 2,0 [1,6—2,4] 108 [79-155]

Примечание. *p<0,01; **p<0,05 по сравнению с РМЖ.

Таблица 4. Содержание VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, рЛк1 и Вс1-2 в ткани РМЖ в зависимо-

сти от клинической стадии и степени распространенности процесса (медиана; 25—75% квартили)

Характеристика п1 VEGF, пг/мг \EGFR-1, нг/мг \EGFR-2, пг/мг п2 pAkt, ед/мг п3 Bd-2, отн. ед./

белка белка белка белка мг белка

Стадия: 61; 25-341

I—11а (ТШ0 и 15 149; 81-343 2,7; 2,3—3,1 157; 144-196 19 0,35; 0,26-0,49 12

Т2Ш) ІІЬ (Т2Ш) 12 44; 25-91 2,2; 2,0-2,5 156; 150-178 14 0,56; 0,33-1,04 14 45; 25-341

ІІІа (Т2Ш и 7 59; 32-104 2,0; 1,6—2,8 156; 133-175 7 0,49; 0,27-0,61 7 26; 17-73

Т3№) 5 15; 5-23* 2,3; 1,6—2,8 159; 150-166 5 0,37; 0,24-0,42 5 591; 137-1043

ІІІЬ (Т4Ш-2) Р <0,05** <0 05****

Размер опухоли: 38 0,40; 0,31-0,59 30 46; [24-230]

31 87; 35-242 2,5; 2 1- 3,0 162; 149-190

< 5 см 8 29; 9-59 2,2; 1,8- 2,5 169; 147-194 8 0,46; 0,15-0,63 8 128; 109-203

> 5 см Р <0,05***

Вовлеченность

лимфатических

узлов (М): 21 0,36; 0,28-0,53 17

М- 15 123; 56-343 2,8; 2,3-3,3 172; 145-196 85; 25-341

М+ 24 44; 24-93 2,3; 1,9-2,5 167; 150-184 25 0,46; 0,31-0,63 21 50; 23-214

Р <0,05** <0,05***

Примечание. *р<0,05 по сравнению с I—11а стадией; различия между группами статистически значимы: ** (медианный тест); *** критерий Манна — Уитни; **** I—11а стадии по сравнению с 11Ь. Здесь и в табл. 5: п1, п2, п3 — число больных в группе.

■

■

ля также достоверно возрастали в опухолевой ткани (р<0,01). Выявлено также достоверное увеличение уровня VEGFR-1 (р<0,05) и VEGFR-2 (р<0,01) в опухолевой ткани. Содержание VEGFR-1 в лизатах РМЖ было повышено у 28 (72%) из 39 обследованных больных на 4—161% по сравнению с окружающей неизмененной молочной железой. Сравнивая уровни VEGFR-2 в опухолевой и нормальной тканях, мы обнаружили увеличение его содержания в опухоли на 3—426% у 82% больных.

Отмечена слабая, но достоверная прямая корреляция между уровнями VEGFR-1 и VEGF в опухолевой ткани (г=0,33; р<0,05). Уровни VEGFR-2 и VEGF в опухоли также коррелировали между собой (г=0,47; р<0,05; рис.1), однако взаимосвязи между содержанием двух типов рецепторов в опухолевой ткани не наблюдалось.

У 22 (48%) из 46 обследованных больных уровень рАЙ, одного из нижележащих эффекторов VEGF, в опухоли был выше, чем в гомологичной гистологически неизмененной ткани. Попарное сравнение уровня рАИ в опухолевой и гистологически неизмененной ткани для каждого больного представлено на рис.2: содержание рАЙ как в опухоли, так и в неизмененных тканях молочной железы значительно варьировало; при этом уровни рАЙ в опухолевой и неизмененной ткани молочной железы достоверно положительно коррелировали между собой (г=0,5; р<0,05).

Определение уровня другого нижележащего эффектора VEGF, антиапоптотического белка Вс1-2, выявило достоверное отличие медианных значений этого показателя в опухоли и неизмененной ткани, при этом медиана уровня Вс1-2 была в 3,5 раза выше в опухолевой по сравнению с гомологичной тканью молочной железы (рис. 3).

Таблица 5. Содержание VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, рЛк1 и Вс1-2 в ткани РМЖ

в зависимости от статуса рецепторов стероидных гормонов (медиана; 25—75% квартили)

Характеристика п1 VEGFR-1, УЕв№-2, п2 рАМ, п3 Бе1-2, отн. ед/мг

пг/мг белка нг/мг белка пг/мг белка ед/мг белка белка

Статус РЭ + 23 51; 25-125 2,4; 1,9-3,0 169; 148-190 25 0,49; 0,27-0,76 24 110; 32-286

- 16 90; 24-271 2,3; 2,0-2,5 166; 148-192 18 0,35; 0,18-0,46 14 42; 15-179

Статус РП + 22 58; 24-103 2,4; 2,0-2,9 156; 144-173 24 0,34; 0,18-0,63 22 111; 40-227

- 15 98; 31-183 2,4; 1,9-3,0 184; 152-219 19 0,46; 0,35-0,60 16 48; 24-159

<0,05

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

400

к

ьс 300 ^ 200

0,

50 100 150 200 250 300 350 400

VEGFR—2, пг/мг белка

Рис. 1. Взаимосвязь содержания VEGF и VEGFR-2 Рис. 2. Уровень рЛЫ в опухолях и гистологически неизме-

в опухолевой ткани молочной железы (г=0,47; р<0,05) ненных тканях молочной железы (попарное сравнение

показателей для каждого больного)

250

200

150

100

50

0

Вс1-2,

отн. ед/мг белка

Медиана

25- 75% квартили

Норма Опухоль

Рис. 3. Уровень Вс1-2 в опухолях и гистологически неизмененных тканях молочной железы. * р < 0,0001

У 31 (82%) из 38 больных содержание Вс1-2 в опухоли было выше, чем в гомологичной гистологически неизмененной ткани молочной железы.

Дальнейший анализ включал оценку содержания VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, рАЙ и Вс1-2 в ткани РМЖ в зависимости от основных клиникоморфологических характеристик заболевания. Уровень всех исследованных показателей не зависел от возраста, менопаузного статуса больных, степени дифференцировки и гистологического типа опухоли.

Известно, что клиническая стадия является наиболее значимым прогностическим фактором при РМЖ. Результаты определения содержания VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, рАМ и Вс1-2 в ткани РМЖ в зависимости от клинической стадии и степени распространенности процесса представлены в табл. 4.

Как следует из этой таблицы, уровень VEGF достоверно возрастает на ранних стадиях заболевания, в опухолях небольших размеров и у больных без поражения лимфатических узлов. Показа-

Рис. 4. Содержание рЛШ в опухолевой ткани молочной железы в зависимости от рецепторного статуса. * р < 0,01

но также, что содержание VEGFR-1 в опухоли имеет тенденцию к увеличению на ранних стадиях РМЖ и достоверно возрастает у больных без поражения лимфатических узлов. Напротив, уровень рАЙ в опухолях больных РМЖ I—11а стадии ниже, чем при более поздних клинических стадиях; при этом статистически значимы различия содержания рАЙ в опухоли только между группами больных РМЖ 1-11а и 11Ь стадии (р<0,05; медианное значение уровня рАЙ в 1,6 раза больше при 11Ь стадии, чем при I—11а стадии). Взаимосвязи уровней VEGFR-2 с клинической стадией РМЖ и степенью распространенности процесса не выявлено. У больных РМЖ ШЬ стадии обнаружена тенденция к значительному повышению уровня Вс1-2 в опухоли: в этой группе уровень Вс1-2 возрастал в 9 и более раз по сравнению с ранними клиническими стадиями, однако статистической значимости эти различия не достигали.

Наибольший интерес с нашей точки зрения представляло исследование соотношения уровня VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, рАЙ и Вс1-2 с показа-

телями гормонозависимости опухоли, а именно с содержанием рецепторов стероидных гормонов (табл. 5). Наблюдается тенденция к увеличению уровня VEGF в группе РЭ-отрицательных опухолей по сравнению с РЭ-положительными образцами, однако достоверной взаимосвязи уровней VEGF, VEGFR-1 и VEGFR-2 со статусом рецепторов эстрогенов не обнаружено. Выявлена также тенденция к увеличению содержания VEGF в РП-отрицательных опухолях по сравнению с РП-поло-жительными образцами. Кроме того, при РП-от-рицательном статусе отмечено более значительное повышение уровня VEGF в опухоли по сравнению с неизмененной тканью (увеличение на 5—778 пг/мг, медиана 50 пг/мг), чем при РП-положитель-ном (увеличение на 3—421 пг/мг, медиана 25 пг/мг); это различие относительного увеличения содержания VEGF между РП-- и РП+-группами достоверно (р<0,05). Уровень VEGFR-1 в опухоли не зависел от статуса РП, а содержание VEGFR-2 достоверно коррелировало с уровнем РП ^=-0,38; р<0,05), при этом уровень VEGFR-2 был достоверно увеличен в РП-отрицательных опухолях по сравнению с РП-положительными (см. табл. 5).

В опухолевой ткани молочной железы уровень рАЙ слабо, но достоверно коррелировал со статусом РЭ (г=0,23; р<0,05), при этом обнаружена тенденция к увеличению уровня рАЙ в РЭ-по-ложительных образцах по сравнению с РЭ-отри-цательными опухолями, а также в РП-отрица-тельных опухолях по сравнению с РП-положи-тельными. Частота повышения уровня рАЙ в опухоли (по сравнению с гистологически неизмененной тканью) достоверно выше (в 2 раза) у больных с РП-отрицательными опухолями по сравнению с РП-положительными (р<0,01). Взаимосвязи частоты повышения рАЙ в опухоли со статусом РЭ не выявлено (рис. 4).

Наблюдается тенденция к повышению уровня Вс1-2 в РЭ-положительных опухолях по сравнению с РЭ-отрицательными образцами, а также в РП-положительных опухолях по сравнению с РП-отрицательными образцами, однако статистической значимости отличия не достигают (см. табл. 5). При этом уровень Вс1-2 в опухолевой ткани слабо, но достоверно коррелировал со статусом РЭ (г=0,23; р<0,05).

Заключение

Таким образом, нам удалось продемонстрировать, что уровень VEGF, его рецепторов и анти-апоптотического белка Вс1-2 достоверно выше в 73—85% опухолей по сравнению с окружающими гистологически неизмененными тканями молочной железы, при этом увеличение уровня рАЙ, одного из эффекторов VEGF, выявлено лишь в половине исследованных опухолей. Уже на ранних стадиях заболевания обнаружена способность

опухоли к повышенной продукции VEGF и, по-видимому, его рецептора 1-го типа, что, по мнению многих авторов, является показателем плохого прогноза заболевания и высокого риска образования метастазов [2, 9]. Напротив, тенденция к увеличению уровня как рАЙ, так и Вс1-2 проявляется на более поздних клинических стадиях и взаимосвязана со значительной распространенностью процесса. Продемонстрированная достоверная корреляция содержания VEGF в опухолевой ткани с уровнями VEGFR-1 и VEGFR-2 может указывать на возможную коэкспрессию некоторых компонентов сигнального пути VEGF в клетках РМЖ и их аутокринную роль. В целом результаты нашего исследования косвенно свидетельствуют о координированной активации VEGF-зависимых механизмов в опухоли.

Обнаружена взаимосвязь компонентов сигнального пути VEGF с показателями гормо-нозависимости: уровни VEGF и VEGFR-2 были повышены в РП-отрицательных опухолях, наблюдалась также тенденция к увеличению содержания VEGF в РЭ-отрицательных образцах. Уровни как рАЙ, так и Вс1-2 достоверно коррелировали со статусом РЭ, при этом выявлена тенденция к увеличению этих показателей в РЭ-положительных опухолях. Напротив, тенденция к увеличению содержания рАЙ проявлялась в РП-отрицательных опухолях, а частота повышения рАЙ в опухолях больных этой группы достоверно возрастала. По-видимому, утрата опухолью гормональной зависимости может быть ассоциирована в некоторых случаях с повышенной продукцией ангиогенных факторов, их рецепторов, а также с изменениями в балансе между белками, регулирующими апоптоз и выживаемость клеток. Данные, полученные в нашей работе, согласуются с последними наблюдениями L. Ryden и соавт. [6], продемонстрировавших обратную корреляцию между уровнями VEGFR-2 и РП у больных РМЖ. VEGF-статус рассматривается этими авторами в качестве маркера дифференциальной чувствительности РЭ-положительных опухолей молочной железы к тамоксифену: прогноз гормонотерапии для больных с VEGF-положительным статусом был наиболее неблагоприятный. Обнаруженное нами отсутствие взаимосвязи между показателями тканевой экспрессии двух типов рецепторов VEGF подтверждает высказанные ранее предположения о разной роли VEGFR-1 и VEGFR-2 в ангиогенезе и опухолевом росте [2, 10—12]. В то же время продемонстрированная нами на клиническом материале корреляция уровня рАЙ со статусом РЭ и тенденция к повышению этого показателя в РЭ-положительных опухолях согласуется с данными экспериментальных ра-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МАММОЛОГИЯ 3 ’2006

бот о взаимной регуляции Ак и РЭ [13, 14]. Повышенный уровень рАк рассматривается в последнее время некоторыми авторами как фактор, определяющий неблагоприятный прогноз хи-мио- и гормонотерапии РМЖ, а также свидетельствующий о резистентности к герцептину

[15]. Таким образом, компоненты сигнального пути VEGF являются достаточно перспективными биомаркерами РМЖ не только в качестве показателей неоангиогенеза, но и в качестве возможных факторов неблагоприятного прогноза гормонотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации. Маммология 2005;(1): 65-9.

2. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis. EXS 2005; (94): 209-31.

3. Bachelder R.E., Wendt M.A., Mercurio A.M. Vascular endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4. Cancer Res 2002; 62 (24): 7203-6.

4. Miralem T., Steinberg R., Price D., Avraham H. VEGF(165) requires extracellular matrix components to induce mitogenic effects and migratory response in breast cancer cells. Oncogene 2001;20 (39):5511 —24.

5. Price D.J., Miralem T., Jiang S. et al. Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells. Cell Growth Differ 2001; 12 (3): 129-35.

6. Ryden L., Stendahl M., Jonsson H. et al. Tumor-specific VEGF-A and

VEGFR2 in postmenopausal breast cancer patients with long-term follow-up. Implication of a link between VEGF pathway and tamoxifen response. Breast Cancer Res Treat 2005; 89 (2): 135-43.

7. Jain R.K., Duda D.G., Clark J.W., Loeffler J.S. Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer. Natl Clin Pract Oncol 2006; 3 (1): 24-40.

8.Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биохимические критерии прогноза и гормоночувствительности рака молочной железы: сравнительный анализ клинического значения исследования рецепторов стероидных гормонов и рецепторов эпидермального фактора роста в опухолях. Маммология 1996;(3):15—25.

9. Gasparini G. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in breast cancer. Oncologist 2000; 5(Suppl 1): 37-44.

10. Жукова Л.Г., Жуков Н.В., Личини-цер М.Р. Экспрессия рецепторов VEGF FLT-1 и FLK-1 на опухолевых клетках - новый фактор прогноза при местно-распространенном раке

молочной железы. Бюлл экспер биол 2003;135 (5): 478-81.

11. Cross M.J., Dixelius J., Matsumoto T., Claesson-Welsh L. VEGF-receptor signal transduction. Trends Biochem Sci 2003; 28 (9): 488-94.

12. Prager G.W., Breuss J.M., Steurer S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces rapid pro-urokinase (pro-uPA) activation on the surface of endothelial cells. Blood 2004; 103 (3): 955-62.

13. Campbell R.A., Bhat-Nakshatri P., Patel N.M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-mediated activation of estrogen receptor alpha: a new model for anti-estrogen resistance. J Biol Chem 2001;276 (13): 9817-24.

14. Stoica G.E., Franke T.F., Wellstein A. et al. Estradiol rapidly activates Akt via the ErbB2 signaling pathway. Mol Endocrinol 2003; 17 (5): 818-30.

15. Tokunaga E., Kimura Y., Oki E. et al. Akt is frequently activated in HER2/neu-positive breast cancers and associated with poor prognosis among hormone-treated patients. Int J Cancer 2006; 118 (2): 284-9.

Гл у

жаемые коллеги!

В течение последних лет мы высылали вам ежеквартальный журнал «Вместе против рака», содержащий информацию о последних достижениях в области онкологии, интересную как для врачей, так и для пациентов.

С этого года журнал выходит в двух версиях: «Вместе против рака. Врачам всех специальностей» и «Вместе против рака. Пациентам и их близким».

Специалисты по-прежнему будут получать «Вместе против рака. Врачам всех специальностей» бесплатно.

Опыт, накопленный за эти годы, подсказал нам, что пациентам и их близким нужно свое издание, в котором бы квалифицированные специалисты доступно объясняли причины возникновения онкологических заболеваний, рассказывали обо всех существующих на сегодня методах диагностики и лечения, давали практические рекомендации, раскрывали социальные вопросы, оказывали психологическую поддержку. К сожалению, не всегда врачи имеют возможность уделить достаточно времени каждому па-

циенту, чтобы разъяснить, успокоить, вселить уверенность. Издание «Вместе против рака. Пациентам и их близким» станет хорошим помощником для медиков и навигатором в современной медицине для пациентов.

Очень важно, чтобы данное издание попало в руки тем, кто действительно заинтересован в получении достоверной, научно обоснованной информации. Для этого мы хотели бы расставить в онкологических учреждениях — НИИ, диспансерах, поликлиниках, отделениях, онкокабинетах — стойки, на которых будут размещаться буклеты с анонсами номеров журнала и данными для оформления подписки.

Просим вас поддержать нашу инициативу и оказать содействие в установке такой буклетницы в вашей клинике. Благодарим всех, кто уже откликнулся.

Это наше с вами общее дело. Только вместе мы сможем помочь людям, столкнувшимся с диагнозом «рак».

Редакция журнала

Координатор проекта, член редакционной коллегии канд. мед. наук Камолов Баходур Шарифович E-mail: wpr@netoncology.ru. Тел./факс: (495) 324-92-35

Адрес: ІІ5478 Mосквa, Каширское ш., д. 24, отделение урологии. Б.Ш. Камолову