CC BY
50
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКА... 61
УДК Зейналова К.Р., Степанова Е.В. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РМЖ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER-2 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва Контактная информация Зейналова Камала Руфатовна, врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(495)324-96-80; e-mail: [email protected], e [email protected] Статья поступила: 14.10.2010, принята к печати 18.03.2011. Резюме Проведено исследование значения молекулярно-биологических маркеров для характеристики HER-2 положительного (HER-2(+)) рака молочной железы. Показано, что высокая экспрессия VEGF коррелирует со значительным уменьшением медианы времени до прогрессирования (с 28,6 до 16,6 мес; p=0,039) и длительности достигнутого эффекта (с 28,9 до 18,5 мес; p=0,028) при I линии лечения таксанамы + Трастузумаб HER-2(+) метастатического РМЖ. Высокая и умеренная экспрессия Bcl-2 при метастатическом HER-2(+) РМЖ ассоциируется с увеличением времени до прогрессирования болезни (p=0,0001; r,rs=0,54). Высокая пролиферативная активность опухоли (ki67 > 40%), высокая экспрессия Topo2a, высокая экспрессия S100A4, высокая и умеренно выраженная экспрессия pAkt в опухоли больных метастатическим HER-2(+) РМЖ ассоциируются с уменьшением медианы длительности эффекта на I линии лечения (p < 0,05 для каждого изученного маркера). Маркерами, которые могут быть использованы для отбора больных с неблагоприятным прогнозом и, возможно, требующих новых подходов в лечении при метастатическом HER-2(+) РМЖ, являются: гиперэкспрессия VEGF, Ki67, Topo2a, pAkt, S100A4, отсутствие гиперэкспрессии Bcl-2. Ключевые слова: рак молочной железы, HER-2(+), Трастузумаб, VEGF, Ki67, Topo2a, pAkt, S100A4.
Zaynalova K.P., Stepanova E. V. MOLECULAR AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS METASTATIC BREAST CANCER-OVEREXPRESSING HER-2 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow Abstract The studv of molecular biological markers significance for the characterization of the HER-2 positive (HER-2 (+)) breast cancer. It is shown that high expression of VEGF is correlated with a significant decrease in median time to progression (from 28.6 mon to 16.6 mon; p = 0,039) and the duration of the achieved effect (from 28.9 mon to 18.5 mon; p = 0,028) for first-line HER-2 (+) metastatic breast cancer treatment with taxanes plus Trastuzumab. High and moderate expression of Bcl-2 in metastatic HER-2 (+) breast cancer is associated with increased time to disease progression (p = 0,0001; r, rs = 0,54). High proliferative activity of tumors (ki67> 40%), high expression Topo2a, high expression of S100A4, high and moderate expression of pAkt in tumors of patients with metastatic HER-2(+) breast cancer are associated with a decrease in median duration of effect for the first-line treatment (p <0,05 for each studied marker). Overexpression of VEGF, Ki67, Topo2a, pAkt, S100A4, the absence of overexpression of Bcl-2 can be used to select patients with poor prognosis and may require new approaches in the treatment of metastatic HER-2(+) breast cancer. Key words: breast cancer, HER-2(+), Trastuzumab, VEGF, Ki67, Topo2a, pAkt, S100A4. Введение неблагоприятных факторов прогноза, в частности часто отсутствием экспрессии эстрогеновых и прогес- Рак молочной железы с гиперэкспрессией тероновых рецепторов в опухоли [4]. Хотя были оп-HER-2 представляет собой заболевание с достаточно ределены ряд генов и молекулярных механизмов, агрессивным фенотипом. Амплификация и/или ги- которые являются мишенями HER-2, биологические перэкспрессия HER-2 ассоциируется с повышенной основы агрессивности опухолей, гиперэкспрессиру-клеточной пролиферацией, инвазивностью, усилен- щих данный белок, остаются до конца не изученны-ным ангиогенезом, сниженным апоптозом опухоле- ми. Исследования с использованием генных микро-вых клеток и, как следствие, высоким потенциалом чипов показали только небольшое количество генов, метастазирования. Гиперэкспрессия HER-2 [1] явля- экспрессия которых прямо сопряжена с активностью ется независимым прогностическим фактором более HER-2 при РМЖ, по разным данным 19^40 [8]. Также частого развития метастазов в головной мозг (~ в 25- наблюдается снижение экспрессии 4-10 генов, обрат-53 % cлучаев). Гиперэкспрессия HER-2 является неза- но ассоциированных с гиперэкспрессией HER-2. Ам-висимым прогностическим фактором повышенного плификация и/или гиперэкспрессия HER-2 коррели-риска рецидива заболевания, снижения общей выжи- рует с мутацией р53, отрицательным РЭА, отсутстви-ваемости [2-4], а также предсказательным фактором ем Bcl, гиперэкспрессией TGF-a, гиперэкспрессией снижения эффективности химиотерапии и эндокри- EGFR (HER-1), гиперэкспрессией HER-3 и гипоэкс-нотерапии [5-8]. Гиперэкспрессия HER-2 в опухоле- прессией HER-4, гиперэкспрессией COX-2, амплифи-вой клетке часто коррелирует также с рядом других кацией топоизомеразы II a (Тоpо2а), с-kit [9-14].
№ 2/том 10/2011 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
В нашей работе изучена широкая панель моле-кулярно-биологических маркеров (Bcl-2, MUC4, Ki67, pAkt, PTEN, EGFR, Topo2a, VEGF, и S100A4), характеризующих или ассоциированных с пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом и метастазированием у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER-2. Проведено сопоставление полученных результатов с клиническим течением болезни (частотой объективного эффекта, временем до прогрессирова-ния, выживаемостью). В период с 2003 по 2010 гг. в исследование было включено 37 больных метастатическим HER-2(+) РМЖ, получивших в I линии лечения ХТ таксанами (Паклитакселом или Доцетаксе-лом) в комбинации с Трастузумабом. Диагноз РМЖ подтверждался морфологически - на основании гистологического исследования. Гиперэкспрессия HER-2 подтверждена во всех случаях на основании иммуно-гистохимического исследования или FISH (в случае экспрессии HER-2 при ИГХ на 2+). Характеристика больных представлена в табл. 1.
37 больных в I линии лечения в сочетании с Трастузумабом получили 3-12 циклов химиотерапии на основе таксанов в монорежиме (Пакли-таксел/Доцетаксел) или в комбинации с препаратами платины (Паклитаксел/Доцетаксел + Карбо-платин), винкаалкалоидами (Паклитаксел + Ви-норельбин) с последующим продолжением монотерапии Трастузумабом до прогрессирования болезни.
У всех больных метастатическим ИЕК-2(+) РМЖ, включенных в исследование, выполнен анализ экспрессии молекулярно-биологических маркеров, их ассоциации с различными клинико-морфологически-ми особенностями опухоли и прогнозом течения заболевания.
Изучение маркеров проводилось ИГХ методом в первичной опухоли (биопсийном или операционном гистологическом материале, полученном до начала I линии лечения).
Характеристика маркеров дана в табл. 2.
Таблица 1
Клиническая и морфологическая характеристика больных (n=37)
Характеристика n (%)
Возраст, годы диапозон медиана 29 - 77 54
Менопауза да нет 24 (64,9) 13 (35,1)
Гистологический вариант (инфильтративный рак) протоковый дольковый смешанный (протоковый+дольковый) 29 (78,4) 2 (5,4) 6 (16,2)
Степень злокачественности II III 29 (78,4) 8 (21,6)
Гормонально-рецепторный статус отрицательный (РЭ+РП) положительный (РЭ+ или РП+) 19 (51,4) 18 (48,6)
ИЕК-2 статус 3+ 2+МБН+ 29 (78,4) 8 (21,6)
Локализация отдаленных метастазов висцеральные (печень, легкие) невисцеральные (мягкие ткани, кости) смешанные (висцеральные + невисцеральные) 9 (24,3) 15 (40,5) 13 (35,2)
Таблица 2
Панель использованных в исследовании антител_
Маркер Клон Фирма Характеристика
Ki-67 MIB-1 Dako Пролиферативная активность опухоли
Bcl-2 124 Dako Ингибитор апоптоза
EGFR 31G7 Zymed Рецептор эпидермального фактора роста I типа
pAkt Phosphor T308 Abcam Антиапоптотический белок
PTEN VP-P985 Vector Индуктор апоптоза
MUC4 1G8 Santa Cruz Biotech Супрессор апоптоза
Topo2a Ki-S1 Dako Фермент, влияющий на топологию ДНК, чувствительность к антрациклинам
VEGFR С-1 Santa Cruz Biotech Стимулятор ангиогенеза
S100 A4 8828MTS Нидерланды Индуктор метастазирования опухоли
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ МОЛЕКУЛЯРНО--БИОЛОГИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКА...
Иммуногистохимический метод Результаты Определения молекулярно -биологических маркеров в опухоли Частота объктивного эффекта (ПР + ЧР) со-Иммуногистохимический анализ проводили на ставила 67,6%; контроль болезни (ПР + ЧР + СБ > 6 срезах с парафиновых блоков опухолей, предназна- мес.) достигнут в 94,6% случаев. ченных для стандартного морфологического исследо- Медиана длительности эффекта составила вания в лаборатории экспериментальной диагностики 18,3+ мес. (6,3^57,4). и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ. Исполь- При медиане наблюдения 23,3 мес. про-зованные в работе диагностические антитела даны в грессирование болезни после I линии лечения табл. 2. Критерии оценки результатов соответствова- отмечено у 24/37 больных. Медиана времени до ли принятым в лаборатории и мировой практике. прогрессирования составила 19,1 мес. (2,9^57,4; табл. 3). Оценка эффекта Медиана общей выживаемости не достигну-Результаты противоопухолевого лечения оце- та, так как на момент анализа 23/37 больных живы, нивали в соответствии со стандартными REGIST продолжают лечение и наблюдение. критериями. Анализировали частоту объективного Оценка экспрессии 6 молекулярно-биологи-эффекта, время до прогрессирования и показатели ческих маркеров (Ki67, Bcl-2, MUC4, pAkt, Topo2a выживаемости. Статистический анализ проводили с и S100A4) выполнена у 37 больных, еще 3 молеку-использованием программы "SPSS" (v13.0. for Win- лярно-биологических маркеров (VEGF, PTEN, dows). Расчет выживаемости проводили методом EGFR) - у 36 больных. Каплан-Мейер. Сравнение 2 кривых выживаемости Данные по частоте экспрессии маркеров проводили с помощью логранкового критерия. приведены в табл. 4. Таблица 3 Эффективность I линии лечения больных метастатическим HER-2(+) раком молочной железы (n=37)
Показатель Эффективность
Общий эффект (ПР + ЧР), п больных (%) 25 (67,6)
Стабилизация (> 6 мес.), п больных (%) 10 (27)
Контроль болезни (ПР + ЧР + СБ >6 мес), п больных (%) по невисцеральным метастастазам по висцеральным метастазам по смешанным метастазам 35 (94,6) 13 4 18
Ранее прогрессирование (< 6 мес.), п больных (%) 2 (5,4)
Медиана времени до прогрессирования, мес. 19,1
1-летняя общая выживаемость, % 97,3
2-летняя общая выживаемость, % 67,6
Таблица 4 Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в ткани первичной опухоли у больных метастатическим ИЕК-2(+) раком молочной железы.
Маркер n больных Частота экспрессии маркера n (%)
Высокая (+) Умеренная (+/-) Низкая/отсутствие (-)
Ki-67 37 19 (51,4) 9 (24,3) 9 (24,3)
Bcl-2 37 12 (32,4) 6 (16,2) 19 (51,4)
PTEN 36 20 (55,6) 9 (25) 7 (19,4)
VEGF 36 11 (30,5) 10 (27,8) 15 (41,7)
MUC4 37 22 (59,5) 4 (10,8) 11 (29,7)
pAkt 37 19 (51,4) - 18 (48,6)
Topo2a 37 15 (40,6) 10 (27) 12 (32,4)
EGFR 36 3 (8,3) 3 (8,3) 30 (83,4)
S100A4 37 24 (64,9) 8 (21,6) 5 (13,5)
Наиболее часто при метастатическом РМЖ с клеток - имела прямую взаимосвязь с высокой экс-гиперэкспрессией ИЕК-2 обнаружена: прессией Торо2а (р=0,035; г, г5=0,45) и гиперэкспресси- - высокая пролиферативная активность ей МиС4 (р=0,049; г, г5=0,40). Высокая + умеренно (Ю67 > 40%) - в 51,4% случаев; выраженная экспрессия РТЕЫ прямо коррелировала с - высокая экспрессия РТЕЫ - в 55,6% высокой экспрессией Торо2а (р=0,0001; г, г5=0,70); и случаев (и 55,6% случаев умеренная высокая экспрессия РТЕЫ наблюдалась в опухоли с экспрессия РТЕЫ); высокой экспрессией рАЙ (р=0,018; г, г5=0,45). - высокая экспрессия МиС4 - в 59,5% Выявлена прямая корреляция между гиперэкс-случаев; прессией УЕСР и Торо2а (р=0,043; г, г5=0,44), Б100А4 - высокая экспрессия Б100А4 - в 64,9% (р=0,014; г, г5=0,52). Отмечена прямая взаимосвязь ме-случаев; жду гиперэкспрессией МиС4 и Торо2а (р=0,007; г, - отсутствие экспрессии ЕСРЫ - в 83,4% г5=0,45), рАк (р=0,038; г, г5=0,37). случаев. А также прямая корреляция наблюдалась между Выполнен анализ корреляции экспрессии меж- высокой экспрессией Б100А4 и высокой экспрессией ду различными молекулярными маркерами. УЕСР (р=0,014; г, г5=0,52). Установлена корреляция Высокая пролиферативная активность опухоли экспрессии некоторых молекулярных маркеров с - экспрессия Ю-67 в > 40% ядер ИЕК-2(+) опухолевых клинико-морфологическими характеристиками.
№ 2/том 10/2011 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
При гиперэкспрессии РЭ в опухоли достоверно чаще наблюдалась высокая + умеренная экспрессия Bcl-2 (в 73,3%), чем при негативных РЭ (31,8%) (р=0,020; r, rs=0,41). РЭ(+) опухоли по сравнению с РЭ(-) достоверно чаще имели высокий метастатический потенциал (высокая экспрессия S100A4) - 86,7 против 50% (р=0,035; r, rs=0,38).
Ни у одной из 15 больных с РЭ(+) не отмечена гиперэкспрессия EGFR, тогда как при анализе данных 21 больного с РЭ(-) гиперэкспрессия EGFR отмечена в 28,6% наблюдений (р=0,030; r, rs= -0,38).
В опухоли больных с количеством зон мета-стазирования больше 2 по сравнению с таковыми больных с минимальным (1-2) количеством зон метастазирования достоверно чаще наблюдалась высокая экспрессия S100A4 - 85,7 против 37,5% случаев (р=0,005; r, rs=0,5; рис. 3) и более часто выявлялась высокая экспрессия VEGF - 60 против 18,2% случаев (р=0,051; r, rs=0,42).
При анализе показателей эффективности лечения в зависимости от экспрессии молекулярно-биоло-гических маркеров выявлен ряд закономерностей.
Медиана времени до прогрессирования на I линии ХТ таксанами + Трастузумабом у больных с относительно низкой экспрессией VEGF(-) составила 28,6 мес. (95 %-ный ДИ 15,0-42,2) и значительно меньше был период до прогрессирования -16,6 мес. (95 %-ный ДИ 14,0-19,2) при VEGF(+) (р=0,039; рис. 1).
Выявлена тенденция к различию времени до прогрессирования на I линии химиотерапии + Тра-стузумаб в зависимости от уровня Bcl-2 в опухоли.
Медиана времени до прогрессирования у больных с Bcl-2(-) (с нормальной экспрессией) опухолью составила 15,7 мес. (95 %-ный ДИ 11,8-19,6) и 28,6 мес. (95 %-ный ДИ 13,1-44,2) у Bcl-2(+)пациентов (с высокой + умеренной экспрессией; р=0,061; рис. 2).
1.0 0.9 0,8
<о
I 0.7
0 о.е
я.
1 О.Е
и а 5
OL.
— с.з 0.2 0.1 0.0
Бремя до прогрессирования + Цензур.
Ii, p = 0,039
О
4 1
4,
с-
Ь 1
30 40
Месяцы
— VEGF-■ - VEGF-
1.0
0.Э
o.s
tu
S 0.7
à
о 0 fî
ti.
S 0.5
M
i-i-.
o 0.4
i-i-.
c 0.3
0.2
0.1
0.0
Время до прогрессирования о З^&грш. + Цензур.
о- -
» +»
< p = 0 ,061
1
OH- - -
6
L
30 40
Месяцы
-Вс1-2-
70-- Bd-2-
Рис. 1. Время до прогрессирования после лечения таксанами + Трастузумабом в зависимости от экспрессии VEGF.
Рис. 2. Время до прогрессирования после лечения таксанами + Трастузумабом в зависимости от экспрессии Bcl-2.
Медиана продолжительности эффекта при I линии химиотерапии таксаны + Трастузумаб была достоверно ниже у больных:
- с высокой экспрессией VEGF в опухоли - 16,6 мес. (95 %-ный ДИ 14,2-19,0), по сравнению с умеренно выраженной + отсутствием/низкой экспрессией VEGF в опухоли 23,3 мес. (95 %-ный ДИ 15,431,2; р=0,0002);
- с высоким пролиферативным индексом опухоли - Ki67 > 40% 18,5 мес. (95 %-ный ДИ 17,6-19,4), нежели с умеренно выраженной + отсутствием/низкой экспрессией Ki67 в опухоли 28,9 мес. (95 %-ный ДИ 14,4-43,4; р=0,028);
- с высокой экспрессией Topo2a 18,9 мес. (95 %-ный ДИ 18,1-19,8), по сравнению с отсутствием/низкой экспрессией маркера в опухоли 28,9 мес. (95 %-ный ДИ 23,3-34,6) (р=0,0063);
- с высокой + умеренно выраженной экспрессией pAkt 18,4 мес. (95 %-ный ДИ 17,3-19,5), по сравнению с отсутствием/низкой экспрессией pAkt в опухоли 22,1 мес. (95 %-ный ДИ 16,7-27,5; р=0,032);
- с высоким метастатическим потенциалом опухоли - S100A4 18,9 мес. (95 %-ный ДИ 17,8-20,0), нежели с отсутствием/низкой экспрессией S100A4 в опухоли 26,7 мес. (95 %-ный ДИ 16,8-36,6) (р=0,028).
У больных из группы со временем до прогрессирования болезни на I линии таксанами в комбинации с Трастузумабом > 1 года по сравнению с больными из группы со временем до про-грессирования < 1 года достоверно чаще наблюдалась высокая экспрессия Bcl-2 - в 44,4 против 0% случаев (р=0,015; r, rs=0,42), высокая + умеренная экспрессия Bcl-2 - в 66,7 против 0% случаев (р=0,0001; r, rs=0,59; рис. 3).
Обсуждение
Больные HER-2 позитивным РМЖ имеют неблагоприятный общий прогноз и наиболее быстрое рецидивирование болезни на всех стадиях развития РМЖ.
Значительным достижением является выделение HER-2(+) РМЖ, что обеспечивает рациональное и высокоэффективное лечение в этой группе больных. Наибольший эффект достигается при использовании Трастузумаба в добавлении к ХТ.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА... | 65
О влиянии уровня других молекулярно-биологических маркеров на непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЫ-2, в том числе маркеров, влияющих на эффективность терапии с включением Трастузумаба, на сегодняшний день не сформировано единого мнения.
■ ал-*-
Зремя до гра'рес^ нр-зэзпи?
ОВД*
Рис. 3. Время до прогрессирования после I линии лечения с Трастузумабом и экспрессия Вс1-2.
Известно, что гиперэкспрессия НЕЫ-2 является предиктивным фактором снижения эффективности эндокрино- и ХТ. Существуют неоднозначные данные относительно снижения эффективности ХТ, в частности - таксанами. В нашей работе показана высокая эффективность химиотерапии I линии на основе таксанов в комбинации с Трастузумабом в лечении больных метастатическим НЕ&-2(+) РМЖ: общий эффект составил 67,6% при медиане длительности эффекта 18,3+ мес., медиана времени до прогрессирования составила 19,1+ мес.
Нами изучено значение уровня экспрессии молекулярно-биологических маркеров в течении болезни этих больных.
Гиперэкспрессия УЕСР встречается особенно часто в клетках опухоли молочной железы с гиперэкспрессией НЕЫ-2 и ассоциируется с усиленным ангиогенезом и возможно обуславливает резистентность к Трастузумабу. По результатам нашего исследования высокая экспрессия УЕСР (при значимом окрашивании > 25% опухолевых клеток) в НЕЫ-2(+) опухоли больных метастатическим РМЖ показала свою предсказательную значимость и достоверно (р=0,039) влияла на значительное уменьшение времени до прогрессирования - 16,6 мес. по сравнению с 28,6 мес. у больных с нормальной экспрессией маркера. Неблагоприятная предсказательная значимость с тенденцией к статистической достоверности в отношении времени до прогрессирова-ния на I линии химиотерапии таксанами в комбинации с Трастузумабом обнаружена также для Ю67 (р=0,064; г, г5=0,39) и Торо2а (р=0,083; г, г5=0,34). Время до прогрессирования больных с высокой экспрессией Ю67 (с индексом > 40%) и Торо2а (> 4 баллов по интенсивности окрашивания + количеству окрашенных клеток) составляет < 2 лет.
А высокая + умеренная экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 (при окрашивании цитоплазмы > 1% опухолевых клеток) с высокой степенью достоверности коррелировала с более длительным временем до прогрессирования (> 1 года) по сравнению с больными с Вс1-2- опухолью, имевших время до прогрессирования < 1 года (р=0,0001; г, г5=0,54).
Факторами короткой продолжительности эффекта, достигнутого на I линии химиотерапии таксанами + Трастузумаб, явились: высокая проли-феративный индекс Ю67- 16,6 мес. против 23,3 мес. (р=0,0002); высокая экспрессия фактора неблагоприятного прогноза болезни Торо2а - 18,9 мес. против 28,9 мес. (р=0,0063); высокая + умеренная экспрессия антиапоптотического белка, обуславливающего резистентность к Трастузумабу, рАЙ (при окрашивании высокой интенсивности опухолевых клеток на 2+ и 3+) - 18,4 мес. против 22,1 мес. (р=0,032); высокая экспрессия индуктора метаста-зирования опухоли Б100А4 (при значимом окрашивании > 25% опухолевых клеток) - 18,9 мес. против 26,7 мес. (р=0,028), а также высокая экспрессия УЕСР - 18,5 мес. против 28,9 мес. (р=0,028).
Дополнительно мы изучили уровень экспрессии других маркеров. В достаточно высоком проценте случаев наблюдалась гиперэкспрессия в опухоли факторов и благоприятного, и неблагоприятного прогноза болезни. Так, большинство опухолей обладали высокой пролиферативной активностью -Ю67 > 40%, что возможно и обуславливает высокую частоту быстрого и значительного ответа опухоли на лечение, полученную в нашей работе. Гиперэкспрессия индуктора апоптоза РТЕЫ, высокий уровень которого по литературным данным коррелирует с высокой непосредственной эффективностью терапии на основе Трастузумаба, нами наблюдалась в 80,6% случаев. Гиперэкспрессия индуктора метастазирова-ния Б100А4, свидетельствующая о высоком метастатическом патенциале НЕЫ-2 позитивного РМЖ, отмечена в 86,5% опухолей. Гиперэкспрессия супрес-сора апоптоза, отвечающего за неблагоприятный исход болезни, резистентность к Трастузумабу, присутствовала в опухоли большинства (70,3%) наших больных. В 83,4% наблюдений в опухоли отсутствовала гиперэкспрессия фактора, снижающего эффективность Трастузумаба, ЕСРЫ, что возможно объясняет высокие результаты лечения больных Трасту-зумабом в нашей работе.
Также проведен подробный анализ экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухоли больных, имевших выраженный эффект (ПР + ЧР + СБ > 6 мес., время до прогрессирования > 2 лет) и не имевших эффекта (ПРГ + СБ < 6 мес. или время до прогрессирования < 6 мес.) на I линии химиотерапии в комбинации с Трастузумабом. Замечено, что в случае эффекта опухоль имела низкий пролифера-тивный индекс, отличалась гиперэкспрессией маркеров благоприятного исхода болезни и чувствительности к Трастузумабу - Вс1-2 и РТЕЫ, отсутствием повышенной экспрессии маркеров агрессивного течения болезни и резистентости к Трастузумабу - УЕСР, Торо2а и МиС4, рАЙ, ЕСРЫ.
Заключение
Полученные комплексные данные об экспрессии молекулярно-биологических маркеров при НЕЫ-2(+) раке молочной железы в сопоставлении с результатами лечения таксанами и Трастузумабом являются приоритетными в характеристике НЕЫ-2(+) РМЖ и вносят значительные знания в развитие системы рационального лечения.
Работа поддержана Советом по грантам Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых - докторов наук и государственным контрактом с Федеральным агентством по науке и инновациям № 02.512.12.2009 от 25 июня 2008 г.
Литература
1. Gabos Z, Sinha R., Hanson J. et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor rceptor posi-tivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. - J. Clin. Oncol. -2006;24:5658-63.
2. M.D. Anderson Cancer Center. Early stage, HER2-positive breast cancer patients at increased risk of recurrence. Cancer Newsline Audio Podcast Series November 2009.
3. Kallioniemi O.P., Holli K, Visakorpi T. et al. Association of c-erbB-2 protein overexpression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis, and poor long-term survival in breast cancer. - Int. J. Cancer - 1991; 49:650-5.
4. Ross J.S., Fletcher J.A. The Her-2/neu Oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. - Stem Cells - 1998, 16: 413-28.
5. Jukkola A., Bloigu R, Soini Y. et al. c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease. - Eur. J. Cancer - 2001;37:347-54.
6. Carlomagno C, Perrone F, Gallo C. et al. CerbB2 overexpression decreases the benefit of adjuvant Ta-moxifen in early-stage breast cancer without ancillary lymph node metastases. - J. Clin. Oncol. -1996;14:2702-8.
7. Ferrero-Pou 's M, Hacdne K, Bouchet C. et al. Relationship between cerbB-2 and other tumor characteristics in breast cancer prognosis. - Clin. Cancer Res. - 2000;6:4745-54.
8. Степанова Е.В., Загрекова Е.И., Ермилова В.Д. и др. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I - II стадии. - Архив патологии - 2003,3: 14-7.
9. Beenken S.W., Grizzle W.E., Crowe D.R. et al. Molecular biomarkers for breast cancer prognosis: Coexpres-sion of c-erbB-2 and p53. - Ann. Surg. - 2001;233:630-8.
10. Piccart M, Lohrisch C, Di Leo A. et al. The predictive value of HER2 in breast cancer. - Oncology 2001;61(suppl 2):73-82.
11. Ristimaki A., Sivula A., Lundin J. et al. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer. - Cancer Res. 2002;62:632-5.
12. Suo Z, Risberg B, Kalsson M.G. et al. EGFR family expression in breast carcinomas. c-erbB-2 and c-erbB-4 receptors have different effects on survival. - J. Pathol. 2002;196:17-25.
13. Tsutsui S, Ohno S, Murakami S. et al. Prognostic significance of the coexpression of p53 protein and c-erbB2 in breast cancer. - Am. J. Surg. - 2003; 185:165-7.
14. Umekita Y, Ohi Y, Sagara Y. et al. Co-expression of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor-alpha predicts worse prognosis in breast-cancer patients. - Int. J. Cancer 2000; 89:484-7.
Информационное письмо № 1
III Всероссийская научная конференция с международным участием «Наноонкология», САРАТОВ, 6-7 СЕНТЯБРЯ 2011 г.
Глубокоуважаемые коллеги!
Нанотехнологическое общество России, Российская академия медицинских наук, РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, Российская академия наук, Министерство промышленности и энергетики Саратовской области, Саратовский научный центр РАН, Учреждение Российской академии наук, Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН (ИБФРМ РАН), ГОУ ВПО Саратовский Государственный Университет имени Н.Г. Чернышевского, ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского
6-7 сентября 2011 года проводят III Всероссийскую научную конференцию с международным участием «Наноонкология»
Адрес проведения конференции: г. Саратов, проспект Энтузиастов 13. ИБФРМ РАН. как доехать: от ж/д вокзала до ИБФРМ РАН:
марш. такси №№ 55А, 63 и 79 около 30 мин. до остановки «ул. Пензенская»
или от ж/д вокзала до остановки «проспект Кирова» (5 остановок): трол. № 15, марш. такси №№ 79 , затем - авт. №№ 2, 2А, 6, 90, марш. такси №№ 21, 62, 83, 99 около 40 мин. до остановки «ул. Пензенская» Расположение ИБФРМ РАН, вокзала и остановок транспорта можно посмотреть на интерактивной карте. Также на карте представлены основные достопримечательности г. Саратова и другая полезная информация.
Председатель Оргкомитета: зам. директора РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, директор НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
доктор медицинских наук, профессор Барышников Анатолий Юрьевич
Сопредседатель Оргкомитета - директор ИБФРМ РАН
доктор химических наук, профессор Щеголев Сергей Юрьевич
Секретарь Оргкомитета: Решетникова Вера Владимировна тел.: 324-55-85, 8-926-505-72-55, 8-905-523-72-06.
Зам. секретаря Оргкомитета: Шубина Ирина Жановна тел.: 8-910-434-68-81 факс: (495) 324-22-74, E-mail: [email protected]
(продолжение см. на стр. 71)
