Фактор дифференциации роста 11: общебиологические свойства, метаболические эффекты и возможная патофизиологическая роль при артериальной гипертензии, ожирении, сахарном диабете и зависимой от возраста патологии (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.12-008.331.1: 616-053 DOI: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146077

Коваль С.М., Милославський Д.К., Сн'!гурська 1.О., Божко В.В., Пенькова М.Ю., Щенявська О.М.

ДУ«Нацюнальний 1нституттерап!¡мен1 Л.Т. Мало!НАМН Укра!ни», м. Харк1в, Укра!на

Фактор диференщацп росту 11: загальнобюлопчж властивосп, метабо^чж ефекти та можлива патофiзiологiчна роль при артерiальнiй ппертензп, ожиршж, цукровому дiабетi та залежнiй вiд вку патологiT

(огляд лiтератури)

For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(6):621-635. doi: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146077

Резюме. В оглядi наведен сучасн лтературн дан щодо загальнобюлопчних властивостей фактора ди-ференц'ацп росту 11 (GDF11), його участ в ембрюгенез':, онкогенез':, анпогенез':, стар':нн'1 й апоптозi, в 'щм'1н-ностей мж GDF11 та мостатином, перспектив призначення рекомбiнантного GDF11, експериментальних дослщжень ефектв GDF11 на тваринах, можливостей клiнiчного застосування GDF11, його р'зноб'нно)' дп при серцево-судинних захворюваннях, участ в тромбогенез'!, використання в д 'ютолоп)', спортившй медицин'! 'I трансфузологИ', можливостей генно)' терапп ппертензивного серця та )')' потенцйних. м'1шеней. Ключовi слова: фактор диферен^аци росту 11; рекомбнантний GDF11; геропротекторн'1 i кардопро-текторн: ефекти; артер'альна ппертенз'т; ожирння; залежна вд вку патолопя; ппертензивне серце; генна терапя; огляд

—1 ' ,—1 ® Огляд л^ератури

b

— /Literature Review/

International Journal of Endocrinology

Вступ

Артерiальна гiпертензiя (АГ), особливо за умов 11 поеднаного переб^ з компонентами метаболiч-ного синдрому (МС), насамперед абдомшальним ожиршням (АО) та/або цукровим дiабетом (ЦД) 2-го типу, залишаеться провщним чинником серце-во-судинно1 захворюваносп i смертност населення бвропи та Укра1ни [1, 2]. Багаторiчнi клiнiчнi й екс-периментальнi спостереження свщчать про особливо раннш i несприятливий переб^ при поеднаннi гшертошчно'1 хвороби (ГХ) з АО [3—5]. Тому акту-альшсть пошуку нових патогенетичних механiзмiв формування i використання з метою дiагностики надiйних й iнформативних бюлопчних маркерiв ви-никнення та прогресування вищезазначених «хвороб цившзаци» не викликае сумнiву [6—8]. Серед гуморальних факторiв, що вiдiграють ключову роль у патогенезi гiпертензивного серця (ГС) i серцево-судинному ремоделюваннi за умов ГХ, важливе мю-

це посдае суперсiмейство трансформуючого фактора росту р (ТФР-р), представники якого е одними з найпотужнiших профiброгенних субстанцш [9—12]. Останшм часом серед цього семейства вид1лений та iнтенcивно дослщжуеться такий залежний вщ в1ку фактор, як фактор диференщацп росту 11, або growth differentiation factor 11 (GDF11) [13—21], д1я якого, як шдкреслюють нaвiть попyлярнi джерела, спрямована на гальмування гшертрофи й «омоло-дження» (rejuvenation) серця [22—25].

У 2014 рощ биологи з Гарвардського университету, використовуючи гетерохрошчний парабюз, ви-явили саме GDF11, що «повертае назад старшня» в бшьшосп тканин организму. Ця молекула була щентифжована як фактор, що вщярае певну роль п1д час старшня, однак пов1домлення про характер цього ефекту поки ще е суперечливими, що дозво-ляе вченим дискутувати щодо универсальности дл та низки парадоксов GDF11.

© <Мжнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для кореспонденци: Милославський Дмитро Кирилович, кандидат медичних наук, старший науковий спiвробiтник вщдшу артерiальноï гiпертонíí, ДУ «Нацiональний шститут терапи iме-нi Л.Т. МалоТ НАМН УкраТни», пр. Л. Мало!', 2а, м. Харш, 61039, Укра'ша; e-mail: dmiloslavsky@gmail.com

For correspondence: Dmitry Miloslavsky; PhD, Senior Research Fellow at the Department of hypertension, State Institution "L.T. Malaya National Therapy Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', L. Malaya аve., 2a, Kharkiv, 61039, Ukraine; e-mail: dmiloslavsky@gmail.com

Загальнобюлопчш властивостi i 6ioxiMi4Ha регуляцiя GDF11

GDF11 — бiлок, що кодуеться однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечi 12-1 хромосоми [26, 27]. Довжина полшеп-тидного ланцюга бiлка становить 407 амшокис-лот, а молекулярна маса — 45 091 кДа. GDF11 е ушверсальним консервативним чинником роз-витку тканин для вих хребетних [13]. GDF11 — член чинниюв росту i диференцiювання суперсь мейства TGF-Pj/activin/BMP [28—43], що активуе сигнальнi шляхи SMAD (Similar to Mothers Against Decapentaplegic) i non-SMAD i регулюе експресш щльових ядерних генiв. GDF11 дiе як фактор, не-обхвдний для нормального функцiонування емб-рюнального патерну й органогенезу. З моменту свого ввдкриття в 1999 рощ дослвдження довели участь GDF11 у нормальних фiзiологiчних про-цесах, таких як ембрюнальний розвиток й ери-тропоез [31], а також у патофiзiологri старiння, серцево-судинних захворювань (ССЗ), ожиршня, ЦД i раку [20]. Крiм того, е суперечливi поввдо-млення про роль GDF11 в остеогенез^ розвитку скелетних м'язiв i нейрогенезi [32, 33]. В оглядi [20] Y. Zhang et al. описують сигнальний шлях GDF11 i його потенцiйну роль у розвитку, фiзiо-логп та патофiзiологri хвороб людини. Найбшьш виражена експресiя GDF11 виявлена в тромбоцитах, тканиш селезшки i вставних дисках сер-ця в старих мишей. Ввдомо, що мишi з нокаутом GDF11 мають тяжкi скелетнi i нирковi аномалп i гинуть протягом перших 24 годин тсля наро-дження. GDF11 експресуеться в рiзних тканинах мишей, а концентращя мРНК, як i самого бiлка, iстотно знижувалася з вiком.

GDF11, вiдомий також як морфогенетичний ккт-ковий бшок 11 (BMP11) [34—39], що е протешом, у людини кодуеться геном GDF11 i дiе як цитокш BMP11 був вiдкритий 20 роюв тому. Група BMP бш-юв характеризуеться каскадом багатобiчних протео-лггичних реакцiй шляхом розщеплення початково-го компонента для отримання проте1ну, що мютить 7 SH-залишкiв. Видалення GDF11 призводить до структурного розладу переднього i заднього патер-нiв скелета.

В перел^ робот автори [35—38] показують роль GDF11 у юстковому ремоделюваннi. Лiкування рекомбiнантним GDF11 (rGDF11) призводить до втрати юстково! маси в молодих i старих мишей. GDF11 пригшчуе диференцiювання остеобластiв, а також стимулюе iндукований RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) остеоклас-тогенез за допомогою SMAD2/3 i C-FOS-залежно! шдукци NFATC1 (Nuclear factor of activated T-cells 1). 1н'екц1я rGDF11 порушуе юсткову реге-нерацiю в мишей i блокуе функцiю GDF11, запо-бтае втратi юстково! тканини, гальмуе остеопороз, пов'язаний iз вiком. Наведенi даш показують [38, 39], що GDF11 е рашше невизнаним регулятором ремоделювання юстково! тканини i потенцiйною мшенню для лiкування остеопорозу.

Активiн (Activin, Act) [40—43] — iнший важливий представник суперсiмейства лiгандiв TGF-p, видь лений вперше в 1986 рощ. Bíh бере участь у клггиннш пролiферацïï, диференцiюваннi, anonT03i, метабо-лiзмi, гомеостазi, iмуннiй вiдповiдi. На поверхневих мембранах клiтин-мiшеней GDF11 зв'язуеться з рецептором до Act II В-типу (ActRIIB), що призводить до активацИ вже згадуваного SMAD 2/3 сигнального каскаду [42, 43]. Удослщженш J.L. Chen [41] встанов-лено, що розчинш рецептори Act II типу (ActRIIA/ ActRIIB) за допомогою зв'язування з рiзними бшка-ми TGF-p можуть збiльшувати масу м'язiв i кiсток, коректувати анемiю або запобтати ожирiнню, спри-чиненому шкщливою високожировою дieтою. Автори модифiкували активнi дiлянки Act А i В, необ-хiднi для синтезу зршого фактора росту, отримання специфiчних антагонiстiв Act. Спочатку продомени були злит з Fc-дiлянкою мишачого IgG2A-антитiла, а потiм iз залишками «кршильних» амiнокислот (Lys (45), Tyr (96), His (97) i Ala (98), Act A), яю надають латентшсть до iнших бiлкiв TGF-p. Щкаво вщзначи-ти, що модифiкований активний шпбггор В шпбу-вав як Act А-, так i В-сигнал in vitro i in vivo. Тому автори припускають, що вш може слугувати загальним антагошстом активiнiв. Важливо вщзначити, що на вщмшу вiд розчинного ActRIIA/IIB модифжоваш продомени не iнгiбували активнiсть мюстатину або GDF-11. Зв'язування Act iз рецепторами до ActRIIA, ActRIIB також шдукуе рекрутування i фосфорилю-вання рецептора активiнового типу I, який поим фосфорилюе бшки за внутршньоклггинним сигналом SMAD2 i SMAD3 [42]. Також отримаш данi, що шпбггори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), дiючи актившовим механiзмом, послаблюють фiброз мю-карда, шдукований ожирiнням, шляхом пригшчен-ня TGF-pi i SMAD 2/3 сигнальних шлях1в у моделi iндукованого ожиршня в щурiв на дiетi з високим вмютом жирiв [44].

GDF11, як i iншi члени суперамейства TGF-p, отримують iз бiлкiв-попередникiв протеолггичною обробкою. Недавнi дослщження також показали, що GDF11-ActRIIB-SMAD2/3-залежна сигналiза-цiя е ключовим механiзмом регуляцп розвитку по-передникiв пролiферуючих еритрощв, оскiльки цей шлях контролюе ¡¡¡х подальше дозрiвання. На шдста-вi цього факту розроблена низка патенпв iз метою стимулювання еритропоезу для лiкування анемш та захворювань нирок [40—43]. GDF11 також може зв'язувати рецептори до Act типу ACVR1B (ALK4), TGFBR1 (ALK5) та ACVR1C (ALK7), але переважно використовуе ALK4 i ALK5 шляхи для передачi сигналу [12]. GDF11 бере участь у регуляцп пролiфе-рацИ кардiомiоцитiв (КМЦ). Ця молекула також е негативним регулятором нейрогенезу, постачальни-ком вихщних прогешторних клiтин-попередникiв [17, 32], регулятором ниркового органогенезу, бере участь у розвитку пщнебшня, шлунково-кишково-го тракту, автоiмунних панкреатитiв (як можливий лтанд, що сприяе диференцiюванню p-клiтин тд-шлунковоï залози) [45—47], обумовлюе риси рос-трокаудального вщдшу спинного мозку при його

розвитку, е негативним регулятором хондрогенезу [36, 38, 39], бере участь в онкогенезi [48, 49], розвитку шсулшорезистентносп (IP) та легенево! ri-пертензп [50, 51]. Усередиш суперсiмейства TGF-ß GDF11 найбшьш схожий iз мiостатином (MSTN або GDF8), вщомим негативним регулятором скелетно! м'язово! маси.

GDF11 та мюстатин (MSTN, GDF8) [52-59, 64, 65]: GDF11 — мiостатин-гомологiчний бшок, що дie як iнгiбiтор росту м'язово! i нервово! тканин. GDF11 пригшчуе нейрогенез через шлях, подiбний до шляху MSTN, включаючи припинення клггин-них циклiв його попередника пщ час G-фази мiтозу [14]. Щ фактори росту часто сприймаються як таю, що схож1 або мають дублюючi ролi. Схож1сть м1ж GDF11 i MSTN передбачае ймовiрнiсть того, що для регулювання особливостей утворення тканин у процес !х м'язового та нервового розвитку цими молекулами застосовуються однаковi регулятор-нi мехашзми [58-61]. GDF11 i MSTN е еволюцш-но консервативними быками, тюно пов'язаними з членами суперсiмейства TGF-ß, яю вiдiграють важ-ливу роль у регулюванш ембрiонального розвитку i гомеостазу дорослого органiзму. Однак попри за-гальнi риси послщовносп бшка, використання ре-цепторiв i типу передачi сигналiв, накопиченi данi свщчать про те, що цi 2 лтанди можуть мати рiзнi функщ! в багатьох ситуацiях. GDF11 необхщний у розвитку людини i ссавщв. Тому припускають, що вiн регулюе процеси старiння багатьох тканин, тодi як MSTN е добре описаним негативним регулятором постнатально! скелетно! та серцево! м'язово! маси i модулятором обмiнних процесiв. Як i MSTN, бiлок GDF11 виявляеться в сироватщ людини, пе-редае сигнали через вищезгаданi рецептори ACVR2 i ACVR2B i перебувае в антагошстичних стосунках з iншим молекулярно-генетичним фактором — фо-лiстатином (FST). Ген GDF11 також експресуеться в пщшлунковш залоз^ кишечнику, в шлунково-киш-ковому тракп, нирках, скелетних м'язах i нервовiй системi. Мишi GDF11(-/-) мають вади розвитку шлунка i помирають перинатально, ймовiрно, через дефекти розвитку при утворенш нирок i пщнебшня.

В оглядi A.C. McPherron [55] пщтверджуеться, що MSTN експресуеться в скелетних м'язах i дie в на-прямку гальмування росту м'язово! тканини. Ефек-ти GDF11 проявляються бшьш широко, вiн вiдiграe декшька ролей, у тому числi регулюе патерн осьо-вого скелета тд час його розвитку. В дослщженнях було iдентифiковано декiлька бiлкiв, що зв'язують MSTN i GDF11, включаючи GDF-асоцшоваш си-роватковi бшки 1 i 2 (GASP1 i GASP2), яю здатнi пригнiчувати активнiсть цих лтавддв. Автори ще де-кшькох дослiджень показують, що GASP1 i GASP2 дiють, блокуючи початкову молекулярну сигнальну подiю, а саме зв'язування лiганду з рецептором типу II [62-64]. Дослщники демонструють, що миш^ у яких вiдсутнi GASP1 i GASP2, мають фенотип, який характеризуеться гшерактившстю бiлкiв, у тому чи^ GDF11. Мишi GASP 1 (-/-) i GASP2 (-/-) мають знижену м'язову масу зi змiнами титв воло-

кон (Í3 швидких глiколiтичних II b-титв волокон на типи II а, що швидко окислюються). Це призводить до порушення здатностi м'язiв до регенерацп. Bei цi даш свiдчать про те, що як GASP-1, так i GASP-2 е важливими модуляторами активностi GDF11 i MSTN in vivo. Кр!м цього, отриманi данi, що цi сиг-нальнi молекули беруть участь у кранюфаринпаль-ному диференцiюваннi та важливi за умов неспри-ятливого переб!гу одонтологiчних захворювань [62].

В оглядi R.G. Walker [65] обговорюються питан-ня 6ioxÍMÍ4Hoi' регуляцп GDF11 i MSTN та !х функци в серщ, скелетних м'язах i головному мозку, пщкрес-люються нещодавнi клтчш данi щодо потенцшно! ролi GDF11 та/або MSTN у людей iз ССЗ, розгляда-ються ключовi невиршеш питання, пов'язанi iз сигналами GDF11 i MSTN пщ час розвитку, росту i старшня органiзму. В iнших аналогiчних оглядах вже цитовано! A.C. McPherron обговорена лггература щодо функци GDF11 i MSTN у серщ, мозку i скелетних м'язах пщ час старшня, розглянуп молекулярнi пiдходи до бшьш глибокого розумшня функцiй цих двох бшюв у процесi старшня i хвороб оргашзму [55, 56]. В шшш сво!й роботi A.C. McPherron констатува-ла, що миш!, нульовi для гена MSTN, значно зб!ль-шують масу окремих м'язiв, пщвищують чутливiсть до iнсулiну i стшюсть до розвитку ожирiння [56]. 1н-гiбування MSTN у дорослих мишей також зб!льшуе м'язову масу, пщвищуючи ймовiрнiсть того, що ан-тимiостатинова терапiя може бути корисним пщхо-дом для лiкування ожиршня, ЦД, захворювань, якi виснажують м'язи. Дослщники сходяться у висно-вках, що цiльовi мутаци в цих генах призводять до фенотипiв, що не перекриваються та впливають на зовам рiзнi бiологiчнi процеси. Так, втрата MSTN у мишей викликае подвоення маси скелетних м'язiв, у той час як втрата GDF11 у мишей викликае драма-тичш первинш гомеостатичнi трансформац!! осьо-вого скелета, агенезго нирок, збiльшення юлькосп клiтин-попередникiв у деяких тканинах. Авторами дослщжень було показано, що миш! GDF11 (—/—) мають б!льш обширш гомеостатичн! перетворення патерну осьового скелета, н1ж миш! MSTN(—/—), на додаток до таких скелетних дефекпв, як додатков! передн! к!нц!вки. Видалення GDF11 специф!чно д!е в скелетних м'язах у мишей MSTN або MSTN(—/—) та не впливае на розм!р м'яз!в, число волокон або тип волокна.

Метаболiчнi ефекти GDF11 в експериментi та клшщ

На думку Y.Y. Jing, GDF11 призводить до «омо-лодження» скелетних м'яз!в, серця i мозку в старих мишей, у той же час вщомо, що лггнш скелетний м'яз тюно пов'язаний з 1Р [50]. Автор задаеться пи-танням, чи впливае GDF11 на 1Р скелетних м'яз!в. Гладк! миш!, як! перебували на високожировш дь ет!, з наявн!стю IP, були дослщжеш в експеримент! in vivo. IP, що шдукувалась пальм!татом в мютубах C2C12, була встановлена in vitro. Експресш мРНК GDF11, фактор!в гомеостазу глюкози — GLUT4, IRS-1 i PGC-1a (коактиватора PPARla) тестували

полiмеразною ланцюговою реакцieю. У мишей, яю перебували на високожировiй дieтi i страждали вiд ожирiння, сироватковий piBeHb GDF11 й екс-пресiя GDF11 у скелетних м'язах зменшувалися. Експре^ GDF11 також знижувалася в мютубах C2C12, оброблених пальмiтатом. Автори при цьо-му констатували, що додавання GDF11 нiяк не по-кращувало iндуковану пальмiтатом 1Р в мютубах. В шшому оглядi [56] авторка описуе нинiшнiй стан розумiння ролi MSTN та GDF11, якi тюно пов'язанi з метаболiзмом. Дослiдниця A.C. McPherron тд-креслюе, що рiвень MSTN у скелетних м'язах позитивно корелюе з 1Р незалежно вiд розмiру м'язiв. У мишей з ожиршням ob/ob порiвняно з мишами дикого типу експресiя гена MSTN у м'язi збшь-шуеться. Експресiя MSTN також пiдвищувалася в м'язi тiбiалiсу в мишей, яю харчувалися 1жею з ви-соким вмютом жирiв. Дорослi мишi-самцi MSTN (—/—) мали значно нижчий рiвень холестерину (ХС) i триглiцеридiв (ТГ) у сироватщ порiвняно з мишами MSTN (+/+). Концентрацiя ТГ у печшщ також була нижчою в мишей MSTN (—/—) порiв-няно з мишами MSTN (+/+). У летальних жовтих мишей Agouti (Ay/a) е домшантш мутацп, якi ви-кликають ектопiчну експресiю бiлка агул — ан-тагонiста рецептора до меланокортину 4 (MCR, POMC), що сприяе збшьшенню споживання 'irn i використання енергп. У цих мишей спостерпають-ся розвиток ожирiння в дорослому ввд, гшершсу-лiнемiя та IP. Подвшш мутантнi мишi Ay/a, MSTN (—/—) мають бiльш низьку масу жирово! тканини, кращi рiвнi глюкози натще i толерантнiсть до на-вантаження глюкозою порiвняно з мишами Ay/a. Алель MSTN null також була перехрещеною в мишей ob/ob [56].

У пащенпв iз морбiдним ожиршням iз середнiм iндексом маси тша (1МТ) 49 кг/м2 в культивованих мiотубах вiдзначався вищий рiвень секрещ! бшка MSTN порiвняно з особами з меншою вираженiстю ожирiння (1МТ 25—40 кг/м2) та нормальною масою. Мало шформацп про осiб iз так званою lean mass, тобто з низькою масою, але ця група пащенпв од-ночасно характеризувалась значно вищими рiвнями iндексу HOMA, що вказуе на те, що в цих пащенпв, ймовiрно, розвинеться IP i буде спостерпатися бiльш висока маса тiла. Щкавим е також i той факт, що експрес1я гена MSTN в м'язах у пащенпв iз ЦД i морбщним ожирiнням знижувалась i пiсля х1рур-гiчного шунтування шлунка [56]. В дослщженш ав-стралшських чоловiкiв було виявлено, що м'язова маса i сила позитивно корелюють зi зменшенням частоти i проявiв групи факторiв ризику ССЗ, яю включають наявнiсть IP. Авторка наприкшщ огля-ду констатуе, що поки не ясно, яю саме метаболiчнi порушення, такi як гальмування iмунiтету, компо-ненти метаболiчного синдрому, ЦД або ожиршня, можуть бути швельоваш шляхом антимюстатино-вого лiкування. Цей варiант генотерат! також може бути замшником фiзiотерапil в пацiентiв, не здатних до фiзичного навантаження, що вкрай важливо у хворих на ЦД оаб.

Зниження р1вня MSTN сприяе росту м'язово1 тканини i може бути корисною компенсац1ею векового зменшення м'язово1 маси i сили, гальму-ючи прояви саркопенп. На думку С. Pan, який вивчав як лжування першо1 лшп рецидивуючого i метастатичного раку передмixyровоl залози тера-п1ю з виключенням ефектiв aндрогенiв (androgen deprivation therapy — ADT), одним 1з найбшьш зна-чних по61чних ефектiв ADT е саркопен!я, що при-зводить до втрати маси i функцп скелетних м'яз1в i викликае синдром клшчно! iнвaлiдноcтi, в1домий як слабке ожиршня [57]. Використовуючи старих мишей, автори розробили модель ADT-шдукованох саркопенп. Саркопен!я розпочиналася приблизно через 6 тижшв п1сля кастрацп i була блокована роз-чинним рецептором (ActRIIB-Fc), який пов'язуе множинн1 члени суперимейства TGF-p, включаю-чи MSTN, GDF11, Act A, B i AB. При цьому р!вш Act А i АВ шдвищуються i знижуються до початку втрати сили через 6 тижшв тсля кастрацп, а р!вш MSTN з61льшуються, збiгaючиcь 1з початком втрати сили, а попм знижуються. Навпаки, Act В i р1вн1 GDF11 з61льшуються тсля настання втрати сили, через 8—10 тижшв тсля кастрацп. Споcтережyвaнi законом!рносп щдукцп лiгaндiв можуть становити собою диференцшний внесок у розвиток чи пщ-тримку саркопенп. Досл1дники висувають гiпотезy, що деякi або вс1 ц1 лiгaнди е мiшенями для терапп, щоб пол1пшити ADT-iндyковaнy саркопешю в па-цiентiв 1з раком передмixyровоl залози та й не тшь-ки в них.

На сьогодн1 нокаутування MSTN е найбшьш добре вивченим i протестованим серед ycix потен-цшних генотерапевтичних п1дход1в. Були проведенi клшчш дослщження блокади MSTN за допомогою aнтитiл, кр1м того, в1домо про декшька тривалих спостережень за особами з мутац!ями i порушен-нями функцюнування MSTN [58—60, 65]. Через значну схожкть м1ж GDF8 i GDF11 у багатьох досль дженнях визначають GDF11/8. Д1я GDF11, ймов!р-но, регулюеться WFIKKN2 (WAP, follistatin/kazal, immunoglobulin, kunitz and netrin domain containing 2) — великим позаклггинним багатодоменним бшком, що складаеться з фолicтaтинy, 1муногло6у-л1ну, шпбггора протеаз та NTR доменiв. WFIKKN2 мае високу cпорiдненicть до GDF11, i рaнiше було встановлено, що вш iнгiбyе саме 61олог1чну актив-н1сть GDF 8 [60].

Кардю- та мiопротекторнa д1я бшка GDF11 пов'язана з регулящею ряду сигнальних молекул, в тому числ1 каскаду MAPK (mitogen-activated protein kinase) — р38 — мюгл1ан1н [61]. Пд час ембрюналь-ного розвитку гризушв утворення GDF11 розпо-чинаеться в хвостовому вщдш нервово! пластини. Миш1 GDF11 демонструють дефекти скелета вна-сл1док проблем 1з його закладанням при передньо-задньому пaтернi спинного мозку. У центрaльнiй нервовiй систем! дорослих мишей тшьки GDF11 може покращити стан судинно1 системи мозку i по-силити нейрогенез. Цей цитокш також пригнiчyе пролiферaцiю попередниюв нейронiв нюху, регу-

люе кшьюсть нюхових рецепторних нейрошв 1 ком-петентн1сть кл1тин-попередник1в щодо к1лькост1 гангл1озних кл1тин, як1 розвиваються в с1тк1вц1 [10].

Отримано рекомбшантний аналог GDF11 — гGDF11 — дисульфщ-зв'язаний гомодимер, молеку-лярна маса якого дор1внюе 25 кДа, а кожний 1з лан-цюг1в мютить 109 ам1нокислотних залишк1в. rGDF11 надае таку ж нейро- та геропротекторну дго, як 1 вь дом1 досл1дження з переливанням кров1 вщ молодих тварин старим. При введенш rGDF11 мишам похи-лого в1ку спостер1гався не т1льки геропротекторний ефект, але й посилення функщонально! активност скелетно! мускулатури. Спочатку комерц1йний препарат rGDF11 випробували на культур! клггин серце-вого м'яза щур!в, а згодом ! людини. Попм протягом 30 дн!в робили ш'екци бшка старим мишам, п!сля чого вим!рювали масу ! розм!ри серця. Виявилося, що п!д д!ею препарату вс вим!рюван! параметри в старих мишей наближалися до аналог!чних параметр!в молодих мишей. Одночасно в старих мишей полшшува-лися структурш ! функц!ональн! як!сн! характеристики м'яз!в, зростала !х м!цн!сть. На функцюнальному р!вн! стар! миш!, як! отримували rGDF11, проявляли бшьшу витривалють при ф!зичному навантаженн!, легше переносили велик! дози лактату ! грипозну ш-фекц!ю [71]. Кр!м того, додавання rGDF11 у культуру призводило до запоб!гання клггинно! гшертрофи КМЦ, що спостер!гаеться п!д д!ею фен!лефрину. Через 30 д!б виникали так! ж зм!ни мюкарда, як! спо-стер!галися на модел! гетерохрон!чного параб!озу, а саме зниження маси серця, зменшення кардюмюци-тш у розм!рах, позитивн! зрушення в експресп ген!в. Автори також продемонстрували, що щоденне вве-дення rGDF11 не впливало на г!пертроф!ю мюкарда (ГМ), що виникла внасл!док стенозу аорти. Таким чином, в даному дослщженш було показано, що вве-дення GDF11 може регулювати асоцшовану з в!ком ГМ у мишей, значно полшшувати регенеративн! процеси в м'язовш тканин!. Авторами передбача-еться, що rGDF11 стимулюе м!тохондр!альну вщпо-в!дь, сприяе видаленню пошкоджених мггохондрш !з волокон м'яз!в старих мишей [67, 68]. Добре вщомо, що скелетний м'яз е джерелом мююнш, синтез яких з! стар!нням знижуеться. Досл!дження на дрозофiлах показали, що при пперекспресп MSTN збшьшуеться тривалють !х життя, зменшуеться експрес!я ядерце-вих компонент!в, знижуеться р!вень РНК ! розм!ри ядерець в адипоцитах. Цей процес в!дбуваеться за участю м!огл!ан!ну, MSTN ! GDF11, оскшьки мюгль ан!н здатний впливати на експресго транскрипцш-ного фактора р38 в адипоцитах [61].

Участь GDF11 в ембрiогенезi, онкогенезi, ангiогенезi, старшш й апоптозi мiокарда, експериментальнi дослiдження ефектiв на тваринах (66-73)

Нещодавно GDF11 став черговим молекуляр-ним «молодильним яблучком»: експерименти показали, що цей проте!н може повертати назад вжов! зм!ни в оргашзм!, мае виражену геропротекторну

дiю щодо серцево-судинно! i нервово! систем. Тому журнал «Science» назвав щ роботи першою демон-страцiею фактора омолодження [27, 73]. Так, у роботах сшвробггниюв Оксфордського i Гарвардсько-го унiверситетiв переливання кровi вщ молодих мишей старим i створення моделi гетерохронiчного парабiозу п!двищували рухову активнiсть i когш-тивнi функцп при старiннi органiзму. Данi огляду лiтератури свiдчать про те, що б!лок GDF11, вери-фiкований у периферичнш кровi тварин i людини, мае низку геропротекторних властивостей. GDF11 сприяе шдвищенню функщонально! активностi серцевого i скелетних м'язiв при старшш, його не-йропротекторна дiя виражаеться в регуляцп про-л!ферацп i диференцiюваннi нейронiв головного мозку шляхом змши активностi транскрипцiйних факторiв p57 (Kip2) i p27 (Kip1) (Cdk inhibitors, CIP/KIP family of cyclin-dependent kinase inhibitors). GDF11 може також розглядатися як потенцшна мшень щодо д! геропротекторних лiкарських за-собiв. Однак у бiльш раннiх експериментальних до-слiдженнях стверджувалося, що з часом кшьюсть бiлка GDF11, яка належить до коефiцiента старш-ня, навпаки, зб!льшуеться.

Аналогiчна iсторiя вщбуваеться з iншим б!л-ком — шсулшоподабним фактором росту (IGF1). IGF1, або соматомедин, регулюе ендокринну функ-щю процесiв росту, вiдiграе активну роль у процесах старшня органiзму. Так, мутацп гена IGF1 призво-дили до збiльшення тривалостi життя в лаборатор-них тварин [74].

А. Wagers, дослщник стовбурових клiтин iз Гар-вардського унiверситету в Кембридж! (США), у 2013 р. запропонувала можливе пояснення стиму-люючого ефекту молодо! кров! на органiзм [26, 75]. Учет продемонстрували, що концентрац1я GDF11 у кров! мишей знижуеться з !х старшням. Подальшi дослщження, проведенi A. Wagers та !"! колегами, показали, що GDF11 посилюе р!ст нових кровоносних судин i нейронiв у головному мозку тварин, стимулюе стов6уров! клггини. Автори використовували парабiотичну систему, в якш миш! були х!рург!чно з'еднаш. При цьому кров молодо! миш! циркулю-вала по кровоносн!й систем! старо!, пот!м вводили старим мишам rGDF11. Переливання кров! в!д одних старих мишей другим не викликало позитивного ефекту. Аналопчш результати були отримаш в досл!дженнях геропротекторних властивостей GDF11 1нститутом ф!зюлоги !м. 1.П. Павлова РАН у Санкт-Петербурз! [76, 77].

У той же час дослщницька команда 1нституту б!омедичних дослщжень компан!! Novartis в Кембридж! заявила, що «омолоджуючий» б!лок GDF11, навпаки, дае негативний ефект на тканини. Уче-ш продемонстрували, що реагенти, як! використовували !х колеги, не дозволяють в!др!знити бь лок MSTN (GDF8) в!д GDF11. Використовуючи б!льш специф!чний реагент для вим!рювання р!вшв GDF11 у кров! щур!в i людини, вчен! виявили вь кове пщвищення р!вня GDF11. Регулярна ш'екц1я rGDF11 шддослщним тваринам справила негатив-

ний вплив на стан ix м'язових тканин. 3i свого боку, першопроходець у дослщженнях GDF11 вважае, що GDF11 може мати декшька форм i т1льки вм1ст од-ше1 з них зменшуеться з в1ком. Дослщники сходять-ся в думц1 про те, що занадто низький або високий вмют бiлка GDF11 шкодить оргашзму. Б1льш п1зн1 доcлiдження Гарвардського ушверситету все ж таки свщчать про те, що GDF11 сприяе оберненому роз-витку вжово1 гшертрофп серця [15].

Метою дослщження Р. Farley [78] стало вивчення впливу бшка GDF11 на реологiчнi, 6юх1м1чш влас-тивост1 кров1 i гемодинам^ в умовах експерименту щодо запобпання розвитку хвороб оргaнiв крово-обяу. Вплив GDF11 на cтaрiння серцевого та скелетного м'яз1в був щентифжований як фактор, що мае здатнють повертати в1кову гiпертрофiю серця в мишей. Експре^я гена GDF11 та кшьюсть бшка зменшуються з вжом. Це св1дчить про диференцш-н1 роз61жност1 в молодих та старих мишей при процедурах парабюзу. Викликаючи регенерaцiю КМЦ, зменшення р1вн1в BNP та ANP, GDF11 також сприяе збшьшенню експресп SERCA-2 (Sarcoplasmic/ endoplasmic reticulum calcium ATPase), ферменту, необхщного для релаксацп пщ час дiacтолiчниx функц1й [78]. GDF11 aктивiзyе сигнальний шлях TGF-p у КМЦ, що одержували з полшотентних ге-мопоетичних стовбурових клиин, i пригнiчyе фос-форилювання фaкторiв транскрипци FOX (Forkhead box). Щ ефекти вказують на aнтигiпертрофiчний ефект GDF11, його можливост щодо регресу вжо-во! гшертрофп кaрдiомiоцитiв [79, 80].

У 2014 рощ периферична добавка бшка GDF11 у мишей показала здатнють зменшувати в1кову дисфункщю скелетних м'яз1в, зберiгaючи функ-щю стовбурових кл1тин у старих м'язах, тим самим пщтверджуючи, що GDF11 може бути фактором омолодження [81—85]. 1ншими дослщниками була продемонстрована здатнють пщвищених р1вн1в GDF11 покращувати в1ков1 показники в мишей, тaкi як функц1я серця, здaтнicть переносити ф1зич-не навантаження i чутлив1сть нюху. Це з великою ймов1ршстю зумовлене пщвищеною aктивнicтю стовбурових кл1тин. Iдентифiкaцiя GDF11 е одним !з результата спостережуваного протягом оcтaннix рок1в пщвищення iнтереcy до пaрaбiозy [72, 85]. 1н-формaцiя щодо поданих у цш чacтинi огляду регуля-торних молекул та генiв та можливостей ix викорис-тання буде детaлiзовaнa нaприкiнцi cтaттi.

Ефекти GDF11 при серцево-судиншй патологи, захворюваннях нирок, можливост кл1н1чного застосування GDF11

Оск1льки провщними в1ковими пaтологiями на сьогодн1 е захворювання серцево-судинно1 систе-ми, GDF11 може розглядатися як потенцшна мЬ шень дп кaрдiопротекторниx лiкaрcькиx зacобiв або caмоcтiйнa 61олог1чно активна речовина для профшактики захворювань серцево-судинно1 сис-теми. 1снуе низка кл1н1чних робот, яка стосуеть-ся можливо1 участ aнaлогiчного GDF11 фактора

росту TGF-p у naToreHe3i таких несприятливих за-лежних вiд BiKy захворювань людства, як xpoHi4Hi обструктивш захворювання легень, ЦД, 1ХС, СН [86—89]. Ураховуючи той факт, що GDF11 мае по-ходження i3 сyперсiмейства TGF-p, викликають безумовний штерес клiнiчнi ефекти протешу. Так, в робот X. Yu вiдзначаеться, що неврегульована пролiферацiя й ангiогенез ендотелiальних клiтин легеневоï артерИ (ЛА) е важливим етапом у розвитку легеневоï артерiальноï гшертензИ (ЛАГ) [51]. Нещодавш досл1дження показали, що GDF11 ш-дукуе пролиферацию i мпращю ендотел1альних клЬ тин, однак чи бере участь GDF11 у патогенез! ЛАГ, залишаеться невщомим. Автори виявили, що екс-прес1я GDF11 була значно посилена у двох експе-риментальних моделях ЛАГ та культивованих ендо -тел1альних кл1тинах ЛА. Генетична абляц1я GDF11 в ендотел1альних кл1тинах зменшувала прояви ЛАГ, що тдтверджувалось систол1чним тиском у правому шлуночку, станом гемодинам1ки, функ-щею i ремоделюванням судин. Ппокс1я значно збшьшуе прогресування кл1тинного циклу, пролЬ ферац1ю, м1грац1ю та адгез1ю. Щ подИ можуть бути в1дтворен1 з використанням культивованих ендо-тел1альних клггин ЛА i залежать в1д сигнал1зацИ SMAD. Експре^я GDF11, яка шдукуеться гшок-иею, регулювалася транскрипцiйним фактором бшка щанистого пальця 740. У цьому дослщженш було iдентифiковано новий шлях передачi сигналiв росту i диференщювання, який пов'язаний 1з сиг-нальноï в1ссю быка цiанистого пальця 740/GDF11/ рецептора TGF-p/SMAD, що, безсумшвно, беруть участь у пролiферацlï й ангiогенезi ендотелiальних кл1тин ЛА. щ результати дають критичне уявлення про розробку нових терапевтичних стратегiй для л^вання ЛАГ за участю компонента системи сиг-налiзацlï GDF11.

В оглядах В.Х. Хавшсона i сшвавт. наведенi нов1тн1 данi лiтератyри про структуру та функцИ «бшка старость» — CCL11 (C-C motif chemokine ligand 11, eosinophil chemotactic protein) i «бшка молодость» — GDF11 [81—83]. Показано, що хемокш CCL11 при введенш молодим тваринам призводить до дегенеративних змш у центральнш нервовiй системi, порушуе когштивш функцщ перешкоджае регенерацИ тканин. Змют CCL11 р1зко зростае при шизофренщ хворо61 Альцгеймера, нейрозапальних розладах, церебральнш малярщ наркоману атеро-склерозi, пародонтоз^ макулодистрофщ онколо-г1чних захворюваннях. GDF11 на противагу CCL11 при введенш старим мишам лжвщуе в1кову ппер-троф1ю серця, пiдвищyе м'язовий тонус, перешкоджае дегенеративним змшам у центральнш нерво-в1й системi, покращуе перебiг когн1тивних функц1й i шдсилюе регенерацiю тканин. Його концентра-ц1я зменшуеться при серцево-сyдиннiй патологИ, остеопорозi й 1нших захворюваннях похилого в1ку. Досл1дники також вважають, що чим вищий у кро-в1 рiвень GDF11, тим легше перебiгають шфаркти мiокарда, 1нсульти та 1нш1 в1ков1 захворювання сер-цево-сyдинноï системи [78].

О.В. Степановим та ствавт. у хворих на ГХ ви-явлен1 численн1 взаемозв'язки м1ж вм1стом GDF11 та показниками гемостазу 1 лшщного обм1ну. На-даш автором дан1 св1дчать про важливу роль б1лка GDF11 у формуванш тромбогенного потенц1алу в ж1нок, яю страждають в1д ГХ [90].

Зареестрований патент 2016 року ^О 2011/020045 (17.02.2011), прюритет US), в якому пе-редбачаеться комб1новане використання пасток для GDF11 та рецептор1в для еритропоетину для збшь-шення юлькосп еритроцит1в або л1кування анемп в пащента [91]. Спос1б передбачае введення пащенту активатора рецептора еритропоетину 1 полшепти-ду, що м1стить АС^ПВ 1 частину Fc-домену 1муно-глобулшу, у якому пол1пептид зв'язуеться з GDF11 1/або MSTN. Сп1льне введення активатора рецептора еритропоетину 1 полшептиду дозволяе досягти синерг1чного ефекту 1 збшьшення гематокриту май-же на 25 %.

1нш1 автори вважають, що р1вень GDF11 неза-лежно пов'язаний 1з низькими значеннями гемо-глоб1ну у хворих на гемод1ал1з1 (ГД) [92]. Досл1дники пор1внювали р1вень GDF11 в сироватц1 кров1 хворих, як1 перебувають на ГД, 1з тими, що вщповща-ли здоровому контролю за вжом, а пот1м визначали незалежн1 клшчш кореляцп. У даному досл1дженн1 було 65 пащентш 1 пщтримуючим ГД (34 чоловжи та 28 жшок, середн1й в1к — 52,6 року, середня трива-л1сть ГД — 7,7 мюяця). 29 ос1б, яю в1дпов1дали вь ков1й груп1, використовувались як контроль. Р1вн1 GDF11 у сироватщ кров1 в пац1ент1в 1з ГД були зна-чно вищими, шж у контрол1 (9,4 ± 5,1 пг/мл проти 7,3 ± 5,9 пг/мл), встановлена обернена кореляцшна залежн1сть м1ж GDF11 та р1внем гемоглоб1ну. Автори вважають, що кшетика та регуляц1я циркулю-ючого GDF11 вщр1зняються в умовах нормального ф1зюлопчного стар1ння (в1кове ураження оргашв) та прискореного патолог1чного стар1ння, як урем1я та ГД. Пщвищення р1вня GDF11 може бути залуче-ним до резистентносп анемп до терат! в пац1ент1в на ГД [104].

Ппертожчне серце та GDF11

Серед раншх ознак 1 найбшьш частих усклад-нень ГХ пров1дне мюце пос1дае г1пертроф1я л1вого шлуночка (ГЛШ) [93—96]. ГЛШ — це також неза-лежний фактор ризику як ГХ, так 1 кардюваскуляр-них ускладнень у ще! категорп пащенпв. У 30 % ви-падюв ГЛШ генетично обумовлена [97]. У зв'язку з такою значим1стю ГЛШ у сучаснш англомовн1й л1тератур1 вказану перебудову серця визначають терм1ном «гшертензивна хвороба серця», на по-страдянському простор1 — терм1ном «гшертензив-не серце» (ГС). Останшм часом доведено, що, кр1м генетичних асоц1ац1й пол1морф1зм1в ген1в 1з розви-тком ГХ, ожиршня, СН, важливою причиною роз-витку та прогресування ГЛШ е етгенетичш фактори регуляцГ! генно! експресп. До цих молекул в1дносять мжроРНК, так1 як miR-130a, 195 i 92а, 133а, 425, 505 i 210, та фактори росту ф1бробласт1в FGF19, FGF21, FGF23 [98, 99]. До найбшьш вагомих патогенетич-

них MexaHi3MiB виникнення ГС належать актива-цiя решн-анriотензин-альдостероновоï та симпа-тоадреналово! систем (САС). Анпотензин II (AII) продовжуе вважатися найбiльш потужним як вазо-констрикторним, так i профiброгенним фактором. Aктивацiя продукцИ AII iнiцiюe утворення кон-стрикторних i прозапальних субстанцш (катехола-м1ни, ендотелiн-1, iнтерлейкiни 1, 6, фактор некрозу пухлин а), низки проанпогенних факторiв. Саме при абдомшальному ожир1нн1 завдяки прогресу-ванню гiперiнсулiнемïï, IP, лептинорезистентнос-т1 констатуеться значна активация САС. Особливе мюце у формуванш ГС, у тому числ1 й при ожиршш, посщае альдостерон [100]. Альдостерону выводиться не т1льки одна з провщних ролей у вазоконстрик-цИ й ретенцïï натрiю, а й ключова позиция в активацïï гшертроф1чних та профiброгенних процес1в на етат розвитку i прогресування ГС. У виникненш ГС також беруть участь мозковий i передсердний натрш-уретичш пептиди (BNP, ANP) [6—8]. Наведеш вище експериментальнi в1дкриття дозволяють спод1вати-ся на розробку незабаром нового пщходу в лiкуваннi д!астол!чно! СН у лггнк ос16. Призначення GDF11 ефективне при експериментальнiй ппертрофИ серця, а iдентифiкацiя GDF11 як «фактора, що омоло-джуе» вiдкривае перспективи для лiкування вiковоï серцевоï дисфункцИ. Нещодавнi дослiдження мо-жуть вказувати на те, що вплив «молодо!» кров1 по-вертае назад в1ков1 порушення серця. GDF11 може бути одшею з циркулюючих молекул, що впливають на старшня р1зних тканин.

Так чи е GDF11 елжсиром молодост1 [72, 79, 80, 85, 101]? При застосуванш гетерохрошчного пара-61озу щодо дослщження впливу кров1 молодих мишей у старих особин, як1 страждають в1д кардiальноï гiпертрофïï, через 4 тижш в1д початку експеримен-ту в старих мишей спостер1гався ïï регрес [73, 79]. При цьому вщзначалися зменшення розм1р1в кар-дюмюципв i зб1льшення ïx поперечноï смугастост1. Зниження вiковоï гiпертрофïï не було пов'язане з1 статтю тварин, полшшенням гемодинам1ки або на-явн1стю парабюзу. Введення старим мишам кров1 молодих вщновлювало початковий вм1ст GDF11, за рахунок чого л1кв1дувалися прояви вiковоï ппертро-фïï серця. При цьому за рахунок шдвищення роз-слаблення кард1ом1оцит1в в1дбувалося подовжен-ня д1астоли. Аналог1чн1 результати були отриман1 при штраперитонеальних 1н'екц1ях старим мишам rGDF11. Виходячи з цих даних, була запропонована схема, що пояснюе кардюпротекторну д1ю GDF11 при ГС. При недостатньому синтез1 б1лка GDF11 в1дбуваеться г1пертроф1я кл1тин, що сприяе ïx при-скореному стар1нню. Навпаки, у раз1 ппертроф1ч-них зм1н при введенш б1лка GDF11 спостер1гаеть-ся в1дновлення структури i функцïï клггин [79, 80]. Таким чином, в перспектив! GDF11 може бути ви-користаний 1з терапевтичною метою при ГС в ос1б похилого в1ку.

Недавне досл1дження F.S. Loffredo показало, що зниження р1вня GDF11 у кров1 з1 стар1нням пов'язано з патолопчною серцевою г1пертроф1ею i

вщновленням GDF11 до нормального р1вня у ста-рих мишей, у яких патолопчна серцева гiпертрофiя не розвивалась [79]. Мишам C57BL/6 !з перещеп-леною метастатичною карциномою легень Лью1с 24-м1сячного в1ку щодня вводили rGDF11, або гене-тичний нос1й GDF11, 0,1 мг/кг протягом 28 дшв. Б1-оактивнicть rGDF11 була пiдтвердженa in vitro. ffic-ля лiкyвaння р1вн1 GDF11 значно з61льшилися, але не було ix суттевого впливу ш на масу серця, н1 на масу т1ла. Коефiцiент cпiввiдношення «маса серця/ маса т1ла» у старих мишей не в1др1знявся в1д 8- або 12-тижневих тварин, а рiвень кaрдiомaркерa ANP не в1др1знявся в молодих i старих мишей. Фрaкцiя ви-киду, внутр1шн1й розм1р шлуночка i товщина м1ж-шлуночково1 перетинки ютотно не в1др1знялися м1ж групою, що отримувала rGDF11, i тваринами, обро-бленими генним транспортним засобом, на початку i залишалися незмiнними на першому, другому i четвертому тижнях лiкyвaння. Не було вщмшнос-тей у площ1 поперечного перерiзy м1озит1в у груп1 rGDF11 проти групи старих тварин, як1 були обро-бленi транспортним засобом. Дослщження in vitro з використанням фенiлефриноброблениx м1оцит1в шлуночка серця новонароджених щур1в для вивчен-ня aнтигiпертрофiчниx ефектiв GDF11 показали, що rGDF11 не применшуе гiпертрофiю м1оцит1в новонароджених щур1в, а, навпаки, iндyкyе гшер-троф1ю.

1нш1 автори розробили виcокоcпецифiчний LC-MS-aнaлiз (liquid chromatography (LC) and mass spectrometry (MS) combination) для юлъюсно! оцш-ки GDF11, який було проведений з його гомолога, MSTN, на основ! ушкальних особливостей посль довност1 aмiнокиcлот [106]. Дослщники демонстру-ють, що MSTN, але не GDF11, знижуеться в здо-рових чолов1к1в п1д час старшня. Н1 р1вн1 GDF11, н1 MSTN не в1др1зняються залежно в1д в1ку в здоро-вих ж1нок. В незалежнш когорт1 ос1б похилого в1ку з тяжким аортальним стенозом було доведено, що люди з високим GDF11 б!льш схильш до нем1чност1 i мають ЦД або попередш ССЗ. П1сля операцп замши клапана б1льш високий початковий р1вень був пов'язаний 1з повторною госштал1защею i множин-ними несприятливими под1ями. У сукупност1 ц1 ре-зультати показують, що р1вш GDF11 не знижують-ся п1д час старшня, але пов'язаш з коморб1дн1стю, нем1чшстю й оперативним ризиком у лггнк ос1б 1з ССЗ.

Щоб довести або спростувати цей факт, дослщники прагнули визначити in vivo ефекти надлишку GDF11 на серцевий м'яз та к1сткову систему. Мишам вводили клиини, що секретують GDF11, в щентичний модел1, яка використовуеться для по-чаткового визначення ефекпв MSTN in vivo. У мишей вплив GDF11 призводив до виснаження всьо-го т!ла i глибоких порушень функц1й у серцевому i скелетному м'язах протягом 14-денного пер1оду. Втрата серцево1 маси передувала втрат1 маси скелет-них м'яз1в. Г1столог1чна й ехокард1ограф1чна оц1нка продемонструвала втрату товщини ст1нки шлуноч-к1в, зменшений розм1р кард1ом1оцит1в i зниження

функцп серця через 10 дшв тсля початку впливу GDF11. Змши в скелетних м'язах п1сля впливу GDF11 виявлялися на 13-й день i були пов'язаш з атроф1ею, зменшенням розм1р1в волокна i ix зниже-ною мщшстю. Таким чином, надм1рний контроль GDF11 in vivo призводить до зменшення серцевого i скелетних м'яз1в, ix дисфункцп [102].

Деяк1 автори з метою вщсутносп плутанини ви-значають комб1нований фактор GDF11/8. Так, в робот! K. Olson et al. вивчалось, як GDF 11/8 скасовуе в1ков1 показники серцево1 гшертрофи та стар1ння судин у мишей [103]. Автори дослщжували, чи асо-ц1юеться GDF11/8 1з серцево-судинними под1ями, ГЛШ або в1ком у людини. Досл1дники вим1рювали р1вн1 плазмового GDF11/8 у 928 учасник1в 1з ста-б1льною 1ХС в Heart and Soul Study. Госп1тал1зац1ю, СН, шсульт, 1М, смерть визначали як комбшовану к1нцеву точку. Використовували багатовар1антш пропорц1йн1 модел1 Кокса для пор1вняння показ-ник1в серцево-судинних под1й та смерт1, модел1 лопстично1 регресп GDF11/8, щоб оцшити зв'язок м1ж GDF11/8 та ГЛШ. 450 учасник1в (48,5 %) зазнали серцево-судинних подш або смерт1 протягом 8,9 року спостереження. ГЛШ була наявна в 368 учас-ник1в (39,7 %) в базовому сценари. Учасники найви-щого квартилю GDF11/8 мали меншу частоту ГЛШ, шж у найнижчому (ОР 0,55; 95% Д1 0,35-0,86; р < 0,009). Р1вень GDF11/8 в ос1б похилого в1ку був нижчим (р < 0,001). Дослщники припускають, що в пашенпв 1з стаб1льною 1ХС вищ1 р1вн1 GDF11/8 слщ пов'язувати з меншим ризиком розвитку серце-во-судинних под1й та смерт1 [103].

GDF11 у д1етологи

Досл1дження [56, 74, 104, 105] показують, що у людини на багатому м'ясному харчуванш зб1льшу-еться показник IGF1 в кров1, але паралельно може зб!льшуватися ризик виникнення раку. Кл1тини отримують посилене харчування i починають понад швидко д1литися, а орган1зм не встигае регулювати ix д1яльн1сть. На вегетар1анському рацюш IGF1 в кров1 знижуеться, клиини працюють на тривал1сть свого життя. 1снуе г1потеза, що вегетар1анське харчування i зменшення споживання б1лк1в взагал1 призводить до зн^ення IGF1 в кров1, запоб1ганню ракових захворювань i зб1льшення тривалост1 життя. Аналопчш ефекти мае i GDF11 [105].

GDF 11 у спортившй медицин! i трансфуз1одогИ

У минулому спортсменам перед вщповщальними змаганнями нерщко вливали заздалег1дь заготовлену шляхом кровопускання власну кров. Позитивна д1я тако1 процедури пояснюеться зб1льшенням загаль-но! маси циркулюючо1 кров1, кращим постачанням тканинам кисню. Кровопускання викликае легку кисневу недостатн1сть, прол1ферац1ю кл1тин кров1, п1двищуе активн1сть САС, ретикулоендотел1аль-но! й 1мунно1 систем. Кр1м аеробних вид1в спорту, автогемотрансфуз1я, як ефективний спос1б п1дви-щення ст1йкост1 оргашзму до нестач1 кисню, може

бути використана для пщкорення гiрських вершин, у глибоководному трнанш. Проф. О.О. Богданов, засновник 1нституту гематологи та переливання кровi, вважав, що переливання кровi лiтнiм людям вщ молодих може призвести до !х значного омоло-дження. Будучи вже в похилому вiцi, О.О. Богданов поставив експеримент на собь На жаль, у той час багато антигешв, що мютяться в еритроцитах, у тому чи^ i резус-фактор, не було вщомо, а без ix урахування множиннi переливання кровi були не-безпечнi. Чергове переливання кровi виявилося для дослiдника фатальним [106].

GDF11 та генетичн фактори

Еволюцшш бiологи пiд керiвництвом Moisés Mallo [107] зробили вщкриття, що «смитева» ДНК визначае закономiрностi формування хребта. Статтю про цей факт, опублжовану в журналi «Developmental Cell», переказуе сайт Science. У нор-мi в мишей 13 пар ребер, а у змш — 25 i бшьше i на-багато довший хребет. M. Mallo з колегами звер-нули увагу на мишу-мутанта, у яко! було 24 ребра. Генетичний аналiз довiв, що причина мутаци — не-працюючий ген GDF11, завдання якого полягае в тому, щоб вимикати iнший ген пiд назвою OCT4 (Octamer-4 gene). Його неконтрольована робота i призводить у гризушв до появи зайвих ребер.

Разом iз необxiднiстю встановлення найбшьш важливих патогенетичних меxанiзмiв розвитку i прогресування ГС однiею з актуальних проблем кардюлоги i терапи е проблема розробки ефектив-них способiв профшактики розвитку i прогресування ГС. На сьогодш в багатьох дослщженнях показана можливiсть регресу ГЛШ при довготривалому антигiпертензивному лiкуваннi [1, 2, 94—96]. 1н-формацiя щодо впливу антигiпертензивниx препа-ратiв на рiвнi GDF11 на час написання огляду була вщсутня.

Генотерашя ГС та м потенцiйнi мiшенi (108-114)

Як компенсаторна терапiя старiння серцево-су-динно! системи за умов ГХ з абдомшальним ожи-рiнням або ЦД методи генно! терапи можуть надати короткочасний ефект для полшшення ситуаци при патологiчниx станах. Майже всi вiдомi генно-те-рапевтичнi шдходи сьогоднi в кращому разi спря-мованi на максимальну компенсацiю спричинених старшням ушкоджень серцево-судинно! системи або на помiрне уповiльнення 1х прогресування за допомогою впливу на метаболiзм клiтин. Пiд час генно! терапи можна буде ефективно редагувати гени в певних тканинах, видаляти !х, змшювати або подвоювати, вибiрково пщвищуючи або знижуючи рiвень !х експресп i, вiдповiдно, кiлькiсть бiлкiв, що продукуються. В цьому планi достатню шфор-мацiю надае iнтерв'ю з G.M. Church, G.M. Fahy з актуальним запитанням: чи близький кшець ста-рiння [114]?

P. Radkowski вщзначае, що основним напрям-ком генетичного аналiзу GAW19 е iдентифiкацiя

ген!в, пов'язаних !з виникненням ГХ, у когорт! па-ц!ент!в !з ЦД 2-го типу [110]. Метою дослщження було передбачити динам!ку майбутньо! частоти ГХ, засновано! на профшях експресп ген!в, зм!н систо-л!чного i д!астол!чного АТ у час!, залежно в!д стат!, базового в!ку i статусу кур!ння. Автори проанал!зу-вали дан!, надан! учасниками GAW19, як! включали профш експресп гешв мононуклеарних кл!тин периферично! кров! в д!абетичних член!в 20 мек-сиканських с!мей. Цей анал!з дозволив щентифь кувати 6 анотованих гешв: GDF11, RTP4, FXYD6, IFNAR1, NOX3 i HLA-DQ2, як! пов'язаш з дина-м!кою майбутньо! захворюваност! на ГХ. Автори не встановили очевидного мехашзму, який пов'язуе вс! виявлеш гени з динам!кою захворюваност! на ГХ. 1дентифжац!я !х можливого зв'язку з ГХ потре-буе подальшого вивчення.

Продемонстрована здатшсть п!двищених р!вн!в GDF11 покращувати показники старшня в мишей, так! як функц1я серця, здатн!сть переносити ф!зич-не навантаження i чутлив!сть нюху, що з великою ймов!ршстю зумовлено шдвищеною активн!стю стовбурових кл!тин [111]. Експрес1я TGF-pt п!дви-щуеться з вжом, при цьому в!н бере участь у втратах функщональносп стовбурових клггин. Втручання в цей мехашзм через будь-який !з залучених у нього бшюв !з метою зниження р!вня цього фактора може бути життездатним методом п!двищення активнос-т! стовбурових кл!тин у похилому вщь Найбгльш довгоживуч! генетично модиф!кован! миш! не ма-ють рецептора до гормона росту. Зниження р!вня MSTN посилюе р!ст м'язово! тканини, що може бути корисною компенсащею вжового зменшення м'язово! маси i сили. Завдяки !снуванню низки при-родних л!н!й тварин !з ц!ею мутащею на сьогодн! нокаутування MSTN е найбшьш добре вивченим i протестованим з уах потенц!йних генно-терапев-тичних п!дход!в.

Аден!латциклаза (adenylate cyclase, AC5): нокаутування AC5 збшьшуе тривалють життя мишей за рахунок пщвищення ст!йкост! серцево-судинно! системи до прояв!в стар!ння. Анг!опоетинпод!бний б!лок 4 (angiopoietin-related protein 4; ANGPTL4): р!дк!сний вар!ант, що кодуе цей б!лок гена, наяв-ний менш н1ж у 1 % представниюв европейсько! популяц!!, на 50 % знижуе ризик розвитку 1М за рахунок зм!н метабол!зму ХС. Апол!попроте!н А-1 (Apolipoprotein A-1, ApoA-I): зб!льшення к!лькост! цього бшка п!д час генно! терап!! можна викорис-товувати для зм!н метабол!зму ХС, спов!льнюючи прогресування атеросклерозу шляхом приско-реного виведення частини пошкоджених л!п!д!в. Apolipoprotein Е (Apo Е): один !з виключно люд-ських ген!в, вар!анти якого стабшьно асоц!йован! з б!льшою тривал!стю життя. Каталаза (вщ грецьк. катанию — «руйную») — фермент (КФ 1.11.1.6): де-як! досл!дження продемонстрували полшшення стану здоров'я i зб!льшення тривалост! життя на тл! зниження пошкоджень м!тохондр!й, що вини-кають п!д д!ею активних форм кисню. CLK1 (CDC like kinase 1): зниження активност! CLK1 може

збгльшувати тривал1сть життя мишей за рахунок зм1н мгшхондрГально! функцп. Цикл1н А2 (CDK — cyclin-dependent kinases): тдвищення його р1вня зб1льшуе регенеративну здатшсть тканини серця, упов1льнюе дегенерац1ю серцево! тканини. Фол1с-татин (Follistatin-344, FST, Act-зв'язуючий проте-!н): п1двищення р1вня FST стимулюе р1ст м'язово! тканини, його ефекти е оберненими, оскгльки п1д-вищення р1вня FST блокуе активн1сть МSTN [54]. В експериментах на тваринах п1двищення р1вня FST i зниження р1вня МSTN забезпечують ефекти, як1 проявляються збгльшенням м'язово! маси. Компан1я BioViva вибрала для розробки генно-те-рапевтичного п1дходу саме зб1льшення р1вня FST. FOXO3 (Forkhead box O3): певний вар1ант FOXO3 асоц1йований 1з в1рог1дним зниженням 1мов1рност1 розвитку CC3 i смертшстю. Фактор росту гепато-цит1в (Hepatocyte growth factor — HGF): сьогодш знаходиться на етап1 розробки компенсаторно! ген-но! терапп для стимуляцп ремоделювання i росту нових кровоносних судин при 1ХС. KLF4 (Kruppel-like factor 4): виб1ркове зниження концентрацГ! б1лка KLF4 у клгтинах гладеньких м'яз1в судин упов1льнюе прогресування пошкоджень за умов атеросклерозу. Klotho (type-I membrane protein to beta-glucosidases): гшерекспрес1я Klotho зб1льшуе тривал1сть життя мишей, можливо, за допомогою тих же механ1зм1в, що й низькокалор1йна д1ета. Oct4 (Octamer-4 gene): цей ген е одним 1з гешв-мь шеней при репрограмуванш кл1тин в шдуковаш пол1потентн1 стовбуров1 кл1тини, може стабшзува-ти атеросклеротичн1 бляшки [111]. PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9): мутацп, що призводять до втрати функц1ональност1 PCSK9, знижують ризик розвитку ССЗ за рахунок зниження концентрацп ХС у кров1. PIM1 (Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase): миш1 з гшерек-спрес1ею PIM1 у тканини серця живуть довше за рахунок полшшення здатност1 тканини серця до в1дновлення. Rpd3 (catalytic component of the RPD3 histone deacetylase): зниження р1вня Rpd3 забезпе-чуе полшшення серцево! функцГ! i збгльшуе три-вал1сть життя мух-дрозоф1л. SERCA2a/SUMO-1 (Cardiac SR Ca2+-ATPase/small ubiquitin-like modifier type 1): пщвищеш р1вн1 будь-якого з цих взаемопов'язаних б1лк1в (SUMO-1 регулюе актив-н1сть SERCA2a) можуть забезпечувати б1льш ефек-тивне ремоделювання кровоносних судин серцево! тканини, уповгльнюе прогресування захворювань серцево-судинно! системи. Теломераза (поеднан-ня обернено! транскриптази (TERT) та hTR (human telomerase RNA) теломеразно! РНК (TER)): п1дви-щеш р1вн1 теломерази зб1льшують тривал1сть життя мишей, а також знижують в1ропдшсть розвитку раку в представник1в даного виду. На жаль, дина-м1ка теломер мишей значно в1др1зняеться в1д люд-сько!. Компан1я BioViva вже просуваеться вперед 1з генно-терапевтичним п1дходом, м1шенню якого е теломераза. Тропонш (Troponin) С: досл1дники продемонстрували, що вбудовування модиф1ко-вано! версг! кальц1евого рецептора тропон1ну С у

клгтини серця ссавц1в може покращувати функцю-нування серця i роботу серцево-судинно! системи. Фактор росту судинного ендотел1ю (VEGF) [117], Gata4 (GATA Binding Protein 4, GATA family of zinc-finger transcription factors), MEF2C (Myocyte enhancer factor 2C) i TBX5 (T-box 5): фактор росту судинного ендотел1ю прискорюе регенерацш пошкоджень серцево-судинно! системи. В одному з найбгльш усп1шних експеримент1в на гризунах до-сл1дники використовували сум1ш 1з VEGF, Gata4, Mef 2c i Tbx5 для стимуляцп перетворення рубцево! тканини серця в нормальний мюкард.

Таким чином, з проанал1зованих л1тературних джерел можна зробити висновки про те, що бглок GDF11 мае ун1версальн1сть д!!, низку сприятливих загальноб1олог1чних i метабол1чних ефекпв за умов ГХ, абдом1нального ожиршня або ЦД 2-го типу, мае властивосп кард1о-, геро- i нейропротектора, акти-вуе функцП скелетного та серцевого м'яз1в. ФункцП GDF11 навиъ в експеримент1 поки ще погано ви-вчен1. GDF11/8 мае в людей кардютропш власти-вост1, аналопчш тим, як1 цей б1лок продемонстру-вав у мишей.

На сучасному етап1 досл1джень бажано вивчити можливий вплив GDF11 на шш1 органи i тканини оргашзму, а також взаемозв'язок GDF11 1з стар1н-ням та будь-як1 можлив1 в1дм1нност1 в дП GDF11 серед мишей, щур1в та людей. Незважаючи на наведен! в огляд1 певш усп1хи в гальмуванн1 прогре-сування ГС, залишаеться дуже великою проблемою можлив1сть проф1лактики ф1брозування м1окар-да, регресу г1пертрофП та в1дновлення д1астол1чно! функцП ЛШ. Тому пошук диференцшованих п1д-ход1в до проф1лактики прогресування ГС на основ1 вивчення молекулярно-генетичних та гуморальних фактор1в потребуе продовження.

Конфлiкт iHTepeciB. Автори заявляють про в1д-сутн1сть конфл1кту 1нтерес1в при пщготовщ дано! статт1.

Особистий внесок авторш в щдготовку статтi:

Коваль Сергш Миколайович — загальне кер1в-ництво роботою, постанова проблематики, вступ та висновки; Милославський Дмитро Кирилович — систематизац1я лггературних джерел та написання огляду; Стгурська 1рина Олександрiвна — пошук л1-тературних джерел, обговорення назви та висновк1в; Божко Вадим Вячеславович — пошук лггературних джерел; Пенькова Марина Юривна — оформлення огляду та перел1ку лгтературних джерел; Щенявська Олена Миколшвна — оформлення огляду та перел1ку лгтературних джерел.

Робота виконана в рамках НДР eiddrny apmepi-ально1 гтертони ДУ«Нащональний шститут тера-nii iM. Л.Т. Мало! НАМН Украши» «Розробити спо-соби профыактики прогресування гтертензивного серця у хворих на гтертотчну хворобу з ожиртням на основi вивчення молекулярно-генетичних, гуморальних i структурно-функщональних факторiв» (2017-2019).

References

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696. cc.

2. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/ AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018May 15;71(19):e127-e248. doi: 10.1016/j. jacc.2017.11M6.

3. Zanchetti A. Obesity and other aspects of hypertension. J Hypertens. 2015 Mar;33(3):423-4. doi: 10.1097/ HJH.0000000000000517.

4. Samorodskaja IV, Bolotova EY, Boytsov SA. Paradox of Obesity and Cardiovascular Mortality. Kardiologiia. 2015;55(9):31-36. (in Russian).

5. Belovol AN, Shkol'nik VV, Fadeenko GD, Tveretinov AB. Gipertonicheskaia bolezn ' i ozhirenie: monografiia [Hypertension and obesity: monograph]. Ternopil: TSMU; 2013. 344 p. (in Russian).

6. DautovaMB, BauyedimovaAM, Osikbayeva SO, Zhur-unova MS, Erlan AE. Cardiomarkers heart for prediction of cardiac vascular diseases in the experimental biology. Vestnik KazNMU. 2017;(2):239-243. (inRussian).

7. Khavinson VKh, Linkova NS, Morozova EA, Gutop EO, Elashkina EV. Molecular mechanisms of cardiovascular pathology. Uspehifiziologiceskih nauk. 2014;45(3):57-65. (in Russian).

8. Ahmad T, Wang T, O'Brien EC, et al. Effects of left ventricular assist device support on biomarkers of cardiovascular stress, fibrosis, fluid homeostasis, inflammation, and renal injury. JACC Heart Fail. 2015 Jan;3(1):30-9. doi: 10.1016/j. jchf.2014.06.013.

9. Goletti S, Gruson D. Personalized risk assessment of heart failure patients: more perspectives from transforming growth factor super-family members. Clin Chim Acta. 2015 Mar 30;443:94-9. doi: 10.1016/j.cca.2014.09.014.

10. Hocking JC, Hehr CL, Chang RY, Johnston J, McFar-lane S. TGFbeta ligands promote the initiation of retinal ganglion cell dendrites in vitro and in vivo. Mol Cell Neurosci. 2008Feb;37(2):247-60. doi: 10.1016/j.mcn.2007.09.011.

11. Williams G, Zentar MP, Gajendra S, Sonego M, Doherty P, Lalli G. Transcriptional basis for the inhibition of neural stem cell proliferation and migration by the TGFß-family member GDF11. PLoS One. 2013 Nov 7;8(11):e78478. doi: 10.1371/journal.pone.0078478.

12. Andersson O, Reissmann E, Ibáñez CF. Growth differentiation factor 11 signals through the transforming growth factor-beta receptor ALK5 to regionalize the anterior-posterior axis. EMBO Rep. 2006 Aug;7(8):831-7. doi: 10.1038/ sj.embor. 7400752.

13. Funkenstein B, Olekh E. Growth/differentiation fac-tor-11: an evolutionary conserved growth factor in vertebrates. Dev Genes Evol. 2010 Nov;220(5-6):129-37. doi: 10.1007/s00427-010-0334-4.

14. Stadnyk IV, Sanagurs 'kyj DI. Changes in the genetic control of cells in the state of proliferation and differentiation. In: Biological Studies 2014: Collection of scientific papers of the Vinternational Scientific and Practical Conference of Young Scientists and Students. Zhytomyr: Zhytomyr Ivan Franko State University; 2014. 289-292 pp. (in Ukrainian).

15. Bueno JL, Ynigo M, de Miguel C, et al. Growth differentiation factor 11 (GDF11) - a promising anti-ageing factor - is highly concentrated in platelets. Vox Sang. 2016 Nov;111(4):434-436. doi: 10.1111/vox.12438.

16. Egerman MA, Cadena SM, Gilbert JA, et al. GDF11 Increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration. Cell Metab. 2015 Jul 7;22(1):164-74. doi: 10.1016/j. cmet.2015.05.010.

17. Finkenzeller G, Stark GB, Strassburg S. Growth differentiation factor 11 supports migration and sprouting of en-dothelial progenitor cells. J Surg Res. 2015 Sep;198(1):50-6. doi: 10.1016/j.jss.2015.05.001.

18. Hammers DW, Merscham-Banda M, Hsiao JY, Engst S, Hartman JJ, Sweeney HL. Supraphysiological levels of GDF11 induce striated muscle atrophy. EMBO Mol Med. 2017Apr;9(4):531-544. doi: 10.15252/emmm.201607231.

19. Harper SC, Brack A, MacDonnell S, et al. Is Growth Differentiation Factor 11 a Realistic Therapeutic for Aging-DependentMuscleDefects? CircRes. 2016 Apr 1;118(7):1143-50; discussion 1150. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.307962.

20. Zhang Y, Wei Y, Liu D, et al. Role of growth differentiation factor 11 in development, physiology and disease. Oncotarget. 2017 Aug 14;8(46):81604-81616. doi: 10.18632/ oncotarget.20258.

21. Zimmers TA, Jiang Y, Wang M, et al. Erratum to: Exogenous GDF11 induces cardiac and skeletal muscle dysfunction and wasting. Basic Res Cardiol. 2017 Sep;112(5):53. doi: 10.1007/s00395-017-0642-1.

22. Aksenova L. The age process of myocardial hypertrophy may be reversed. Available from: https://www.gazeta. ru/health/2013/05/08_a 5316401.shtml. Accessed: May 09, 2013. (in Russian).

23. Thomson H. Young blood really is the key to youth. Available from: https://www.newscientist.com/article/ mg21628874-000-young-blood-really-is-the-key-to-youth/. Accessed: October 17, 2012.

24. Pertseva M. Hours of aging: reset, slow down, reverse? Available from: https://www.nkj.ru/archive/arti-cles/26133/. (in Russian).

25. Tsyrenova B. About health - in youth. Available from: http://xn--80aacb0akh2bp7e.xn--p1ai/articles/ media/2015/5/28/o-zdorove-smolodu/. Accessed: 2015, May 27. (in Russian).

26. Rubin LL, Wagers AJ, Lee RT, Katsimpardi L. Methods and compositions for increasing neurogenesis and angio-genesis. Patent US20160220640A1, 2016.

27. Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, et al. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors. Science. 2014 May 9;344(6184):630-4. doi: 10.1126/science.1251141.

28. Jamaiyar A, Wan W, Janota DM, Enrick MK, Chilian WM, Yin L. The versatility and paradox of GDF 11. Pharmacol Ther. 2017 Jul;175:28-34. doi: 10.1016/j.phar-mthera.2017.02.032.

29. Padyana AK, Vaidialingam B, Hayes DB, Gupta P,

Franti M, Farrow NA. Crystal structure of human GDF11. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016 Mar;72(Pt 3):160-4. doi: 10.1107/S2053230X16001588.

30. Pepinsky B, Gong BJ, Gao Y, et al. A Prodomain Fragment from the Proteolytic Activation of Growth Differentiation Factor 11 Remains Associated with the Mature Growth Factor and Keeps It Soluble. Biochemistry. 2017 Aug 22;56(33):4405-4418. doi: 10.1021/acs.biochem.7b00302.

31. Rochette L, Zeller M, Cottin Y, Vergely C. Growth and differentiation factor 11 (GDF11): Functions in the regulation of erythropoiesis and cardiac regeneration. Pharmacol Ther. 2015Dec;156:26-33. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.10.006.

32. Vanbekbergen N, Hendrickx M, Leyns L. Growth differentiation factor 11 is an encephalic regionalizing factor in neural differentiated mouse embryonic stem cells. BMC Res Notes. 2014 Oct 29;7:766. doi: 10.1186/1756-0500-7-766.

33. Yang R, Fu S, Zhao L, et al. Quantitation of circulating GDF-11 and f2-MG in aged patients with age-related impairment in cognitive function. Clin Sci (Lond). 2017 Jul 7;131(15):1895-1904. doi: 10.1042/CS20171028.

34. Chang HM, Qiao J, Leung PC. Oocyte-somatic cell interactions in the human ovary-novel role of bone morphoge-netic proteins and growth differentiation factors. Hum Reprod Update. 2016Dec;23(1):1-18. doi: 10.1093/humupd/dmw039.

35. Hannan NR, Jamshidi P, Pera MF, Wolvetang EJ. BMP-11 and myostatin support undifferentiated growth of human embryonic stem cells infeeder-free cultures. Cloning Stem Cells. 2009 Sep;11(3):427-35. doi: 10.1089/clo.2009.0024.

36. Zhang Y, Shao J, Wang Z, et al. Growth differentiation factor 11 is a protective factor for osteoblastogenesis by targeting PPARgamma. Gene. 2015 Feb 25;557(2):209-14. doi: 10.1016/j.gene.2014.12.039.

37. Jin M, Song S, Guo L, Jiang T, Lin ZY. Increased serum GDF11 concentration is associated with a high prevalence of osteoporosis in elderly native Chinese women. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2016 Nov;43(11):1145-1147. doi: 10.1111/1440-1681.12651.

38. Mei W, Xiang G, Li Y, et al. GDF11 Protects against Endothelial Injury and Reduces Atherosclerotic Lesion Formation in Apolipoprotein E-Null Mice. Mol Ther. 2016 Nov;24(11):1926-1938. doi: 10.1038/mt.2016.160.

39. Liu W, Zhou L, Zhou C, et al. GDF11 decreases bone mass by stimulating osteoclastogenesis and inhibiting osteo-blast differentiation. Nat Commun. 2016 Sep 22;7:12794. doi: 10.1038/ncomms12794.

40. Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, et al. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in f-thalassemia. Nat Med. 2014 Apr;20(4):398-407. doi: 10.1038/nm.3468.

41. Chen JL, Walton KL, Al-Musawi SL, et al. Development of novel activin-targeted therapeutics. Mol Ther. 2015 Mar;23(3):434-44. doi: 10.1038/mt.2014.221.

42. Schneyer AL, Sidis Y, Gulati A, Sun JL, Keutmann H, Krasney PA. Differential antagonism of activin, myostatin and growth and differentiation factor 11 by wild-type and mutant follistatin. Endocrinology. 2008 Sep;149(9):4589-95. doi: 10.1210/en.2008-0259.

43. Ravindra K, Jasbir S, Knopf J. Varianty, proiskhodia-shchie iz ACTRIIB, i ikh primenenie [Variants derived from ACTRIIB and their use]. Patent № 18868, 2013. (in Russian).

44. Hong SK, Choo EH, Ihm SH, Chang K, Seung KB.

Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor attenuates obesity-induced myocardial fibrosis by inhibiting transforming growth factor-fl and Smad2/3 pathways in high-fat diet-induced obesity rat model. Metabolism. 2017 Nov;76:42-55. doi: 10.1016/j.me-tabol.2017.07.007.

45. Li H, Li Y, Xiang L, et al. GDF11 Attenuates Development of Type 2 Diabetes via Improvement of Islet f-Cell Function and Survival. Diabetes. 2017 Jul;66(7):1914-1927. doi: 10.2337/db17-0086.

46. Harmon EB, Apelqvist AA, Smart NG, Gu X, Osborne DH, Kim SK. GDF11 modulates NGN3+ islet progenitor cell number and promotes beta-cell differentiation in pancreas development. Development. 2004 Dec;131(24):6163-74. doi: 10.1242/dev. 01535.

47. Dichmann DS, Yassin H, Serup P. Analysis of pancreatic endocrine development in GDF11-deficient mice. Dev Dyn. 2006Nov;235(11):3016-25. doi: 10.1002/dvdy.20953.

48. Bajikar SS, Wang CC, Borten MA, Pereira EJ, Atkins KA, Janes KA. Tumor-Suppressor Inactivation of GDF11 Occurs by Precursor Sequestration in Triple-Negative Breast Cancer. Dev Cell. 2017 Nov 20;43(4):418-435.e13. doi: 10.1016/j.devcel.2017.10.027.

49. Yokoe T, Ohmachi T, Inoue H, et al. Clinical significance of growth differentiation factor 11 in colorectal cancer. Int J Oncol. 2007 Nov;31(5):1097-101.

50. Jing YY, Li D, Wu F, Gong LL, Li R. GDF11 does not improve the palmitate induced insulin resistance in C2C12. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Apr;21(8):1795-1802.

51. Yu X, Chen X, Zheng XD, et al. Growth Differentiation Factor 11 Promotes Abnormal Proliferation and Angio-genesis of Pulmonary Artery Endothelial Cells. Hypertension. 2018 Apr;71(4):729-741. doi: 10.1161/HYPERTENSI0-NAHA.117.10350.

52. Huang L, Sayers RO. Monoklonal'nye antitela k mio-statinu i ikh primeneniia [Monoclonal antibodies to myostatin and their use]. Patent № 15916, 2011. (in Russian).

53. Lee JH, Momani J, Kim YM, et al. Effective RNA-silencing strategy of Lv-MSTN/GDF11 gene and its effects on the growth in shrimp, Litopenaeus vannamei. Comp Bio-chem Physiol B Biochem Mol Biol. 2015 Jan;179:9-16. doi: 10.1016/j.cbpb.2014.09.005.

54. Fan X, Gaur U, Sun L, Yang D, Yang M. The Growth Differentiation Factor 11 (GDF11) and Myostatin (MSTN) in tissue specific aging. Mech Ageing Dev. 2017 Jun;164:108-112. doi: 10.1016/j.mad.2017.04.009.

55. McPherron AC, Huynh TV, Lee SJ. Redundancy of myostatin and growth/differentiation factor 11 function. BMC Dev Biol. 2009 Mar 19;9:24. doi: 10.1186/1471-213X-9-24.

56. McPherron AC. Metabolic functions of myostatin and GDF11. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem. 2010 Dec;10(4):217-231. doi: 10.2174/187152210793663810.

57. Pan C, Singh S, Sahasrabudhe DM, Chakkalakal JV, Krolewski JJ, Nastiuk KL. TGFf Superfamily Members Mediate Androgen Deprivation Therapy-Induced Obese Frailty in Male Mice. Endocrinology. 2016 Nov;157(11):4461-4472. doi: 10.1210/en.2016-1580.

58. Walker RG, Czepnik M, Goebel EJ, et al. Structural basis for potency differences between GDF8 and GDF11. BMC Biol. 2017 Mar 3;15(1):19. doi: 10.1186/s12915-017-0350-1.

59. Poggioli T, Vujic A, Yang P, et al. Circulating Growth

Differentiation Factor 11/8 Levels Decline With Age. Circulation research. 2016;118(1):29-37. doi:10.1161/CIRCRE-SAHA.115.307521.

60. Kondâs K, Szlâma G, Trexler M, Patthy L. Both WFIKKN1 and WFIKKN2 have high affinity for growth and differentiation factors 8 and 11. J Biol Chem. 2008 Aug 29;283(35):23677-84. doi: 10.1074/jbc.M803025200.

61. Augustin H, Adcott J, Elliott CJH, Partridge L. Complex roles of myoglianin in regulating adult performance and lifespan. Fly (Austin). 2017 Oct 2;11(4):284-289. doi: 10.108 0/19336934.2017.1369638.

62. Lee YS, Lee SJ. Roles of GASP-1 and GDF-11 in Dental and Craniofacial Development. J Oral Med Pain. 2015 Sep;40(3):110-114.doi: 10.14476/jomp.2015.40.3.110.

63. Pèrié L, Parenté A, Brun C, Magnol L, Pélissier P, Blanquet V. Enhancement of C2C12 myoblast proliferation and differentiation by GASP-2, a myostatin inhibitor. Biochem Biophys Rep. 2016 Mar 3;6:39-46. doi: 10.1016/j. bbrep.2016.03.001.

64. Lee YS, Lee SJ. Regulation of GDF-11 and myo-statin activity by GASP-1 and GASP-2. Proc Natl Acad Sci US A. 2013 Sep 24;110(39):E3713-22. doi: 10.1073/ pnas.1309907110.

65. Walker RG, Poggioli T, Katsimpardi L, et al. Biochemistry and Biology of GDF11 andMyostatin: Similarities, Differences, and Questions for Future Investigation. Circ Res. 2016 Apr 1;118(7):1125-41; discussion 1142. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.116.308391.

66. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.015.

67. Bitto A, Kaeberlein M. Rejuvenation: it's in our blood. Cell Metab. 2014 Jul 1;20(1):2-4. doi: 10.1016/j. cmet.2014.06.007.

68. Brack AS. Ageing of the heart reversed by youthful systemic factors! EMBO J. 2013 Aug 14;32(16):2189-90. doi: 10.1038/emboj.2013.162.

69. Mei W, Xiang G, Li Y, et al. GDF11 Protects against Endothelial Injury and Reduces Atherosclerotic Lesion Formation in Apolipoprotein E-Null Mice. Mol Ther. 2016Nov;24(11):1926-1938. doi: 10.1038/mt.2016.160.

70. Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and ssynaptic plasticity in mice. Nat Med. 2014 Jun;20(6):659-63. doi: 10.1038/nm.3569.

71. Zhang M, Jadavji NM, Yoo HS, Smith PD. Recombinant growth differentiation factor 11 influences short-term memory and enhances Sox2 expression in middle-aged mice. Behav Brain Res. 2018 Apr 2;341:45-49. doi: 10.1016/j. bbr.2017.12.019.

72. McNally EM. Questions and Answers About Myostatin, GDF11, and the Aging Heart. Circ Res. 2016 Jan 8;118(1):6-8. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307861.

73. Sinha M, Jang YC, Oh J, et al. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle. Science. 2014 May 9;344(6184):649-52. doi: 10.1126/science.1251152.

74. Myostatin GDF11growth differentiation factor 11 and IGF1 insulin-like growth factor IGF1. Available from: https:// syroe.blogspot.com/2015/09/gdf11-1-1-igf1-1.html. Accessed:

September 10, 2015. (in Russian).

75. Wagers AJ. The stem cell niche in regenerative medicine. Cell Stem Cell. 2012 Apr 6;10(4):362-9. doi: 10.1016/j. stem.2012.02.018.

76. Kuznik BI, Davydov SO, Stepanov AV, et al. "Protein of youth" GDF11, the state of the hemostasis system and blood flow characteristics in women suffering from hypertension. Tromboz, gemostaz i reologia. 2018;(73):39-46. doi: 10.25555/THR.2018.1.0822. (inRussian).

77. Kuznik BI, Davyidov SO, Stepanov AV, et al. The role of "proteins of youth and old age" in the development of hy-percoagulation and blood flow characteristics in hypertensive disease. Vestnikgematologii. 2017;13(3):47-48. (in Russian).

78. Farley P. Patients with higher blood levels of growth factor have lower risk of cardiovascular problems. Available from: https://medicalxpress.com/news/2015-08-patients-high-er-blood-growth-factor.html. Accessed: August 26, 2015.

79. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.015.

80. Smith SC, Zhang X, Zhang X, et al. GDF11 does not rescue aging-related pathological hypertrophy. Circ Res. 2015 Nov 6;117(11):926-32. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.115.307527.

81. Khavinson VKh, Kuznik BI, Ryzhak GA, Linkova NS, Kozina LS, Sall TS. «Protein of senility» CCL11, «protein of juvenility» GDF11 and their role in age-related pathology. Uspehigerontologii. 2016;29(5):722-731. (inRussian).

82. Khavinson VKh, Kuznik BI, Tarnovskaya SI, Linko-va NS. GDF11 Protein as a General Geroprotector. Uspehi sovremennoy biologii. 2015;135(4):370-379. (in Russian).

83. Khavinson VKh, Kuznik BI, Tarnovskaya SI, Linkova NS. GDF11 Protein as a Geroprotector. Biology Bulletin Reviews. 2016;6(2):141-148. doi: 10.1134/S207908641602002X.

84. Kuznik BI, Khavinson VKh, Davydov SO, Stepanov AV. Belki molodosti i starosti: monografiia [Proteins of youth and old age: monograph]. Saarbrücken: Palmarium Academic Publishing; 2017. 284 p. (in Russian).

85. Schafer MJ, Atkinson EJ, Vanderboom PM, et al. Quantification of GDF11 and Myostatin in Human Aging and Cardiovascular Disease. CellMetab. 2016 Jun 14;23(6):1207-1215. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.023.

86. Abisheva ZS, Zhurunova MS, Zhetpisbaeva GD. Effect of protein GDF11 (growth differentiation factor-11) on the organism. VestnikKazNMU. 2017;(2):227-229. (inRussian).

87. Shvangiradze TA, Bondarenko IZ, Troshina EA, Ni-kankina LV, Khuharenko SS, Shestakova MV. TGF-ß and FRF-21: association with IHD in patients with type 2 diabetes and obesity. Obesity and Metabolism. 2017;14(3):38-42. doi: 10.14341/0MET2017338-42. (in Russian).

88. Pertseva TO, Myhailichenko DS. Serum level of transforming growth factor-ß1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and its correlation with clinical and functional indices. Ukr Pulmonol J. 2016;(4):33-36. (in Ukrainian).

89. Pushkareva AE, Khusainova RI, Valiev RR, Khus-nutdinova EK. The study of growth factor receptor expression and gene structure of the transforming growth factor in head failure. Mezdunarodnyj naucno-issledovatel'skij zurnal. 2016;(51):69-77. doi: 10.18454/IRJ.2016.51.046. (in Rus-

sian).

90. Stepanov AV, Davydov SO, Stepanov EV. The role of the protein GDF11 in the development of a hypercoagulable state in hypertension. In: Guliaev GIu, editor. World science: problems and innovations: Collection of scientific papers of the XIII International Scientific Practical Conference. Part 1. Penza: Nauka i prosveshchenie; 2017. 177-179 pp. (in Russian).

91. Sikhra D, Pirsall RS, Kumar R. Kombinirovannoe primenenie lovushek GDF i aktivatorov retseptorov eritropo-etina dlia povysheniia soderzhaniia eritrotsitov [Combined application of traps of GDF and erythropoietin receptor activators for increasing erythrocyte content]. PatentRU№ 2 592 670 C2, 2010. (in Russian).

92. Yamagishi S, Matsui T, Kurokawa Y, Fukami K. Serum Levels of Growth Differentiation Factor 11 Are Independently Associated with Low Hemoglobin Values in Hemodialysis Patients. Biores Open Access. 2016 Jun 1;5(1):155-8. doi: 10.1089/biores.2016.0015.

93. Dziak GV, Vasilenko AM, Potabashnii VA, Sheiko SA, Vasilenko VA. Hypertensive heart disease. Why do therapists and cardiologists reduce this international interpretation of heart damage in patients with arterial hypertension to only three letters - LVH? Zdorov'ja Ukrai'ny. Kardiologija, Rev-matologija, Kardiohirurgija. 2015;(41):18-20. (in Russian).

94. Drazner MH. The progression of hypertensive heart disease. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):327-34. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.845792.

95. Janardhanan R, Kramer CM. Imaging in hypertensive heart disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 Feb;9(2):199-209. doi: 10.1586/erc.10.190.

96. Struijker-Boudier HAJ. Structural cardiovascular changes in hypertension. In: Agabiti-Rosei E, Baguet JP, Beckett NS, et al, authors; Mancia G, Grassi G, Redon J, editors. Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension. 2nd ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2014. 129-134 pp.

97. Minushkina LO, Nikitin AG, Brazhnik VA, Brovkin AN, Nosikov VV, Zateishchikov DA. Myocardial hypertrophy in patients with hypertensive disease: the role of genetic polymorphism of [-adrenoreactive structures. Kardiologiia. 2010;(1):9-15. (in Russian).

98. Falkner B, Keith SW, Gidding SS, Langman CB. Fibroblast growth factor-23 is independently associated with cardiac mass in African-American adolescent males. J Am Soc Hypertens. 2017 Aug;11(8):480-487. doi: 10.1016/j. jash.2017.04.001.

99. Kuznik BI, Khavinson VKh, Linkova NS, Ryzhak GA, Sall TS, Trofimova SV Growth factors of fibroblasts FGF19, FGF21, FGF23 as endocrine regulators of physiological functions and geroprotectors. Epigenetic mechanisms of regulation. Uspehi sovremennoj biologii. 2017;137(1):84-99. (in Russian).

100. Catena C, Colussi G, Valeri M, Sechi LA. Association of aldosterone with left ventricular mass in hypertension: interaction with plasma fibrinogen levels. Am J Hypertens. 2013 Jan;26(1):111-7. doi: 10.1093/ajh/hps006.

101. Mendelsohn AR, Larrick JW. Rejuvenation of aging hearts. Rejuvenation Res. 2013 Aug;16(4):330-2. doi: 10.1089/rej.2013.1462.

102. Zhao Y, Liu G, Zambito FC, Zhang YJ, DeSilva BS, Kozhich AT, Shen JX. A multiplexed immunocapture liquid

chromatography tandem mass spectrometry assay for the simultaneous measurement of myostatin and GDF-11 in rat serum using an automated sample preparation platform. Anal Chim Acta. 2017 Aug 1;979:36-44. doi: 10.1016/j. aca.2017.04.028.

103. Olson KA, Beatty AL, Heidecker B, et al. Association of growth differentiation factor 11/8, putative anti-aging factor, with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans: analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts. Eur Heart J. 2015 Dec 21;36(48):3426-34. doi: 10.1093/eur-heartj/ehv385.

104. Tutelian VA, Khavinson VKh, Ryzhak GA, Linkova NS. Short Peptides as Components of Nutrition: Molecular Bases of Gomeostasis Regulation. Uspehi sovremennoj biologii. 2014;134(3):227-235. (in Russian).

105. Rupp R. The Search for immortality in food. Available from: https://www.nationalgeographic.com/people-and-culture/food/the-plate/2014/10/30/immortality-food-diet-for-a-long-life/. Accessed: October 30, 2014.

106. Donskov SI, Iagodinskii VN. Nasledie i posledovateli AA Bogdanova v sluzhbe krovi [Heritage and followers of AA Bogdanov in the blood service]. Moscow; 2008. 312 p. (in Russian).

107. Aires R, Jurberg AD, Leal F, Novoa A, Cohn MJ, Mallo M. Oct4 Is a Key Regulator of Vertebrate Trunk Length Diversity. Dev Cell. 2016 Aug 8;38(3):262-74. doi: 10.1016/j. devcel.2016.06.021.

108. Gene therapy of hypertensive heart and its potential targets. Available from: http://vechnayamolodost.ru. (in Ukrainian).

109. A Short List of Potential Target Genes for Near-Future Gene Therapies Aimed at Slowing Aging or Compensating for Age-Related Damage and Decline. Available from: https://www.fightaging.org/archives/2016/06/a-short-list-of-potential-target-genes-for-near-future-gene-therapies-aimed-at-slowing-aging-or-compensating-for-age-related-damage-and-decline/. Accessed: June 6, 2016.

110. Radkowski P, Wqtor G, Skupien J, Bogdali A, Wolkow P. Analysis of gene expression to predict dynamics of future hypertension incidence in type 2 diabetic patients. BMC Proc. 2016 Oct 18;10(Suppl 7):113-117. doi: 10.1186/s12919-016-0015-z.

111. Jeanplong F, Falconer SJ, Oldham JM, Maqbool NJ, Thomas M, Hennebry A, McMahon CD. Identification and expression of a novel transcript of the growth and differentiation factor-11 gene. Mol Cell Biochem. 2014 May;390(1-2):9-18. doi: 10.1007/s11010-013-1949-3.

112. Moskalev AA, Proshkina EN, Belyi AA, Solovyev IA. Genetics of aging and longevity. Vavilovskij zurnal genetiki i selekcii. 2016;20(4):426-440. doi: 10.18699/VJ16.171. (in Russian).

113. Nefedova NA, Davydova SYu. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and hypoxia-inducible factor (HIF) in tumor angiogenesis. Sovremennye problemy nauki i obrazovania. 2015;(3):51. (inRussian).

114. Fahy GM. Is the End of Aging near at Hand? Available from: http://www.lifeextension.com/Lpages/2016/CRIS-PR/index.

OTpuMaHO 08.09.2018 ■

Коваль С.Н., Милославский Д.К., Снегурская И.А., Божко В.В., Пенькова М.Ю., Щенявская Е.Н. ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина

Фактор дифференциации роста 11: общебиологические свойства, метаболические эффекты и возможная патофизиологическая роль при артериальной гипертензии, ожирении, сахарном диабете и зависимой от возраста патологии (обзор литературы)

стии в тромбогенезе, использовании в диетологии, спортивной медицине и трансфузиологии, о возможностях генотерапии гипертензивного сердца и ее потенциальных мишенях.

Ключевые слова: фактор дифференциации роста 11; рекомбинантный GDF11; геропротекторные и кардио-протекторные эффекты; артериальная гипертензия; ожирение; зависимая от возраста патология; гипертензивное сердце; генная терапия; обзор

Резюме. В обзоре приведены современные литературные данные об общебиологических свойствах фактора дифференциации роста 11 (GDF11), его участии в эмбриогенезе, онкогенезе, ангиогенезе, старении и апоптозе, о различиях между GDF11 и миостатином, перспективах назначения рекомбинантного GDF11, экспериментальных исследованиях эффектов GDF11 на животных, возможностях клинического применения GDF11, его разностороннем действии при сердечно-сосудистых заболеваниях, об уча-

S.M. Koval, D.K. Miloslavsky, I.O. Snihurskaya, V.V. Bozhko, M.Yu. Penkova, E.N. Shchenyavskaya

State Institution "L.T. Malaya National Therapy Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine",

Kharkiv, Ukraine

Growth differentiation factor 11: general biological properties, metabolic effects and possible pathophysiological role in arterial hypertension, obesity, diabetes mellitus

and age-dependent pathology (literature review)

Abstract. The review presents modem literature data on the general biological properties of the growth factor differentiation 11 (GDF11), its involvement in embryogenesis, carcinogenesis, an-giogenesis, aging and apoptosis, the differences between GDF11 and myostatin, prospects for the administration of recombinant GDF11, experimental studies on GDF11 effects in animals, options of clinical application of GDF11, its versatile action in

cardiovascular diseases, involvement in thrombogenesis, use in dietology, sports medicine and transfusiology, the possibilities of gene therapy of the hypertensive heart and its potential targets. Keywords: growth differentiation factor 11; recombinant growth differentiation factor 11; heroprotective and cardioprotective effects; hypertension; obesity; age-dependent pathology; hypertensive heart; gene therapy; review