CC BY
203Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2018: внедрение новых позиций в клиническую практику
Ю.А. Карпов
Приведены основные новации, появившиеся в европейских рекомендациях по артериальной гипертонии 2018 г Представлен обновленный алгоритм ведения пациентов с артериальной гипертонией, показано усиление приоритета комбинированной терапии, выделены позиции фиксированной комбинации блокатора кальциевых каналов амлодипина и тиазидоподобного диуретика индапамида в этом алгоритме лечения.
Ключевые слова: артериальная гипертония, алгоритм лечения, комбинированная терапия, фиксированные комбинации, амлодипин + индапамид.
Артериальная гипертония (АГ) остается главным и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь связанных с атеросклерозом, и сердечно-сосудистых осложнений [1]. Интерес к этому фактору риска по многим соображениям всегда повышенный, а в последнее время становится особенно большим, что связано со своеобразным кардиологическим ралли от публикации результатов американского исследования SPRINT с доказательством необходимости более интенсивного контроля артериального давления (АД) с его снижением вплоть до 120 мм рт. ст., рекомендаций американских экспертов с установлением новых критериев АГ (!) и целевых уровней АД до новых рекомендаций ESC/ESH (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension - Европейское общество кардиологов/Европейское общество по артериальной гипертонии), которые были представлены летом 2018 г. и стали, пожалуй, основным событием года [2-4].
Огромный интерес к результатам исследования SPRINT как начальной точки последующих за ним дискуссий и многих изменений в клинической гипертензиологии обусловлен продолжающимися до последнего времени поисками значений АД, при которых достигается максимальное снижение риска развития осложнений у пациентов с АГ. Следует напомнить, что главный вывод этого крупномасштабного исследования (всего был включен 9361 пациент с АГ с уровнем систолического АД (САД) 130-180 мм рт. ст., с высоким сердечно-сосудистым риском, без сахарного диабета и инсульта) следующий: большее снижение САД
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: [email protected]
(ниже 120 мм рт. ст.), чем это рекомендовалось на тот момент (ниже 140 мм рт. ст.), приводит к значительному снижению риска возникновения сердечно-сосудистых событий, составлявших первичную конечную точку, - на 25%, сердечно-сосудистой смертности - на 43% и, что, пожалуй, является самым значимым, общей смертности - на 27% [2]. Выраженность улучшения прогноза оказалась настолько убедительной, что исследование было остановлено раньше предполагаемого при старте срока завершения на несколько лет (медиана периода наблюдения составила 3,26 года вместо запланированного среднего значения 5 лет). В историю клинической гипертензиологии оно войдет как одно из нескольких исследований, проведенных в популяции пациентов с АГ, в которых антигипертензивная терапия привела к достоверному снижению смертности от всех причин. Это единственное исследование в этой области, где такой результат был получен при сравнении не с плацебо, а с режимом менее интенсивной антиги-пертензивной терапии и контролем АД на уровне менее 140 мм рт. ст., т.е. с современным стандартом терапии. Эти результаты дали новый ориентир в повышении эффективности терапии - у значительной части пациентов с АГ более интенсивное снижение АД, чем было рекомендовано, является безопасным и дополнительно улучшает прогноз заболевания.
С учетом всех полученных за последние годы данных, в первую очередь результатов исследования SPRINT, американские эксперты в рекомендациях 2017 г. предложили новую классификацию АД и признали пациентами с АГ всех лиц старше 18 лет с АД 130/80 мм рт. ст. и выше [3]. Указывается, что АД надо разделять на следующие категории - нормальное, повышенное и АГ 1-й и 2-й степени для профилактики и лечения высокого АД. Следствием нового определения АГ стало признание целевым уровнем АД
Таблица 1. Целевые значения офисного (в кабинете врача) АД (по [4])
Возраст, Целевое САД, мм рт. ст. Целевое ДАД,
годы
АГ + СД + ХБП + ИБС + инсульт/ТИА мм рт. ст.
18-65 Цель: до 130 Цель: до 130 Цель: <140 до 130 Цель: до 130 Цель: до 130 70-79
или ниже или ниже при переносимости или ниже или ниже
при переносимости при переносимости терапии при переносимости при переносимости
терапии Не ниже 120 терапии Не ниже 120 терапии Не ниже 120 терапии Не ниже 120
65-79 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 70-79
при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости
терапии терапии терапии терапии терапии
>80 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 Цель: 130-139 70-79
при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости
терапии терапии терапии терапии терапии
Целевое 70-79 70-79 70-79 70-79 70-79
ДАД,
мм рт. ст.
Примечание. Первичной целью для всех пациентов должно быть снижение АД <140/90 мм рт. ст.
Обозначения: ИБС - ишемическая болезнь сердца, СД - сахарный диабет, ТИА - транзиторная ишемическая атака.
для всех пациентов с АГ, независимо от тяжести течения заболевания и возраста, менее 130/80 мм рт. ст. Таким образом, был взят курс не только на большую интенсивность антигипертензивной терапии и, соответственно, повышение удельного веса комбинированных схем лечения, но и на более раннее начало терапии. В рекомендациях указывается, что начало антигипертензивной фармакотерапии двумя препаратами первой линии разных классов, или в виде отдельных препаратов, или в фиксированной комбинации (ФК), рекомендуется для взрослых с АГ 2-й степени и средним уровнем АД более чем на 20/10 мм рт. ст. выше целевого АД [3]. Это положение впервые получило I класс рекомендаций.
В этой ситуации огромный интерес был прикован к ожидавшемуся в 2018 г. обновлению рекомендаций ESC/ESH по АГ (4 европейские рекомендации по АГ). Уже при первой презентации обновленных рекомендаций ESC/ESH по АГ стало ясно, что европейские эксперты решили не изменять ранее принятую классификацию уровней АД и само определение АГ как САД более 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 90 мм рт. ст. при измерении АД в кабинете врача или медработника, тем самым проигнорировав новое определение АГ как АД более 130/80 мм рт. ст. согласно американским рекомендациям 2017 г. [3]. Одной из причин сохранения прежней классификации уровней АД и определения АГ были трудности интерпретации результатов исследования SPRINT в свете европейских рекомендаций по АГ, так как метод измерения АД в этом исследовании принципиально отличался от используемых в других исследованиях [5]. Так как АД в исследовании SPRINT измерялось самостоятельно пациентами, в отсутствие медицинского работника, это могло привести к снижению роли гипертонии белого халата и занижению значений АД. Европейские эксперты считают, что уровни АД, полученные в этом исследова-
нии, соответствуют более высоким значениям при измерении в обычной обстановке кабинета (офиса) врача, т.е. 130-140 мм рт. ст. в группе интенсивного лечения и 140-150 мм рт. ст. в группе стандартного лечения.
Сохранение прежних критериев определения АГ привело и к сохранению прежних целевых уровней АД - менее 140/90 мм рт. ст. Вместе с тем более детальное рассмотрение этой важной позиции новых европейских рекомендаций позволяет говорить о взятом курсе на установление более интенсивного контроля АД, так как в возрастной группе до 65 лет у пациентов с АГ, кроме лиц с хронической болезнью почек (ХБП), рекомендуется снижать АД до 130 мм рт. ст., а при хорошей переносимости и более того, но не ниже 120 мм рт. ст. (табл. 1). Для пациентов старше 65 лет, в том числе старше 75 лет, целевой уровень АД установлен в диапазоне менее 140 мм рт. ст., но не ниже 130 мм рт. ст. Таким образом, для пациентов старшей возрастной группы обновлен целевой уровень АД, в том числе и для лиц старше 80 лет (<140 мм рт. ст., но не ниже 130 мм рт. ст.).
Алгоритм назначения антигипертензивной терапии
На рис. 1 представлен обновленный алгоритм ведения пациентов с АГ. Обращает на себя внимание ряд новых положений. Во-первых, у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, например с ишемической болезнью сердца (ИБС), при высоком нормальном АД (САД 130-139 мм рт. ст.) рекомендуется назначать антиги-пертензивную терапию. В этой группе выбор монотерапии представляется вполне обоснованным, так как необходимо относительно небольшое снижение АД, чтобы достичь целевого уровня. Во-вторых, на достижение выбранного вместе с пациентом целевого уровня АД отводится 3 мес. Если контроль за АД не был установлен в течение этого
с
Рис. 1. Тактика в зависимости от исходного уровня АД. ИБС - ишемическая болезнь сердца, ПОМ - поражение органов-мишеней, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания. (По [4].)
срока, рекомендуется направить пациента для более детального обследования в специализированную клинику.
Новое направление - приоритет
комбинированной терапии
Существует несколько различных стратегий инициации и эскалации антигипертензивных назначений для улучшения контроля АД. В предыдущих рекомендациях акцент был сделан на первоначальном применении различной монотерапии с увеличением дозы или заменой препарата с переходом на другую монотерапию. Однако увеличение дозы при монотерапии приводит лишь к небольшому дополнительному снижению АД и может повышать риск нежелательных эффектов, а перевод с одного вида монотерапии на другой нередко также не обеспечивает необходимого снижения АД и сопровождается потерей времени. По этим причинам в предыдущих рекомендациях приоритетным был ступенчатый подход, т.е. инициация лечения с различных вариантов монотерапии, а при ее неэффективности последовательное присоединение других антигипертен-зивных препаратов до тех пор, пока контроль АД не будет достигнут [6]. Несмотря на это, в мире контроль АД оставался явно недостаточным. Как показали недавние исследования, независимо от экономического развития страны и уровня системы здравоохранения только около 40% пациентов с АГ лечатся и только около 35% контролируют АД на уровне менее 140/90 мм рт. ст. [7]. Этот неуспех в достижении контроля АД у большинства больных АГ, несмотря на многочисленные повторения предыдущих рекомендаций, показал, что указанные стратегии лечения не работают и необходим другой подход. Комитет экспертов считает, что один из наиболее важных вопросов, который поставлен в
новых рекомендациях, это как улучшить контроль АД у леченых пациентов.
Как уже обсуждалось ранее, особенно если делать акцент на целевом уровне АД <130/80 мм рт. ст., у большинства пациентов необходима комбинированная антигипер-тензивная терапия. Вне всякого сомнения, стартовая комбинированная терапия более эффективна в снижении АД, чем монотерапия, причем даже низкодозовые комбинации обычно более эффективны, чем максимальные дозы монотерапии [8]. Более того, комбинация препаратов оказывает воздействие на несколько механизмов повышения АД, таких как блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а также вызывает вазодилатацию и/или диурез, уменьшает гетерогенность ответа АД на стартовое лечение и обеспечивает более выраженный ответ на изменение дозы, чем при эскалации доз монотерапии [9]. В завершение было показано, что двухкомпонентная комбинация безопасна и лучше переносится, без или только с минимальными рисками гипотензивных эпизодов, даже когда назначается больным АГ с 1-й степенью повышения АД, у которых нежелательные эффекты, приводящие к прекращению терапии, встречаются нечасто [8, 10, 11]. Следует отметить, что и в предыдущих рекомендациях монотерапия предписывалась пациентам с низким риском и относительно невысоким уровнем АД. Эксперты считают, что у некоторых пациентов с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском, с 1-й степенью повышения АД может достигаться целевой уровень АД при помощи монотерапии, однако это маловероятно у пациентов с исходным САД более 150 мм рт. ст., у которых требуется снижение АД более чем на 20 мм рт. ст. Более того, возможность начала терапии с низкодозовой комбинации двух антигипертензивных препаратов даже при 1-й степени АГ с низким или умеренным
Таблица 2. Рекомендации ESC/ESH 2018 г: стратегия по медикаментозному лечению АГ (по [4])
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Среди всех антигипертензивных лекарств ИАПФ, БАР, в-АБ, БКК и диуретики (тиазидные и тиазидоподобные, такие как хлорталидон и индапамид) продемонстрировали эффективное снижение АД и уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий в рандомизированных контролируемых исследованиях, и поэтому их назначение показано как базисная антигипертензивная терапевтическая стратегия I А
Комбинированная терапия рекомендована для большинства пациентов с АГ в качестве инициальной. Предпочтительные комбинации должны содержать блокатор РАС (ИАПФ или БАР) с БКК или диуретиком. Иные комбинации из 5 основных классов также могут использоваться I А
Рекомендована комбинация в-АБ с любым препаратом из 5 основных классов в определенных клинических ситуациях, таких как стенокардия, состояние после ИМ, сердечная недостаточность или контроль ЧСС I А
Рекомендовано инициировать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов, предпочтительно в одной таблетке. Исключение составляют ослабленные пожилые пациенты и пациенты с низким риском с АГ 1-й степени (особенно при САД <150 мм рт. ст.) I В
Если АД не контролируется при помощи комбинации из двух препаратов, терапия должна быть усилена путем назначения комбинации из трех препаратов, обычно это блокатор РАС + БКК + + тиазидные/тиазидоподобные диуретики, предпочтительно в одной таблетке I А
Если АД не контролируется при помощи комбинации из двух препаратов, терапия должна быть усилена путем добавления спиронолактона или, при плохой переносимости, иных диуретиков, таких как амилорид, или более высоких доз диуретиков, в-АБ или а-АБ I В
Обозначения: БАР - блокаторы ангиотензиновых рецепторов, БКК - блокаторы кальциевых каналов, ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, Им - инфаркт миокарда, ЧСС - частота сердечных сокращений, а- и Р-АБ - а- и в-адреноблокаторы.
риском была подтверждена снижением частоты сердечнососудистых событий в группе комбинированной терапии в верхнем терциле (1-я степень АГ) в исследовании НОРЕ-3 [12]. Таким образом, в реальности изменение акцента на комбинированную терапию по сравнению с предыдущими рекомендациями относительно небольшое. Однако установление приоритета инициации лечения с двухкомпонент-ной комбинации для большинства пациентов с АГ (класс рекомендаций I), вероятно, окажет большое влияние на клиническую практику и быстроту достижения качественного контроля АД [4]. Помимо пациентов с 1-й степенью АГ и низким риском стартовая монотерапия рекомендуется у ослабленных пациентов и лиц старше 80 лет (табл. 2).
Алгоритм медикаментозной терапии АГ
С учетом срочной необходимости устранения факторов, препятствующих улучшению контроля АД, в новых рекомендациях ЕЭС/ЕЭН предлагается простой и прагматичный алгоритм лечения АГ, основанный на следующих ключевых рекомендациях [4].
1. Инициация лечения у большинства пациентов с назначения ФК двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке для более быстрого, эффективного и предсказуемого контроля АД.
2. Предпочтительными двумя препаратами в этой комбинации являются блокатор РАС с блокатором кальциевых каналов (БКК) или диуретиком. р-адреноблокатор (в-АБ) в комбинации с диуретиком или любым препаратом из других главных классов является альтернативой в случаях, когда есть специфические показания для назначения в-АБ,
например, стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность (СН) и необходимость контроля ритма сердца.
3. Монотерапия рекомендуется у пациентов с 1-й степенью АГ и низким риском, с САД <150 мм рт. ст.; у пациентов с очень высоким риском и высоким нормальным АД; у ослабленных ("хрупких") очень пожилых пациентов.
4. Назначение трехкомпонентной ФК в одной таблетке, включающей блокатор РАС, БКК и диуретик, рекомендуется, если АД не контролируется ФК из двух препаратов в одной таблетке.
5. Присоединение спиронолактона для лечения резистентной АГ, если не противопоказано.
6. Применение других классов антигипертензивных препаратов рекомендуется в редких случаях, когда АД не контролируется вышеперечисленными препаратами.
7. Информация о доступности и рекомендуемых дозах конкретных препаратов, как в составе ФК, так и в виде свободных комбинаций, содержится в национальных формулярах.
Таким образом, в предложенном алгоритме медикаментозной терапии АГ по-прежнему выделяют 5 главных классов препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), БКК, тиазидные или тиазидоподобные диуретики и р-АБ. В большинстве случаев рекомендуется начинать лечение АГ с назначения двухкомпонентной комбинации, в идеале с ФК в одной таблетке. На рис. 2-6 представлены алгоритмы лечения пациентов с наиболее часто ассоциированными с АГ заболеваниями.
с
Рекомендуется начинать антигипертензивную терапию с комбинации двух препаратов, предпочтение отдается ФК. Исключение составляют ослабленные пожилые пациенты низкого риска с ССЗ и АД <150 мм рт. ст.
Начальная терапия Двойная комбинация
Тройная комбинация
Тройная комбинация + спиронолактон или другой препарат
ИАПФ или БАР + БКК или диуретик
Г
ИАПФ или БАР + КК + диуретик
Монотерапия:
• для пациентов низкого риска
• очень пожилых (>80 лет)
• или ослабленных пациентов
Направление в специализированный центр для дообследования
Рис. 2. Алгоритм медикаментозной терапии неосложненной АГ. Также применим для пациентов с поражением органов-мишеней, цереброваскулярной болезнью, сахарным диабетом и периферическим атеросклерозом. ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания. Здесь и на рис. 4: ФП - фибрилляция предсердий, ХСН - хроническая СН. (По [4].)
Начальная терапия Двойная комбинация
Тройная комбинация
Тройная комбинация + спиронолактон или другой препарат
ИАПФ или БАР + Р-АБ или БКК; или БКК + диуретик или Р-АБ; или Р-АБ + диуретик
Тройная комбинация вышеперечисленных препаратов
Резистентная АГ
Спиронолактон (25-50 мг/сут) или другой диуретик, а-АБ или Р-АБ
Монотерапия:
• для пациентов низкого риска
• очень пожилых (>80 лет)
• или ослабленных пациентов
Рассмотреть начало терапии при САД >130 мм рт. ст. у пациентов с ИБС
Направление в специализированный центр для дообследования
Начальная терапия Двойная комбинация
Тройная комбинация
Рис. 3. Алгоритм медикаментозной терапии АГ + ИБС. (По [4].
Тройная комбинация + спиронолактон или другой препарат
У пациентов с ХБП, получающих терапию, особенно ИАПФ и БАР, возможно снижение СКФ и повышение уровня креатинина. При повышении уровня креатинина более 30% необходимо исключить реноваскулярную АГ
Рис. 4. Алгоритм медикаментозной терапии АГ + ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 ± про-теинурия). * Петлевые диуретики показаны при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. При достижении этих показателей эффективность тиазидных/тиазидоподобных диуретиков существенно снижается. ** Риск гиперкалиемии на фоне применения спиронолактона (особенно при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 и уровне калия >4,5 ммоль/л). (По [4].)
Амлодипин. В многочисленных сравнительных клинических исследованиях было установлено, что БКК по меньшей мере так же эффективны в контроле за уровнем АД, как другие классы антигипертензивных препаратов. Однако амлодипин, по данным некоторых клинических исследований, обеспечивал преимущество в снижении АД. В исследовании ASCOT уровни АД были ниже на протяжении всего периода наблюдения в группе, получавшей терапию на основе амлодипина, по сравнению с группой, которая получала лечение на основе р-АБ атенолола [13]. В исследовании VALUE у больных АГ с высоким сердечнососудистым риском терапия, основанная на амлодипине, была значительно более эффективна в контроле АД, чем терапия, основанная на БАР валсартане; в группе амлоди-пина лучший контроль за уровнем АД достигался быстрее в 1-й месяц после начала лечения [14]. Ранее БКК рекомендовались для первоочередного назначения больным АГ с бессимптомным атеросклерозом; с заболеваниями, связанными с атеросклерозом периферических артерий (перемежающаяся хромота); со стабильной стенокардией; с фибрилляцией предсердий для контроля частоты сердечных сокращений (недигидропиридиновые БКК); с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ); с изолированной систолической АГ (пожилые); при беременности.
Влияние амлодипина на риск развития клинических событий у пациентов с АГ изучалось во многих клинических исследованиях. Наряду с антигипертензивными свойствами амлодипин, по данным клинических исследований PREVENT и CAMELOT, способен оказывать вазопротектив-ное и антиатеросклеротическое действие [15, 16]. Анти-ишемические и антиатеросклеротические свойства амлодипина позволяют рекомендовать его для лечения больных АГ с сопутствующей ИБС. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) амлодипин продемонстрировал большой протектив-ный потенциал в таких рандомизированных сравнительных исследованиях, как ALLHAT, ASCOT, VALUE, ACCOMPLISH [13, 14, 17, 18].
Позиции фиксированной комбинации БКК и диуретика в новом алгоритме лечения Аг
Одна из комбинаций, выделенных в новых рекомендациях, - комбинация БКК с диуретиком - имеет доказательства эффективности в рандомизированных клинических исследованиях, что обосновывает ее использование в лечении АГ [19, 20]. Согласно данным метаанализа, включавшего примерно 160 000 пациентов с АГ, среди трех антигипертензивных препаратов, существенно снижавших общую смертность, были амлодипин и индапамид, что указывает на большой потенциал этой комбинации [21]. Следует особо отметить, что оба эти препарата имеют большую доказательную базу по эффективности не только контроля АД,
ИАПФ или БАР + Р-АБ или недигидропиридиновый БКК* или Р-АБ + дигидропиридиновый БКК
I
ИАПФ или БАР + Р-АБ + + дигидропиридиновый БКК
или диуретик или Р-АБ + + дигидропиридиновый БКК + + диуретик
При наличии показаний в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc добавить пероральный антикоагулянт, если нет противопоказаний
Рис. 5. Алгоритм медикаментозной терапии АГ+ фибрилляция предсердий. * Стандартная комбинация Р-АБ с не-дигидропиридиновыми БКК (например, верапамилом или дилтиаземом) не рекомендуется в связи с возможностью выраженного снижения частоты сердечных сокращений. (По [4].)
ИАПФ или БАР* + диуретик** (или петлевой диуретик) + Р-АБ
I
ИАПФ + БАР* + диуретик** (или петлевой диуретик) + Р-АБ + + антагонист минералокортикоидных рецепторов***
В тех случаях, когда при СН с сохранной фракцией выброса не требуется антигипертензивной терапии, следует назначить лечение в соответствии с рекомендациями по сердечной недостаточности ESC
Рис. 6. Алгоритм медикаментозной терапии АГ и СН со сниженной фракцией выброса. Не использовать недигидропиридиновые БКК (верапамил или дилтиазем). * Рассмотреть БАР/ингибитор неприлизина вместо ИАПФ или БАР согласно рекомендациям ESC по СН. ** Тиазидный/тиа-зидоподобный диуретик. Рассмотреть петлевой диуретик как альтернативу у пациентов с отеками. *** Спиронолактон или эплеренон. (По [4].)
но и снижения риска развития коронарных и церебровас-кулярных осложнений в разных популяциях пациентов, особенно у лиц старшей возрастной группы. Ранее и БКК, и диуретики в первую очередь рекомендовались для назначения пациентам пожилого и старческого возраста с изолированной систолической АГ. В новых европейских рекомендациях по АГ указывается, что такие комбинации менее часто используются в виде ФК в одной таблетке, это ограничивает их доступность в клинической практике. Следует отметить, что в нашей стране недавно была зарегистрирована и рекомендована для клинического применения ФК БКК амлодипина и тиазидоподобного диуретика индапа-мида в одной таблетке в дозах 5/1,5 и 10/1,5 мг - Арифам (Сервье, Франция) - первая ФК лекарственных средств этих двух классов антигипертензивных препаратов. Появ-
Этап 1
Стартовая терапия Двойная комбинация
Этап 2
Тройная комбинация
Этап 1
Стартовая терапия Двойная комбинация
Этап 2
с
ление этой ФК связано с большим количеством успешных клинических исследований, доказавших высокую эффективность индапамида ретардной формы и амлодипина как в монотерапии, так и в комбинации.
В нескольких исследованиях были продемонстрированы органопротективные свойства индапамида. В исследовании LIVE изучалось влияние индапамида ретард 1,5 мг в сравнении с эналаприлом 20 мг на ГЛЖ у больных АГ. В исследование было включено более 400 пациентов с АГ и ГЛЖ, лечение продолжалось 48 нед [22]. Массу миокарда левого желудочка определяли при помощи ультразвукового исследования сердца, а особенностью исследования был централизованный анализ эхокардиограмм независимыми экспертами. Было установлено, что у больных, получавших индапамид ретард 1,5 мг, индекс массы миокарда левого желудочка достоверно снизился в значительно большей степени, чем в группе эналаприла (-4,3 г/м2, p = 0,049), несмотря на то что гипотензивный эффект был одинаковым в обеих группах.
В клиническом исследовании NESTOR у 570 больных АГ с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией комбинация индапамида ретард и амлодипина снижала АД эффективнее, чем комбинация ИАПФ и БКК (различие между группами в достигнутом уровне САД составило 5 мм рт. ст.) [23]. Это свидетельствует о том, что в клинической практике необходима такая ФК препаратов, как ин-дапамид ретард и амлодипин. Ее использование позволит максимально снизить вариабельность АД и предотвратить утренние подъемы АД, которые ассоциированы с развитием инсульта. Следует напомнить, что комбинированный прием БКК и индапамида способен уменьшать вариабельность АД, что будет очень полезно у данной группы пациентов. Немаловажным фактором при этом является и высокая длительность антигипертензивного эффекта указанных препаратов после приема (амлодипина - 24 ч, индапамида - 36 ч).
Что касается микроальбуминурии, то отношение альбу-мин/креатинин в моче снизилось на 40,3% в группе индапамида ретард/амлодипина и на 44,4% в группе эналапри-ла/амлодипина. Различия между группами были статистически незначимыми. Лечение хорошо переносилось в обеих группах, значимых различий по частоте нежелательных явлений не было. Таким образом, применение комбинации индапамид ретард/амлодипин у больных АГ с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией приводило к большему снижению САД по сравнению с комбинацией эналаприл/амлодипин независимо от степени АГ, а профиль безопасности и переносимости двух режимов лечения был сопоставим [23].
При анализе количества осложнений на фоне использования различных комбинаций антигипертензивных препаратов в клиническом исследовании NESTOR частота нежелательных явлений в целом при приеме индапамида
ретард и амлодипина не отличалась от таковой при приеме эналаприла и амлодипина, а число случаев отеков нижних конечностей было достоверно меньшим [23]. Таким образом, индапамид занимает особое место в группе диуретических препаратов, так как обладает свойствами вазоди-лататора [24]. В отличие от других диуретиков индапамид не оказывает существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена, обладает кардио- и неф-ропротективными свойствами и при длительной терапии способен вызывать регресс ГЛЖ и уменьшать микроальбуминурию у больных АГ [22-25].
Эффективность комбинации индапамида и амлодипина
Имеются данные контролируемых клинических исследований, продемонстрировавшие антигипертензивную эффективность комбинации индапамида ретард и амлодипина. В клиническом исследовании NATIVE для улучшения контроля АГ дополнительно к антигипертензивным препаратам разных классов назначали индапамид ретард, в том числе у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени повышения АД, получавших амлодипин [26]. Через 3 мес после присоединения индапамида к амлодипину было отмечено дополнительное снижение САД на 33 мм рт. ст. с достижением целевого уровня АД в 84% случаев [26].
В многоцентровом открытом проспективном исследовании EFFICIENT изучалось влияние ФК индапамида ретард/амлодипина на контроль АД и частоту нежелательных явлений у амбулаторных пациентов с АД >140/90 мм рт. ст. на фоне предшествующей монотерапии БКК или у пациентов с впервые диагностированной АГ 2-3-й степени [27]. У пациентов, получавших монотерапию АК, предшествующая терапия отменялась и на 45 дней назначалась ФК индапамида ретард/амлодипина в дозе 1,5/5 мг Всего в исследование было включено 196 пациентов (51% женщин; средний возраст 52,3 года) с исходным АД 160,2 ± ± 15,1/97,9 ± 6,8 мм рт. ст. На фоне приема ФК индапамида ретард/амлодипина АД снизилось на 16,7/10,9 мм рт. ст. через 15 дней и на 28,5/15,6 мм рт. ст. через 45 дней. У пациентов с АГ, неконтролируемой на фоне предшествующей монотерапии БКК (чаще всего амлодипин 5 мг), АД через 45 дней снизилось на 22,0/13,1 мм рт. ст. В конце исследования у 85% пациентов был достигнут контроль АД по критерию <140/90 мм рт. ст. Нежелательные явления были зарегистрированы только у 2% пациентов. Не отмечалось клинически значимых изменений лабораторных параметров, включая уровень глюкозы в плазме натощак, калия и натрия в сыворотке, показателей липидного состава крови. В этом контролируемом исследовании было показано, что у пациентов с АГ, неконтролируемой на фоне предшествующей монотерапии БКК, и у пациентов с ранее нелеченой АГ 2-й или 3-й степени ФК индапамида ретард/амлодипина обеспечивает эффективное снижение САД при хорошей переносимости и безопасности [27].
В метаанализе 4 крупных исследований (ELSA, VALUE, FEVER и COPE), включавших в общей сложности примерно 31 000 пациентов с АГ, было выявлено, что сочетанное применение БКК и тиазидного диуретика снижает риск развития инсульта и ИМ на 27 и 17% соответственно больше в сравнении с другими комбинациями антигипертензивных препаратов [28].
Большой практический интерес представляет доказательная база БКК амлодипина и тиазидоподобного диуретика индапамида ретард в отношении профилактики деменции и когнитивных нарушений (снижение по сравнению с возрастной или индивидуальной нормой когнитивных функций), их положительного влияния на когнитивные функции у пациентов с АГ. В одном из недавних обзоров продемонстрирована доказанная эффективность препаратов в отношении снижения частоты развития церебро-васкулярных осложнений, в том числе когнитивных нарушений, сердечно-сосудистых осложнений и смертности, высокая антигипертензивная эффективность в отношении снижения АД, особенно САД, множество дополнительных органопротективных свойств обоих компонентов. Всё это, а также длительный клинический опыт применения как ин-дапамида, так и амлодипина, хороший профиль переносимости делают использование этой ФК особенно перспективным для лечения больных АГ пожилого и старческого возраста [29-31].
Заключение
Основная парадигма рекомендаций по АГ ESC/ESH 2018 г - необходимость улучшения у пациентов с АГ контроля АД, который по-прежнему является недостаточным. Главным инструментом решения этой крайне важной задачи признан приоритет комбинированной терапии, особенно в виде ФК в одной таблетке, которые должны назначаться большинству пациентов с АГ. Монотерапия как стартовое лечение АГ предназначена для пациентов с 1-й степенью повышения АД, ослабленных пациентов и лиц старше 80 лет. Несмотря на сохранение целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст., у пациентов до 65 лет взят курс на интенсификацию терапии и усиление контроля АД вплоть до 120/70 мм рт. ст. при хорошей переносимости лечения. Этот новый тезис также усиливает позиции ФК в одной таблетке. В такой ситуации появление в нашей стране первой ФК амлодипина с индапамидом расширяет возможности эффективного лечения многих пациентов с АГ, особенно лиц пожилого возраста.
В последних клинических рекомендациях снижены целевые значения АД, которые должны быть достигнуты на фоне лечения. Наиболее эффективной стартовой стратегией, позволяющей достичь этих целей у большинства пациентов с АГ, является комбинированная терапия.
Список литературы
1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in
blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 pop-
ulation-based measurement studies with 19,1 million participants. Lancet 2017 Jan;389(10064):37-55.
2. SPRINT Research Group; Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, Reboussin DM, Rahman M, Opar-il S, Lewis CE, Kimmel PL, Johnson KC, Goff DC Jr, Fine LJ, Cutler JA, Cushman WC, Cheung AK, Ambrosius WT. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. The New England Journal of Medicine 2015 Nov;373(22):2103-16.
3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/ AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. JACC 2018 May;71(19):e127-248.
4. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
5. Kjeldsen SE, Lund-Johansen P, Nilsson PM, Mancia G. Unattended blood pressure measurements in the systolic blood pressure intervention trial: implications for entry and achieved blood pressure values compared with other trials. Hypertension 2016 May;67(5):808-12.
6. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderi-si M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2013 Jul;31(7):1281-357.
7. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, Islam S, Gupta R, Avezum A, Bahonar A, Chifamba J, Dagenais G, Diaz R, Kazmi K, Lanas F, Wei L, Lopez-Jaramillo P, Fanghong L, Ismail NH, Puoane T, Rosengren A, Szuba A, Temizhan A, Wielgosz A, Yusuf R, Yusufa-li A, McKee M, Liu L, Mony P, Yusuf S; PURE (Prospective Urban Rural Epidemio logy) Study investigators. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA 2013 Sep;310(9):959-68.
8. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: me-ta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. The American Journal of Medicine 2009 Mar;122(3):290-300.
9. MacDonald TM, Williams B, Webb DJ, Morant S, Caulfield M, Cruickshank JK, Ford I, Sever P, Mackenzie IS, Padmanabhan S, McCann GP, Salsbury J, McInnes G, Brown MJ; British Hypertension Society Programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy (PATHWAY). Combination therapy is superior to sequential monotherapy for the initial treatment of hypertension: a double-blind randomized controlled trial. Journal of American Heart Association 2017 Nov;6(11). pii: e006986.
10. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P Lopez-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Park-homenko A, Keltai K, Keltai M, Sliwa K, Peters RJ, Held C, Cha-zova I, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Sanchez-Vallejo G, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Gao P Diaz R, Lonn E; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and choles-
c
terol lowering in persons without cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2016 May;374(21):2032-43.
11. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment in hypertension: 9. Discontinuations for adverse events attributed to different classes of antihypertensive drugs: meta-analyses of randomized trials. Journal of Hypertension 2016 Oct;34(10):1921-32.
12. Lonn EM, Bosch J, Lopez-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, Diaz R, Xavier D, Sliwa K, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Keltai K, Keltai M, Chazova I, Peters RJ, Held C, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Park-homenko A, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Leiter LA, Molina DI, McKelvie R, Pogue J, Wilkinson J, Jung H, Dagenais G, Yusuf S; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2016 May;374(21):2009-20.
13. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005 Sep;366(9489):895-906.
14. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004 Jun;363(9426):2022-31.
15. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000 Sep;102(13):1503-10.
16. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004 Nov;292(18):2217-25.
17. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002 Dec;288(23):2981-97.
18. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England Journal of Medicine 2008 Dec;359(23):2417-28.
19. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, Neaton JD, Grimm RH Jr, Hansson L, Lacourciere Y, Muller J, Sleight P, Weber MA, Williams G, Wittes J, Zanchetti A, Anders RJ; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003 Apr;289(16):2073-82.
20. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, Rakugi H, Matsuoka H, Shi-mada K, Abe K, Suzuki N, Eto T, Higaki J, Ito S, Kamiya A, Kikuchi K, Suzuki H, Tei C, Ohashi Y, Saruta T; Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. Journal of Hypertension 2011 Aug;29(8):1649-59.
21. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone-system inhibitors involving 158,998 patients. European Heart Journal 2012 Aug;33(16):2088-97.
22. Gosse P, Dubourg O, Gueret P. Regression of left ventricular hypertrophy with echocardiography: some lessons from the LIVE study. Journal of Hypertension 2003 Jan;21(1):217-21.
23. Marre M. Treatment of hypertension type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Presse Medicale (Paris, France: 1983) 2002;31 Spec 2:S21-3.
24. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал 2003;11(19):1097-101.
25. Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L, Moy-seev V, Scheen A, lonescu-Tirgoviste C, Saldanha MH, Halabe A, Williams B, Mion Junior D, Ruiz M, Hermansen K, Tuomilehto J, Finizola B, Gallois Y, Amouyel P, Ollivier JP, Asmar R. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study. Journal of Hypertension 2004 Aug;22(8):1613-22.
26. Akram J, Sheikh UE, Mahmood M, Donnelly R. Antihypertensive efficacy of indapamide SR in hypertensive patients uncontrolled with a background therapy: the NATIVE study. Current Medical Research and Opinion 2007 Dec;23(12):2929-36.
27. Jadhav U, Hiremath J, Namjoshi DJ, Gujral VK, Tripathi KK, Siraj M, Shamanna P, Safar M. Blood pressure control with a single-pill combination of indapamide sustained-release and amlodipine in patients with hypertension: the EFFICIENT study. PLoS One 2014 Apr;9(4):e92955.
28. Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, Stefanini GG, Scherrer U. Efficacy and safety of calcium channel blocker/diuretics combination therapy in hypertensive patients: a meta-analysis. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2015 Mar;17(3):193-9.
29. Остроумова О.Д., Стародубова А.В., Остроумова Т.М., Черняева М.С. Когнитивные нарушения и деменция у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией. Кардиология 2018;58(10):71-9.
30. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Клинические особенности артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте и обоснование применения комбинации амлодипин/индапамид ретард. Кардиология 2017;57(8):60-70.
31. Котовская Ю.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Новые возможности улучшения контроля систолического артериального давления у пациентов пожилого возраста: в фокусе фиксированная комбинация индапамида-ретард и амлодипина. Артериальная гипертензия 2018;24(1): 120-6.
2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: Introduction of New Positions in Clinical Practice
Yu.A. Karpov
The article contains the main innovations of 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. They include an updated algorithm for the management of arterial hypertension, increased priority of combination therapy and the place of fixed combination of calcium channel blocker amlodipine and thiazide-like diuretic indapamide.
Key words: arterial hypertension, treatment algorithm, combination therapy, fixed combinations, amlodipine + indapamide.
и*
АРИФАМ
®
Арифон ретард
Первая и единственная фиксированная комбинация
Обоснованный выбор цшшшшт
комбинации в одной таблетке, не содержащей блокатор РААС, у пациентов с АГ старше 55 лет
Январь
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс 1 2 3 4 5 6
7 8 9 10 11 12 13
14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 25 26 27
28 29 30 31
Июль
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14
15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28
29 30 31
Февраль
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Март
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Апрель
Май
Июнь
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс 1 2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Август
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Сентябрь
Краткая инструкция по п|
¡парата АРИФАМ*
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Октябрь
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Ноябрь
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Декабрь
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
СОСТАВ**. Арифам 5 мг/1,5 мг: амлодипин 5,000 мг и индапамид 1,500 мг; Арифам 10 мг/1,5 мг: амлодипин 10,000 мг и индапамид 1,500 мг. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ**. Артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ**. Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой. Дети и подростки. Нет данных по безопасности и эффективности. Пошлые пациенты. Может назначаться с учетом функции почвк. Нарушения функции печени. При тяжелом поражении печвни терапия противопоказана. Для пациентов с лвгким и умеренным нарушением функции печени дозу подбирать с осторожностью, начиная с наименьшей дозы. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ**. Гиперчувстаитвльность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс крватинина <30 мл/мин). Тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия. Гипокалиемия. Период кормления грудью. Выраженная гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени). Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глкжозо-галакгозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу). Детский возраст до 18 лет. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ**. Печеночная энцефалопатия. Применение лекарственного препарата следует прекратить. Фоточуаствитвльность. Прекратить лечение. Гипертонический криз. Безопасность и эффективность не установлены, водно-электролитный баланс. Содержание ионов натрия в плазме крови: необходимо определить до начала лечения. Содержание ионов калия в плазме крови. Пациенты с высоким риском развития гипокапиемии: пожилого возраста, ослабленные и/или получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, пациенты с ишвмической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, лица с удлиненным интервалом QT. Первое измерение уровня калия в плазме крови следует ' провести в течение первой недели от начала лечения. Необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Содержание кальция в плазме крови: до исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить. Содержание глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии. Сердечная недостаточность. С осторожностью. Функция почек. В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение скорости клубочковой фильтрации. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. Мочевая кислота. Может увеличиться риск развития приступов подагры. Функция печени. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Терапию необходимо начать с наиболее низких доз. Пациенты пожилого возраста. С учетом функции почек. Вспомогательные вещества. Не следует применять у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лакгазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мапьабсорбцией. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ**. Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется: препараты лития, дантролвн, грейпфрут или грейпфруговый сок. Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности: препараты, вызывающие тахикардию типа «пируэт», нестероидные противовоспалительные препараты (системное применение), включая селективные ингибиторы циклооксигвназы-2, высокие дозы салициловой кислоты (>3 г/сутки), ингибиторы ангиотвнзинпревращающвго фермента (АПФ), другие препараты, вызывающие гипокаливмию, сердечные гликозиды, баклофвн, аллопуринол, ингибиторы цитохрома CYP3A4, индукторы цитохрома CYP3A4, симвастагин. Комбинации препаратов, требующие внимания: калийсберегающие диуретики, метформин, йодсодержащие контрастные вещества, трициклические антидепрессанты, нейролептики, соли кальция, циклоспорин, такролимус, кортакостсроиды, тетракозактид (системное применение), другие препараты, обладающие антигипертенэивным действием. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ**. Не рекомендуется применять во время беременности. Противопоказан во время кормления грудью. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ**. Могут возникать различные реакции, связанныэ со снижением артериального давления. Если у пациентов наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ**. Часто: гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, сердцебиение, приливы крови к коже лица, боль в животе, тошнота, макулопапулезная сыпь, отвк голвнвй, отек, повышенная утомляемость. Нечасто: бессонница, измэнения настроения (включая тревогу), депрессия, тремор, изменения вкуса, обморок, снижение чувствительности, парестезии, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, артериальная гипотанзия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, изменение функции кишечника (в том числе диарея и запор), сухость во рту, запор, пурпура, алопеция, изменение цвета кожи, гипергидроз, зуд, кожная сыпь, экзантема, артралгия, миалгия, спазмы мышц, боль в спине, нарушение мочеиспускания, никтурия, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в [рудной клетке, астения, недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: спутанность сознания, вертиго. Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, аллергические реакции, гипергликемия, гиперкальциемия, гипертонус, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит, кашель, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, ангионевроти-ческий отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, фоточувствительность, почечная недостаточность. Частота неизвестна: гипонатриемия с гиповолеми-ей, миопия, нечвтков зрение, снижение остроты зрения, тахикардия типа «пируэт» (потенциально с летальным исходом), возможна развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, возможно обострение уже имеющейся острой . системной красной волчанки, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение уровня мочевой кислоты и уровня глюкозы в крови во время лечения. ПЕРЕДОЗИРОВКА**. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА**. Индапамид - это производное ' сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазцдоподобных диуретиков, которое действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегмента петли нефрона. Не влияет на показатели липидного обмена. Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышеч-ные клетки сосудистой стенки. ФОРМА ВЫПУСКА**. Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг +1,5 мг, 10 мг +1,5 мг. по 14 или 15 таблеток в блистере (ПВХ/Ал). По 2 или 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной. ПРОИЗВЕДЕНО: «Лаборатории Сервье Индастри», Франция. 905, шоссе Саран, 45520 Жиди, Франция.
'Является собственным торговым наименованием, о составе препарата Арифам см. ИМПП.
"Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. АО «Сервье» 125196, Москва, ул. Лесная, д. 7, этаж 7/8/9. Тел.: +7 (495) 937-07-00, факс: +7 (495) 937-07-01. www.servier.ru
