CC BY
18РО!: 10.26442/1815-1434_2018.3.10-18
Эволюция взглядов на возможности лекарственной терапии в преодолении приобретенной резистентности, не связанной с мутацией Т790М, к анти-EGFR-препаратам при немелкоклеточном раке легкого
Е.В.Карабинаш, Л.Н.Любченко23, А.Н.Гарунов1
1ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер». 300053, Россия, Тула, ул. Яблочкова, д. 1Б;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России.
115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 нкеу-251 @уа1^ех.ги
Понимание механизмов приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Перспективы лечебных стратегий пациентов с НМРЛ и наличием приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике пока недоступны в полном объеме. В данной статье описаны современные представления о механизмах приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, изложена эволюция взглядов на лечение НМРЛ, прогрессирующего на фоне этой группы препаратов. Также рассмотрены возможности эффективного использования таргетной терапии и различных комбинаций противоопухолевых агентов в подобных случаях. Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотного использования описанных опций в рутинной клинической практике. Ключевые слова: приобретенная резистентность, рецептор эпидермального фактора роста, немелкоклеточный рак легкого, тирозинкиназные ингибиторы БвРЯ, БвРЯ-активирующие мутации, Т790М.
Для цитирования: Карабина Е.В., Любченко Л.Н., Гарунов А.Н. Эволюция взглядов на возможности лекарственной терапии в преодолении приобретенной резистентности, не связанной с мутацией Т790М, к анти-БОБЯ-препаратам при немелкоклеточном раке легкого. Современная Онкология. 2018; 20 (3): 10-18. РО!: 10.26442/1815-1434_2018.3.10-18
Review
The evolution of views on the possibilities of drug therapy in overcoming acquired resistance not associated with Т790М mutation to anti-EGFR drugs in non-small cell lung cancer
E.V.Karabina® L.N.Lubchenko23, A.N.Garunov1
1Tula Regional Oncology Center. 300053, Russian Federation, Tula, ul. Yablochkova, d. 1B;
2N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
3I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2 Klkev-251 @yandex.ru
Abstract
Understanding the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors is important for clinicians from the perspective of the possibility of forming more effective options for the second and subsequent treatment of non-small cell lung cancer. The prospects of treatment strategies for patients with non-small cell lung cancer featuring the acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors, not associated with the Т790М mutation, are quite vast from a scientific point of view, but in routine clinical practice they are not yet available in full. This article describes the current understanding of the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors not associated with the mutation of T790M, the evolution of views concerning the treatment of non-small cell lung cancer, progressing in the course of the treatment by this group of drugs. The possibilities of effective use of targeted therapy and various combinations of antitumor agents in such cases are also considered. Taking into account the diversity of unresolved issues and directions of further scientific research, we should not forget about the available research results and the ability to use the described options in routine clinical practice in a proper way. Key words: acquired resistance, epidermal growth factor receptor, non-small cell lung cancer, tyrosine kinase inhibitors of EGFR, EGFR-activating mutations, Т790М.
For citation: Karabina E.V., Lubchenko L.N., Garunov A.N. The evolution of views on the possibilities of drug therapy in overcoming acquired resistance not associated with Т790М mutation to anti-EGFR drugs in NSCLC. Journal of Modern Oncology. 2018; 20 (3): 10-18. DOI: 10.26442/1815-1434_2018.3.10-18
Наблюдая принципиальные изменения в лечении метастатического и местно-распространенного немел-коклеточного рака легкого (НМРЛ), трудно не признать успех молекулярно-направленной терапии в 1-й линии при наличии соответствующих драйверных мутаций [1-3]. К сожалению, все больные, имеющие значимый положительный эффект на фоне ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) I и II поколений, демонстрируют прогрессирование заболевания. У пациентов, получающих терапию данной группой препаратов, через 8-14,7 мес неизбежно развивается резистентность [4, 5, 9, 10, 19, 20, 77-82], возникновение которой связывают с модификацией гена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR) в процессе лечения ИТК, включением обходных сигнальных путей и активацией звеньев нижележащих сигнальных путей, а также с трансформацией фенотипа опухоли [11]. Чуть раньше Y.HA и соавт. среди других механизмов, обусловливающих приобретенную резистентность к ИТК и не связанных с мутацией Т790М, указывали на мелкоклеточную гистологическую трансформацию, МЕТ- и HER2-амплификацию [7]. Приблизительно у 1/3 больных причина развития лекарственной резистентности остается неизвестной [51]. Разработанные D.Jackman и соавт. детальные критерии оценки приобретенной или вторичной резистентности к ИТК включают следующие позиции: предшествующая терапия ИТК в монорежиме; прогрессирование процесса в ходе продолжавшейся в течение последних 30 дней монотерапии ИТК; отсутствие промежуточной лекарственной терапии после окончания приема ИТК и перед началом последующего лечения; наличие мутации гена EGFR, предсказывающей чувствительность к ИТК, или клинический эффект на фоне проведенного лечения, который может быть расценен как полный, частичный ответ или длительная стабилизация на протяжении 6 мес и более [12].
Наиболее изученный и частый механизм формирования приобретенной резистентности - появление мутации Т790М в 20-м экзоне гена EGFR, на которую приходится от 52 до 63% всех случаев вторичной резистентности [7, 13-16]. В некоторых работах упоминается более широкий интервал частоты встречаемости мутации Т790М [17, 52]. C.Yun и соавт. полагают, что мутация Т790М повышает аффинитет рецептора EGF к аденозинтрифосфату [21]. Ряд исследователей считают, что Т790М не дает ИТК EGFR связаться с рецептором EGF, так как происходит замена треонина на метионин в положении 790. Более громоздкая метиониновая цепь создает стерическое препятствие и мешает доступу препарата к участку связывания аденозинтри-фосфата, что обеспечивает устойчивость клеток опухоли к воздействию ИТК EGFR [22, 23].
Примерно у 3-10% больных происходит трансформация НМРЛ в мелкоклеточный гистологический вариант, что обусловливает развитие приобретенной резистентности к ИТК EGFR [7, 17]. Трансформированные опухоли демонстрируют молекулярные профили, аналогичные классической мелкоклеточной карциноме, такие как потеря RB-ак-тивности [84, 85] и TP53-активности [85]. При этом сохраняется оригинальная EGFR-мутация, а EGFR-экспрессия резко снижается [17, 84], что обусловливает прекращение стимулирующих EGFR-сигналов в трансформированных клетках [84]. Видимо, поэтому стандартные режимы плати-носодержащей химиотерапии обладают высокой эффективностью в описанной ситуации, несмотря на сохраняющуюся активирующую мутацию гена EGFR [17].
Не меньший интерес к потере чувствительности опухолевых клеток на фоне проводимой терапии ИТК после объективного ответа или длительной стабилизации заболевания вызывает механизм включения обходных (МЕТ, FGFR, HER2, HER3, IGF-1R, AXL) и нижележащих сигнальных путей (RAS, RAF, MEK, ERK; PI3K, AKT, mTOR) [53]. Активация внутриклеточных сигналов в обход заблокированного рецептора EGFR (например, путем амплификации МЕТ, МАРК или HER2), встречающаяся с частотой 5-12%, может развиваться как совместно, так и независимо от статуса мутации Т790М [17]. В более поздних работах указывалась 20% частота встречаемости усиления активности гена МЕТ, лежащего в основе
приобретенной резистентности к ИТК [61, 62]. По данным GScagliotti и соавт., при EGFR-мутированном НМРЛ тирозин-киназный рецептор МЕТ экспрессируется с частотой от 25 до 75% случаев и представляет механизм приобретенной резистентности к EGFR-ингибиторам [37]. Гетеродимеризация МЕТ с ErbB3 приводит к активации сигнального пути PIK3/AKT, что, в свою очередь, стимулирует клеточную пролиферацию и антиапоптоз [17]. Активация сигнального пути рецептора IGF-1 и повреждения хроматина из-за воздействия деметила-зы гистона KDM5A обусловливает обратимую резистентность к ИТК, что было определено SSharma и соавт. у ограниченной субпопуляции больных с EGFR-позитивным НМРЛ [56].
HER2-гиперэкспрессия и HER2-амплификация обнаруживаются в пределах 17% опухолевых биоптатов пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ, у которых развилась резистентность к ИТК [7, 41]. Однако в общей популяции при раке легкого M.Kris и соавт. отмечают более редкую частоту встречаемости HER2-мутаций в качестве онкогенных драйверов, не превышающую 3% [42]. В противоположность раку молочной железы и раку желудка HER2-гиперэкспрессия при НМРЛ не всегда соотносится с HER2-амплификацией, в то время как амплификации и HER2-мутации в целом не являются взаимоисключающими [43]. Механизм приобретенной резистентности реализуется, как и в случае МЕТ-амплификации, за счет активации других сигнальных путей [55].
Одним из вариантов развития резистентности к ИТК остается запуск нижележащих сигнальных каскадов, поддерживающих пролиферацию клеток (RAS-RAF-MEK-ERK) [17]. Мутация BRAF, встречающаяся с частотой около 1-2%, способна активировать данный путь и служить причиной вторичной резистентности [17, 57]. Возникновение мутации в нижележащих сигнальных путях поддерживает про-лиферативный потенциал клетки даже при заблокированном и неактивном рецепторе [17]. Амплификация MAPK1 впервые была идентифицирована D.Ercan и соавт. в опухоли больного с приобретенной резистентностью к эрлотинибу [54]. Активированный сигнальный каскад PIK3-AKT-mTOR, возникающий вследствие мутации PIK3CA, также ответственен за формирование вторичной резистентности [17, 57].
Среди редких механизмов приобретенной резистентности встречается активация сигнальных путей через рецепторы FGFR1, 2, 3, AXL, NF-кВ [57-60]. Одним из важных регуляторов транскрипции генов, регулирующих клеточную пролиферацию и рост опухолевых клеток, является активация сигнального пути через рецептор NF-кВ, которая ведет к формированию устойчивости к ИТК EGFR [60]. Не менее важную роль в канцерогенезе имеет рецептор тирозинки-наз AXL, который ответственен за пролиферацию, миграцию и инвазию. Активация AXL-сигнального пути осуществляется путем гиперэкспрессии AXL или за счет его лиганда GAS6. Была обнаружена корреляция между экспрессией AXL и виментином, маркером эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) на клеточных линиях НМРЛ, резистентных к ИТК EGFR. В одном из исследований в 20% образцов опухолевой ткани пациентов, резистентных к ИТК, обнаружены активация AXL, GAS6 и виментина [58, 59].
Не менее интересным представляется феномен ЭМТ, заключающийся в фенотипическом изменении клеток, которое сопровождается потерей эпителиальных маркеров и приростом мезенхимальных маркеров [63]. Данная трансформация встречается редко, не более чем в 1-2% случаев [17, 58, 83]. В ряде работ было продемонстрировано то, что ЭМТ приводит к повышенной подвижности, инвазии и резистентности in vitro к ИТК EGFR [64-66]. J.Buonato и соавт. показали эффективность применения ингибиторов ERK1 /2 c целью предупреждения ЭМТ в опухолевых клетках и повышения их чувствительности к ИТК EGFR [67]. Ингибирова-ние MEK1/2 (МАРКК1/2) приводило к повышению и сохранению в клетках НМРЛ эпителиального фенотипа, несмотря на экзогенную стимуляцию фактором роста опухоли [67].
Понимание механизмов резистентности к ИТК важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ [24]. Перспективы лечебных стратегий пациентов НМРЛ с приобретенной резистентностью к ИТК, не связан-
ной с мутацией Т790М и трансформацией фенотипа опухоли, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике пока недоступны в полном объеме.
Задача преодоления резистентности к ИТК перед клиницистами стоит давно, и способы ее решения с исторических позиций представляют сложные пути от комбинированного применения ИТК и химиотерапии до создания новых противоопухолевых агентов. В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы IMPRESS, в котором сравнивались результаты применения только химиотерапии и химиотерапии в сочетании с ИТК EGFR после про-грессирования НМРЛ на терапии ИТК EGFR, было продемонстрировано отсутствие преимуществ комбинации ге-фитиниба с химиотерапией по сравнению только с химиотерапией в общей популяции [68]. При оценке показателя общей выживаемости (ОВ) в зависимости от статуса мутации Т790М сделан вывод о том, что продолжение терапии ИТК совместно с химиотерапией нецелесообразно [68]. Более ранние исследования одновременной комбинированной терапии также показали отсутствие улучшения опухолевого ответа и выживаемости [69-72]. Высказывались предположения об антагонистичном действии указанных агентов, в основе которых лежало объяснение, связанное с блокадой разных фаз клеточного цикла. ИТК EGFR вызывают арест в фазе Gl (пресинтетическая фаза) клеточного цикла, уменьшая тем самым пролиферативную активность опухолевых клеток и пул субстрата, который должен перейти в следующую фазу Sо, лишая тем самым препараты платины точки приложения и обусловливая снижение эффективности химиотерапии. Однополярность данной теории не применима к сложным механизмам динамичной поли-клональности опухоли и ее метастатических очагов. Тем не менее следует акцентировать внимание на том, что в качестве комбинаторного партнера цитостатика для препаратов платины во многих исследованиях применялся пемет-рексед как наиболее эффективный химиотерапевтический агент. Его эффективность связана с более низким уровнем экспрессии тимидилатсинтетазы в EGFR+ опухолях по сравнению с «диким» типом аденокарциномы [75, 76]. Именно эта особенность делает оправданным назначение пеметрекседа опцией выбора при опухолевой прогрессии на фоне ИТК EGFR, не связанной с мутацией Т790М.
Несмотря на разнообразие генетических основ развития приобретенной резистентности к ИТК EGFR, исследования последних 10 лет выявили обратимый эпигенетический механизм лекарственной устойчивости. У некоторых больных НМРЛ повторное назначение ИТК EGFR, отмененных вследствие развившейся приобретенной резистентности, спустя определенный период времени может вновь оказаться эффективным. Кроме того, существует небольшая доля устойчивых к ИТК EGFR опухолей, в которых отсутствуют какие-либо известные генетические повреждения. Ряд исследователей делают вывод о том, что опухолевой популяции клеток присущи не только генетическая, но и эпигенетическая гетерогенность [73, 74].
Факт того, что все больные, имеющие значимый положительный эффект на фоне ИТК I поколения, демонстрируют прогрессирование заболевания, предопределил идею создания селективного необратимого ингибитора протеинки-назы рецепторов семейства ErbB II поколения, блокирующего передачу сигналов от гомо- и гетеродимеров, образованных рецепторами ErbB: EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2), ErbB3, ErbB4. Необратимое ингибирование мутированного рецептора и широкий спектр активности, включающий способность ИТК II поколения афатиниба блокировать HER2, а также, возможно, неполная перекрестная резистентность к двум предыдущим средствам этой группы позволяли предполагать улучшение результатов лечения, большую эффективность за счет усиления ингибирования сигнальных путей EGFR и более длительное сохранение эффекта по сравнению с ИТК I поколения у больных EGFR-мутирован-ным НМРЛ [25, 26]. Кроме того, в ряде работ указывалось на вовлечение рецепторов ErbB2 и ErbB3 в формирование приобретенной резистентности к I поколению ИТК, сигнальные пути которых ингибируются афатинибом [18-20].
Несколько преклинических исследований демонстрировало эффективность афатиниба при наличии мутации Т790М [27, 25], что явилось основанием для проведения исследования LUX-Lung 1: применение афатиниба при про-грессировании аденокарциномы легкого после 1 или 2-й линии химиотерапии и спустя 12 нед и более после лечения гефитинибом или эрлотинибом. Оказалось, что добавление афатиниба к симптоматическому лечению не улучшило ОВ, а значительно повысило показатель выживаемости без прогрессирования - ВБП (относительный риск -ОР 0,38) и на 2 мес увеличило медиану ВБП [29]. В дальнейшем стартовало еще одно исследование, посвященное изучению эффективности и токсичности афатиниба при НМРЛ с мутациями EGFR, или в качестве 1-й линии, или после 1-й линии химиотерапии (LUX-Lung 2) [30]. В данной работе отмечены более длительные ремиссии и стабилизации у больных, получавших ИТК, в отличие от пациентов, которым применялась химиотерапия. После того как процесс начинал прогрессировать, у них наблюдался положительный ответ на терапию тем же или другим препаратом, что указывало на сохраняющуюся зависимость от мутации EGFR [30]. Именно поэтому идея применения афатиниба после гефитиниба или эрлотиниба на протяжении длительного времени представляла научно-практический интерес. В исследовании II фазы LUX lung 4 (I/II фаза - афатиниб при НМРЛ после прогрессирования на ИТК) афатиниб применяли у пациентов японской популяции, заболевание которых прогрессировало спустя 12 нед и более после лечения гефи-тинибом или эрлотинибом или их комбинацией. В ходе работы оценили результаты 61 больного. У 5 (8,2%) пациентов был достигнут подтвержденный общий эффект (частичный ответ) и у 35 (57,4%) - стабилизация процесса по крайней мере на 6 нед. Клиническая эффективность (частичный ответ + стабилизация) составила 65,6% случаев и была отмечена у 40 больных. Большинство эффектов развилось в течение 8 нед терапии афатинибом. В среднем ответ на лечение был получен на 24,4 нед. Показано, что с приемом афатиниба связано уменьшение таргетных опухолевых очагов у 79% больных, а у 16% - более чем на 30%. Однако уменьшение размеров очагов продолжалось не более 4 нед у 4 из 9 пациентов. Медиана ВБП - 4,4 мес. Медиана ОВ - 19 мес [28].
С целью оценки преимущества продолжения терапии ИТК EGFR после прогрессирования заболевания было инициировано проспективное исследование III фазы LUX-Lung 5, которое состояло из 2 частей. В часть A вошли пациенты, получившие одну линию химиотерапии и более и имевшие про-грессирование заболевания после 12 нед и более успешного получения эрлотиниба/гефитиниба. Все пациенты данной группы исследования получали афатиниб в монорежиме (50 мг ежедневно). В части В проводилось сравнение между афатинибом и паклитакселом против химиопрепарата в монорежиме у больных с прогрессированием заболевания спустя 12 нед и более успешной терапии афатинибом в качестве 3-й и более линии химиотерапии. Выбор паклитак-села для комбинации с афатинибом был основан на данных доклинических исследований [31]. В связи с отсутствием прогностического маркера, свидетельствующего о клинической эффективности афатиниба в 3-й и более линии терапии, основным критерием для участия в исследовании стала длительность монотерапии афатинибом 12 нед и более, которая позволяла бы контролировать заболевание. Все больные, вошедшие в исследование LUX-Lung 5, имели IIIb или IV стадию НМРЛ с прогрессированием заболевания после 1-й линии химиотерапии и более (с включением платины и пеметрекседа) и эрлотиниба/гефитиниба после 12 нед лечения и более [31]. Помимо этого пациенты должны были получать афатиниб в монорежиме с клиническим эффектом, продолжающимся 12 нед и более (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания), с последующим прогрессированием болезни. Больные были ран-домизированы в соотношении 2:1 в 2 группы, 1-я из которых получала афатиниб (40 мг один раз в день ежедневно) и паклитаксел (80 мг/м2 внутривенно капельно еженедельно), а 2-я - выбранный на усмотрение исследователя химиопре-парат в монорежиме. При рандомизации учитывались про-
должительность терапии гефетинибом/афатинибом (6 мес и более или 6 мес и менее) и пол пациента. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Основным критерием эффективности были показатели ВБП, частоты объективного ответа (ЧОО), ОВ и токсичность. Получили афатиниб в монорежиме (часть А) 1154 пациента, 202 из них с клиническим эффектом, продолжавшимся не менее 12 нед, были рандомизированы в часть В исследования (134 получали афатиниб + паклитак-сел и 68 - химиотерапию в монорежиме). По результатам данного анализа медиана ВБП в группе больных, применявших афатиниб с паклитакселом, была значительно выше, чем в группе находившихся только на химиотерапии (5,6 и 2,8 мес соответственно; ОР 0,60; 95% доверительный интервал -ДИ 0,43-0,85; р=0,003). В зависимости от того, какой препарат получали пациенты из 2-й группы (паклитаксел, пемет-рексед или другой цитотоксический препарат), медиана ВБП составила 3,8 (п=21), 2,9 (п=16) и 2,1 (п=23) мес соответственно. Показатель ЧОО был также выше в группе больных, получавших афатиниб с паклитакселом (32,1 и 13,2% соответственно; ОР 3,41; 95% ДИ 1,41-6,79; р=0,005). Разницы в показателе ОВ между сравниваемыми группами выявлено не было (12,2 и 12,2 мес соответственно, ОР 1,00; 95% ДИ 0,701,43; р=0,994). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей афатиниб с паклитакселом, составила 133 дня, тогда как в контрольной группе - 51 день. Нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степени чаще встречались в группе получавших 2 препарата (48,5 и 30% соответственно). Из НЯ в 1-й группе чаще всего наблюдались диарея (53,8%), алопеция (32,6%), астения (27,3%), снижение аппетита (22%) и кожная сыпь (20,5%). Частота встречаемости периферической нейропатии между группами больных, получавших 2 препарата и 1 препарат, составила 9,1 и 8,3% соответственно. Профиль безопасности препаратов соотносился с изученным ранее. Авторы исследования сделали вывод о том, что комбинация афатиниба с паклитакселом по сравнению с химиотерапией в монорежиме увеличивает показатели ВБП и ЧОО у больных с развившейся резистентностью на терапии эрло-тинибом/гефитинибом и прогрессированием заболевания на афатинибе после зарегистрированного ранее клинического эффекта [34].
Что касается монотерапии афатинибом, то он показал скромную активность у пациентов с приобретенной резистентностью к обратимым ИТК I поколения [28, 32, 33]. Результаты более поздней работы, проведенной и соавт., свидетельствуют о том, что появление приобретенной резистентности, связанной с мутацией Т790М, распространено как у больных, получавших лечение афатинибом, так и у пациентов, лечившихся эрлотинибом или гефитинибом [35]. В этом аспекте достаточно интересным представляется многоцентровое одногрупповое исследование II фазы, посвященное изучению комбинации афатиниба и бевацизу-маба после формирования приобретенной резистентности к ИТК при ЕОРИ-мутированном НМРЛ [36]. На этапе прекли-нических работ было предположено, что добавление бева-цизумаба к ИТК может способствовать преодолению приобретенной резистентности, и бевацизумаб продемонстрировал синергитические эффекты с афатинибом в ИТК-резистентных ксенографтных моделях. В упомянутое исследование [36] были включены пациенты с ЕОРИ-мути-рованным НМРЛ после развития приобретенной резистентности на любой линии, с ЕСОО 0-2. Выполнялась ребиоп-сия с целью выяснения статуса Т790М после развития приобретенной резистентности. Афатиниб назначался в дозе 30 мг и бевацизумаб - из расчета 15 мг/кг один раз в 3 нед до прогрессирования. В интервал с октября 2014 по сентябрь 2016 г. были включены 33 подходящих пациента. Медиана возраста составила 66 лет (48-86 лет). Никогда не курили 22 (67%) участника исследования. Из 33 включенных больных - 21 (64%) женщина. Среди мутационных подтипов встречались у 20 (61%) Эе119, 12 (36%) - Ь858И и 1 (3%) -Ь86^; Т790М была обнаружена у 14 (42%) больных. Среднее количество режимов составило 4 (диапазон 1-10). В качестве 1-й линии из ИТК у 20 человек применялся гефити-
ниб (61%), эрлотиниб у 10 (30%) и 3 (9%) - афатиниб. У 6 пациентов был получен частичный ответ и 23 - стабилизация, ЧОО - 18,2% (95% ДИ 7,0-35,5%) и частота контроля над болезнью 87,9% (95% ДИ 71,8-96,6%). Медиана ВБП 5,9 мес (95% ДИ 3,5-8,8) и медиана ОВ не была достигнута. Медиана ЧОО и ВБП при мутации Т790М, в отличие от отсутствия данной мутации, была 14,3% против 21,2% (р=0,6189) и 6,2 мес против 5,2 мес (р=0,8619) соответственно. Медиана ЧОО и ВБП при Del 19 была 20%, тогда как при L858R составляла 8,3% (р=0,3789) и 5,9 мес против 5,1 мес (р=0,8996) соответственно. Дозировка афатиниба была редуцирована до 20 мг у 15 (45%) пациентов и увеличена до 40 мг у 2 (6%).
Среднее число введений бевацизумаба составляло 6 циклов (диапазон 1-14). Препарат был отменен у 5 (15%) больных. Из НЯ 3-й степени наблюдались: сыпь (3%), паронихии (24%), мукозиты (6%), диарея (3%), печеночная дисфункция (3%), гипертензия (39%), протеинурия (15%). В данном исследовании не наблюдалось лекарственно-индуцированных смертей, интерстициальных заболеваний легких, бева-цизумабассоциированных серьезных осложнений. Авторы этой работы сделали вывод о том, что комбинация афати-ниба и бевацизумаба демонстрирует эффективность и безопасность после формирования приобретенной резистентности к ИТК и может служить терапевтической опцией как при наличии мутации Т790М, так и у пациентов с Т790М-не-гативными опухолями [36]. В похожем исследовании Ib фазы [39] комбинация афатиниба и цетуксимаба продемонстрировала клиническую активность и управляемый профиль токсичности при EGFR-мутированном раке легкого с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлоти-нибу как с мутацией Т790М, так и без нее, что послужило основанием для дальнейшего изучения указанных комбинаторных партнеров [39]. Кроме того, L.Horn и соавт. в небольшом исследовании Ib фазы показали, что последовательная EGFR-блокада афатинибом, а затем комбинацией афатиниба и цетуксимаба обеспечивает приемлемый профиль безопасности, является эффективной, обеспечивая ответы и контроль над болезнью у пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ с приобретенной резистентностью к эрлотинибу/гефитини-бу [40]. Несмотря на низкую ЧОО, последовательное использование указанной комбинации было связано с медианой ВБП 2,7 мес после прогрессирования на афатинибе [40]. Однако YJanjigian и соавт. продемонстрированы более оптимистичные результаты совместного применения афатиниба и цетуксимаба, которое обеспечивало ЧОО 25% и медиану ВБП 4,6 мес у пациентов с EGFR-резистентным Т790М-негатив-ным НМРЛ [45]. В основы данных исследований легла работа L.Regales и соавт., показавшая in vitro и in vivo драматический результат [38]. Однако высокая частота токсичности и характер НЯ описанной комбинации ограничили ее внедрение в клиническую практику [39, 40]. Идея использования комбинаторных таргетных партнеров становится актуальной в контексте отсрочки приобретенной резистентности и получает продолжение в 2 небольших исследованиях II фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации эр-лотиниба и бевацизумаба [46, 47].
Преодоление приобретенной резистентности к ИТК, не связанной с мутацией Т790М, остается сложной задачей. В настоящее время принципиальной терапевтической опцией для пациентов с Т790М-негативным заболеванием после ИТК EGFR I и II поколений по-прежнему сохраняются платиновые дуплеты [48]. Другие опции представлены в рамках клинических исследований и включают иммуно-онкологические препараты (ниволумаб) и комбинации новых таргетных агентов (осимертиниб + МЕТ-ингибитор или МЕК1 /2-ингибитор) [49]. Более очевидным и логичным представляется использование таргетной терапии при выявлении определенного молекулярно-генетического нарушения, не связанного с мутацией Т790М и обусловливающего приобретенную резистентность к анти-EGFR-препаратам при НМРЛ. Показательным примером в данном случае служит однору-кавное открытое исследование II фазы, включавшее 24 пациентов с EGFR-мутированным неплоскоклеточным раком легкого IV стадии, у которых выявлена HER2-гиперэкспрессия после прогрессии на монотерапии ИТК EGFR, получавших
Рис. 1. Предложенный алгоритм для контроля и лечения системного прогрессирования, не связанного с поражением ЦНС*.
Приобретенная резистентность к ИТК
I
Прогрессирование за пределами ЦНС
_|_
ЦНС-прогрессия (см. рис. 2)
Индолентное медленное прогрессирование
1 I
Мультипрогрессия Олигопрогрессия
Симптомное прогрессирование
I
Плазма или ткань Т790М+
I
Осимертиниб
Ткань Т790М+
I
I I
Плазма или Плазма или Плазма Т790М-ткань Т790М- ткань Т790М+
I I
Тканевая биопсия Осимертиниб возможна?
Подобно мультипрогрессии. Предложить продолжение ИТК
Ейте + локальная аблативная терапия растущих очагов
Плазма или ткань Т790М+
I
Осимертиниб
Плазма Т790М-
i
1
I
Да Нет
-"i I
Ткань Т790М- или недоступна
I
Ткань Т790М
Продолжение ИТК EGFR до прогрессирования или переключение на химиотерапию ± бевацизумаб. Подумать о планировании будущей биопсии
Идентификация других потенциально таргетных механизмов резистентности. Рассмотрение вопроса о клинических исследованиях
Химиотерапия ± бевацизумаб. Подумать о будущей биопсии
Тканевая биопсия возможна?
п 1 I
Да Нет
--п I
Ткань Т790М- или недоступна
I
Идентификация других потенциальных таргетных механизмов резистентности.
Рассмотрение вопроса о клинических исследованиях. Локальная аблационная терапия может иметь дополнительное значение при наличии нескольких зон поражения
'Здесь и далее на рис. 2: красным текстом выделены стандартные лечебные опции.
любую выгоду от ЫЕК2-антитела трастузумаб (2 мг/кг еженедельно, после нагрузочной дозировки 4 мг/кг) в комбинации с паклитакселом 60 мг/м2 [44]. В указанной работе продемонстрирована хорошая переносимость данной схемы лечения и отмечено то, что трастузумаб в сочетании с паклитакселом индуцировал прочные опухолевые ответы у значительной части пациентов. Контроль заболевания на протяжении 6 нед был достигнут за счет ЧОО в 46 и 63% случаев. Данное наблюдение означало позитивную корреляцию между уровнем ответа/уровнем контроля над болезнью и уровнем ЫЕИ2-экспрессии, а также числом копий гена ЫЕИ2. Медиана выживаемости в группе лечения была 3 года. Однако представленный режим имеет ограниченную активность в отношении метастазов в головной мозг при изолированной мозговой прогрессии с экстрацеребральной стабилизацией или частичным ответом, наблюдавшимся в 21% случаев. Экстрацеребральные ответы встречались в 58% случаев [44].
Для больных с Т790М-негативными опухолями стандартным подходом является назначение химиотерапии с использованием платиновых дуплетов (рис. 1). Однако необходимо помнить о том, что приобретенная резистентность может обусловливать разные виды прогрессии заболевания в зависимости от наличия или отсутствия симптомов, кинетики опухолевого роста и количества прогрессирующих метастазов [86]. Поэтому сам факт прогрес-сирования не всегда приводит к необходимости изменения лечебной стратегии. Как правило, в клинической практике прогрессирование на ИТК ЕОБИ может носить различный характер: системная или многоочаговая прогрессия, олигопрогрессия (3 или менее прогрессирующих очага) и изолированная прогрессия в центральной нервной системе (ЦНС) [86]. Однако стоит отметить и то, что нередко встречается медленная системная прогрессия, не сопровождающаяся клинически значимыми симптомами. Данные ретроспективных исследований демонстрируют, что большинство пациентов (около 60-70%) обычно имеют системную прогрессию, среди них, как правило, истинное метастатическое поражение наблюдается у 50% больных [87-91]. Некоторые пациенты попадают в группу олигопрогрессирова-ния (около 20-50%) [87, 89, 90] и порядка 15% - в категорию изолированного метастатического поражения ЦНС [92, 93]. Примечательно то, что характер опухолевой прогрессии влияет на прогноз [87, 89], и поэтому данный аспект должен учитываться при выборе терапии пациентам с резистентностью, обусловливающей прогрессирование заболевания. Необходимо помнить, что досрочная отмена препаратов ИТК чревата возникновением эффекта вспышки - бурным
прогрессированием процесса. G.Riely и соавт. было показано, что эффект вспышки не ассоциирован с наличием или отсутствием мутации Т790М, объективным статусом, полом и статусом курения [94]. К факторам, ассоциированным с таким эффектом, относятся более короткий период до прогрессирования на первичном ИТК и наличие метастазиро-вания в головной мозг и легкие [94]. При отмене ИТК в случаях бессимптомного прогрессирования наблюдали стремительное прогрессирование НМРЛ, в то же время после возобновления терапии ИТК отмечали частичный ответ опухоли [94]. Поэтому ведущие онкологические общества рекомендуют продолжить ИТК и отсрочить инициацию нового системного лечения при наличии индолентной системной прогрессии (см. рис. 1). Ярким примером адекватности подобного подхода служат результаты исследования ASPIRATION, в котором пациенты с бессимптомным про-грессированием на фоне ИТК имели прирост медианы времени до последующего прогрессирования более 3 мес (14,1 мес против 11 мес) [95]. В этом открытом одногруппо-вом исследовании II фазы [95], ставшим первым проспективным исследованием по оценке эффективности продолжения применения эрлотиниба после прогрессирования по критериям RECIST у пациентов с НМРЛ и подтвержденной мутацией в гене EGFR, ранее не получавших химиотерапию, оценивали 2 вида прогрессирования: прогрессирование заболевания по критериям RECIST и прогрессирование заболевания по оценке лечащего врача [96, 97]. В данной работе 54% больных считались кандидатами на продолжение применения эрлотиниба в качестве 1-й линии после экстракраниального прогрессирования по RECIST, что давало возможность отодвинуть терапию спасения в среднем на 3,1 мес [95]. В другом исследовании отмечено: до 20% пациентов являются кандидатами для продолжения использования эрлотиниба после прогрессии, что обеспечивало интервал до начала новой системной терапии более 12 мес [90]. Больные с длительным временем от лучшего общего ответа до рецидива, наличием медленно прогрессирующего заболевания и прогрессирова-ния без экстраторакальных метастазов - лучшие претенденты для ранее описанного подхода [90, 95]. В небольшом исследовании KMaruyama и соавт. оценили результаты лечения пациентов с распространенным и рецидивирующим НМРЛ после прогрессирования на гефитинибе [100]. Ретроспективный анализ результатов 60 больных, достигших контроля над заболеванием в ходе терапии гефитинибом и столкнувшихся с прогрессированием, продемонстрировал увеличение ОВ у пациентов, продолживших терапию гефитинибом (n=36), по сравнению с теми, кто перешел на другую терапию
Рис. 2. Предложенный алгоритм для контроля и лечения системного прогрессирования с изолированным поражением ЦНС.
Поражение ЦНС J
Системная болезнь контролируется? —► Нет j
Да
(изолированная ЦНС-прогрессия)
Асимптомная ЦНС-прогрессия
Предыдущая WBRT^
1 Нет
Симптомная ЦНС-прогрессия
I
Предыдущая WBRT
i i - Да Нет
Локальная терапия возможна?
Локальная терапия на ЦНС и продолжение ИТК EGFR
У избранных кандидатов, в частности если в плазме Т790М+, рассмотреть осимертиниб и отсрочить локальную терапию на ЦНС
Да
I
Нет i
Локальная терапия на ЦНС Рассмотреть клинические и продолжение ИТК ЕС^И исследования, осимертиниб, если в плазме Т790М+ или пульс-терапия высокими розами ИТК БОРЯ"
Локальная терапия на ЦНС и продолжение HTKEGFR
Примечании WBRT (Whole Brain Radiation Therapy) - лучевая терапия есего головного мозга; "данное лечение не зарегистрировано в Российской Федерации.
(п=24) [100]. Аналогичные данные о влиянии ранее описанной тактики лечения на показатели ОВ больных ЕОРК-мути-рованным НМРЛ получены в российском исследовании [101]. Медиана ВБП в общей популяции (п=70) составила 14 мес. В группе пациентов, продолжавших терапию ИТК до субъективного (клинического) ухудшения (п=45), медиана ОВ была равна 893 дням (29,7 мес), тогда как в группе больных, продолжавших лечение указанной группой препаратов до объективного прогрессирования (п=25), медиана ОВ составила 426 дней (14,2 мес) [101]. Немалое количество исследований демонстрирует выигрыш в выживаемости при продолжении терапии иТк ЕОРИ до прогрессирования [87, 88, 95, 98], но, по мнению Э.'ЭД'езШуег и соавт., это, скорее всего, является результатом селективного отбора [99]. Продолжение ИТК ЕОРИ до бессимптомного прогрессирования по критериям ИЕСБТ может быть альтернативой 2-й линии платиносодержащей химиотерапии у пациентов с Т790М-негативными опухолями (см. рис. 1) [99].
У больных с прогрессированием в виде ограниченного количества очагов метастатического поражения использование локальных аблативных методов лечения (радиотерапия или хирургия) на данные области при продолжении ИТК ЕОРИ является другой альтернативной лечебной опцией (см. рис. 1) [99], основанной на предположении о постоянной пользе ИТК в зонах непрогрессирующего поражения [102-104]. В работе А.'ЭД'еюкЬапй и соавт. было показано, что продолженная терапия ИТК после прогрессирования совместно с локальным лечением дает преимущество в ВБП +6,2 мес [102]. По данным других исследователей, указанный подход увеличил системный контроль заболевания более чем на 10 мес в хорошо отобранных группах пациентов с олигопрогрессированием опухолевого процесса, не связанным с поражением ЦНС [103, 104].
Лечение прогрессирования болезни, связанного с метастатическим поражением головного мозга, является сложным и требует учета наличия или отсутствия неврологических симптомов, степени вовлеченности ЦНС, предшествующей радиотерапии на указанную область и статуса системного заболевания (контролируемые или неконтролируемые симптомы); рис. 2 [99]. В случаях изолированного поражения ЦНС использование локальных аблационных методов лечения, таких как стереотаксическая радиохирургия, считается стандартным подходом. ИТК ЕОРИ могут
Литература/References
1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N EnglJ Med 2004; 350:1229-39.
быть продолжены после завершения местной терапии [105, 106]. Имеется несколько исследований, демонстрирующих, что при таком подходе экстракраниальное прогрессирова-ние задерживается в среднем на срок от 6 до 10 мес в этой группе пациентов [92, 93, 102]. Однако в некоторых отдельных сообщениях и малых сериях случаев продемонстрированы ответы со стороны метастатических очагов ЦНС у пациентов с прогрессирующими метастазами в головном мозге или лептоменингеальными симптомами при использовании стандартных доз ИТК ЕОРИ [107-109]. Данный подход не был изучен в клинических исследованиях и на сегодняшний день остается экспериментальным [99].
Таким образом, при появлении метастатического очага в головном мозге или увеличении лишь одного очага другой локализации (олигопрогрессия) целесообразно продолжение приема ИТК ЕОРЁ с одновременной лучевой терапией (в том числе стереотаксической лучевой терапией) или в сочетании с хирургическим удалением солитарного очага.
Информация о новых препаратах и современных лечебных опциях для преодоления приобретенной резистентности, не связанной с мутацией Т790М, непрерывно обновляется и представляет собой интересный научный пласт, который позволит расширить горизонты эффективных возможностей для решения этой сложной задачи. Ежегодно появляются новые работы, свидетельствующие о существовании ранее не описанных мутаций [50], комбинаций когда-то изученных генетических нарушений, лежащих в основе формирования резистентности к таргетной терапии НМРЛ. Несмотря на это, преодоление приобретенной резистентности к ИТК остается большой клинической проблемой [54], и во многих случаях при кажущейся ясности механизмов ее развития, возможности в рутинной практике весьма ограничены. Вероятно, предстоит решить еще много вопросов, касающихся поиска новых мутаций, иммунных предикторов, влияния опухолевого микроокружения, гетерогенности первичной опухоли и ее метастазов, а также взаимодействия всех перечисленных факторов, совершенствования и валидации диагностических панелей.
Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотно использовать описанные опции в рутинной клинической практике.
2. PaezJG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-500.
3. Sharma SV, Bell DW, Settleman J et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7:169-81.
4. Inoue A et al. Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations. J Clin Oncol 2006; 24: 3340-6.
5. Rosell R et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N EnglJ Med 2009; 361 (10): 958-67.
6. Yonesaka K, Kudo K, Nishida S et al. The pan-HER family tyrosine kinase inhibitor afatinib overcomes HER3 ligand heregulin-mediated resistance to EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer. Oncotar-get 2015; 6:33602-11.
7. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19:2240-7.
8. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activatingERBB3 signaling,. Science 2007; 316:1039-439. Fukuoka M et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol
2011; 29: 2866-7410. Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N EnglJ Med 2009; 361:947-57.
11. Cortot AB, Jänne PA Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Res-pir Rev 2014; 23 (133): 356-66.
12. Jackman D et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (2): 357-60.
13. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS et al. Acquired resistance to EGFR ty-rosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res 2011; 17:1616-22.
14. SunJM, Ahn MJ, Choi YL et al. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013; 82 (2): 294-8.
15. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen E et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014; 85 (1): 19-24.
16. Li W, Ren S, Li J et al. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLCpatients. Lung Cancer 2014; 84 (3): 295-300.
17. Sequist LV, Waltman BaA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci TranslMed 2011; 3 (75): 75ra26-75ra26.
18. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naХve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 2013; 24:54-919. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy
for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-8.
20. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatinplus do-cetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11:121-8.
21. Yun CH et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:2070-5.
22. Kobayashi S et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N EnglJ Med 2005; 352: 786-92.
23. Cross DA et al. aAZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014; 4:1046-61.
24. Сакаева ДД, Гордиев МГ. Основные механизмы резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Фарматека. 2017; 8 (341): 59-65. /Sakaeva DD., Gordiev M.G. Osnovnye mekhaniz-my rezistentnosti k ingibitoram tirozinkinazy EGFR. Farmateka. 2017; 8 (341): 59-65. [inRussian]
25. Solca F, Dahl G, Zoephel A et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012; irreversible 343:342-50.
26. Helmout Modjtahedi et al. A comprehensive review of the preclinical efficacy profile of the ErbBfamily blocker afatinib in cancer. Naunyn-Schmiedeberg'sArch Pharmacol 2014,387:505-21.
27. Li D, Ambrogio L, Shimamura T et al. BIBW 2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27:4702-11.
28. Katakami N, Atagi S, Goto K et al. lUX-lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3335-41.
29. Miller VA. Phase lib/Ill double-blind randomized trial of afatinib (BIBW2992, an irreversible inhibitor of egfr/her1 and her2) + best supportive care (bsc) versus placebo + bsc in patients with nsclc failing 1-2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib (LUX-Lung
1) [abstractLBAl]. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 8).
30. YangJC, Shih JY, Su WC et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung
2): a phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13:539-48.
31. Solca F, Baum A, Himmelsbach F et al. Efficacy of BIBW2992, an irreversible dual EGFR/HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with cytotoxic agents. EurJ Cancer Suppl 2006; 4:172.
32. Miller VA, Hirsh V, CadranelJ et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer afterfailure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomized trial. Lancet Oncol 2012; 13:528-38.
33. Schuler M, YangJC, Park K et al. Afatinib beyond progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase Ill randomized LUX-Lung 5 trial.Ann Oncol 2015; 27:417-23.
34. Schuler M, Yang J, Park K et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-сell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase lll randomized LUX Lung 5 tri-al.Ann Oncol 2016.27 (3): 417-23- DOl: 10.1093/annonc/mdv597
35. Wu SG, Liu YN, TsaiMF et al. The mechanism of acquired resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitor-afatinib in lung adenocarcinoma patients. Oncotarget 2016. DOl: 10.18632/ оncotar-get.7189
36. Akito Hata et al. Afatinib (Afa) plus bevacizumab (Bev) combination after acquired resistance (AR) to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKls) in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Multicenter single arm phase ll trial (ABC-study). ASCO 2017.
37. Scagliotti G et al. A randomized, controlled, open-label,phase 2 study of erlotinib with or without MET antibody emibetuzumab as first line treatment for EGFR-mutant NSCLC patients who have disease control after an 8-week lead-in treatment with erlotinib. ASCO 2017.
38. Regales L et al. Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer. J Clin lnvest 2009,119:3000-10.
39. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJM et al. Dual lnhibition of EGFR with Afatinib and Cetuximab in Kinase lnhibitor-Resistant EGFR-Mutant Lung Cancer with and without T790MMutations. Cancer Dis 4 (9); 1-10. DOl: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326
40. Horn L et al. Continued afatinib (A) with the Addition of Cetuximab (C) After Progression on Afatinib in Patients with Acquired Resistance (AR) to Gefitinib (G) or Erlotinib (E). lnt J Radiat Oncol Biol Phy 2014; 90 (Suppl).
41. Altavilla GA et al. Occurrence of HER2 amplification in EGFR-mutant lung adenocarcinoma with acquired resistance to EGFR-TKis. J Clin Oncol 2013 (Suppl).
42. Kris GM et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs.JAMA 2014; 311 (19): 1998-2006.
43. Li BT et al. HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol 2016; 11 (3): 414-9.
44. De Langen A et al. Trastuzumab and paclitaxel in patients with EGFR mutated NSCLC that express HER2 after progression on EGFR TKl treatment. ASCO 2017.
45. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Dis 2014; 4 (9): 1036-4546. Rosell R, Dafni U, Felip E et al. Erlotinib and bevacizumab in patients
with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELlEF): an international, multicentre, single-arm, Phase ll trial. LancetRespir Med 2017; 5 (5): 435-44-
47. Seto T, Kato T, Nishio M et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR-mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, Phase II study. Lancet Oncol 2014; 15 (11): 1236-44.
48. Girard N. Optimizing outcomes in EGFR mutation-positive NSCLC: which tyrosine kinase inhibitor and when? Future oncology. Review. wwwfuturemedicine.com /doi/suppl/10/2217/fon-2017-0636
49. Corallo S, Argento E, Strippoli A et al. Treatment options for EGFR T790M-negative EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. Target Oncol 2017; 12:153-61.
50. Pang-Dian Fan et al. YES1 amplification as a mechanism of acquired resistance (AR) to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) identified by a transposon mutagenesis screen and clinical genomic testing ASCO 2017.
51. Majem M, Remon J. Tumor heterogeneity: evolution through space and time in EGFR mutant non small cell lung cancer patients. Lung Cancer Res 2013; p. 226-37.
52. YangJC, Ahn MJ, Kim DW et al. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study Phase II extension component. J Clin Oncol 2017; 35 (12): 1288-96.
53. Lovly CM. ASCO Educational Book 2015: e165-173-
54. Ercan D, Xu C, Yanagita M et al. Reactivation of ERKsignaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors. Cancer Dis 2012; 2:934-47.
55. Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila ME et al. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation. Cancer Dis 2012; 2:922-33.
56. Sharma SV, Lee DY, Li B et al. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell 2010; 141:69-80.
5 7. Engelman JA, Mukohara T, Zejnullahu K et al. Allelic dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer.J Clin Invest 2006; 116:2695-706.
58. Zang Z, Lee JC, Lin L et al. Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer. Nat Genet 2012;
44: 852-60.
59. Byers LA Diao L, Wang J et al. An epithelial-mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and P13K inhibitors and identifies Axl as a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res 2013; 19:279-90.
60. Bivona TG, Heironymus H, Parker J et al. FAS and NF-kB signaling modulate dependence of lung cancers on mutant EGFR. Nature 2011; 471:523-8.
61. Xu L, Kikucbi E, Xu C et al. Combined EGFR/MET or EGFR/HSP90 inhibition is effective in the treatment of lung cancers codriven by mutant EGFR containing T790M and MET. Cancer Res 2012; 72 (13): 3302-11.
62. Cben G, Noor A, Kronenberger P et al. Synergistic effect of afatinib with su11274 in non-small-cell lung cancer cells resistant to gefiti-nib or erlotinib. PLoS 2013; 8 (3): e59708.
63. Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression. Nat Rev Cancer 2002,2:442-5464. Thomson S, Buck E, Petti F et al. Epithelial to mesenchymal transition is a determinant of sensitivity of non-small-cell lung carcinoma cell lines and xenografts to epidermal growth factor receptor inhibition. Cancer Res 2005; 65:9455-62.
65. Rho JK Choi YJ, LeeJK et al. Epithelial to mesenchymal transition derived from repeated exposure to gefitinib determines the sensitivity to EGFR inhibitors in A549, a non-small-cell lung carcinoma cell line. Lung Cancer 2009; 63:210-26.
66. Suda K, Tomizawa K, Fujii M et al. Epithelial to mesenchymal transition in an epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer cell line with acquired resistance to erlotinib. J Thorac Oncol 2011; 6:1152-61.
67. Buonato JM, Lazzara MJ. ERK1/2 blockade prevents epithelial-me-senchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition. Cancer Res 2014; 74:309-19.
68. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression onfirst-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial.Lancet Oncol 2015; 16 (8): 990-8.
69. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: a Phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (25): 5892-5-
70. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatine in advanced non-small-cell lung cancer: a Phase III trial - INTACT 1.J Clin Oncol 2004; 22 (5): 777-8471. Herbst RS, Giaccone G, Scbiller JH et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a Phase III trial - INTACT 2.J Clin Oncol 2004; 22 (5): 785-94.
72. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Phase III study of erloti-nib in combination with cisplatine and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1545-52.
73. Brock A, Chang H, Huang S. Non-genetic heterogeneity a mutation-independent driving force for the somatic evolution of tumours. Nat Rev Genet 2009; 10:336-42.
74. Gupta PB, Fillmore CM, Jiang G et al. Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells. Cell
2011; 146: 633-4475. Giovanetti E, Lemos C, Tekle C et al. Molecular mechanisms underlying the synergistic interaction of erlotinib, en EGFR TKI, with multitar-geted antufolate pemetrexed in NSCLC cells. Mol Pharmacol 2008; 73:1290-300.
76. Wu SG, Yang CH, Yu CJ et al. Good response to pemetrexed in patients of lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Lung Cancer 2011; 72:333-43.
77. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocar-cinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31:3327-34.
78. Mok T, Cheng Y, Zhou X et al. Dacomitinib versus gefitinib for the firstline treatment of advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. In: American Society of Clinical Oncology 2017.
79. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study.Lancet Oncol2011; 12: 735-42.
80. Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatinplus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (LUX-lung 6): an open-label, randomized phase3 trial.Lancet Oncol 2014; 15 (2): 213-22.
81. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatmentfor European patients with advanced EGFR mutations-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46.
82. Park K, Ton E, OByrne K et al. Afatinib vs gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17 (5): 577-89.
83. Della Corte CM, Bellevicine C, Vicidomini G et al. SMO gene amplification and activation of the henghogpathway as novel mechanisms of resistance to anti-epidermal growth factor receptor drugs in human lung cancer. Clin Cancer Res 2015; 21 (20): 4686-97.
84. Niederst MJ, Sequist LV, Poirier JT et al. RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer. Nat Commun 2015; 6.
85. Lee J-K, Lee J, Kim A et al. Clonal history and genetic predictors of transformation into small-cell carcinomas from lung adenocarcino-masJClin Oncol 2017;35 (26): 3065-7486. Gandara DR, Li T, Lara PN et al. Acquired resistance to targeted therapies against oncogene-driven non-small-cell lung cancer: approach to subtypingprogressive disease and clinical implications. Clin Lung Cancer 2014; 15 (1): 1-6.
87- Yang J-J, Chen H-J, Yan H-H et al. Clinical models of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non small cell lung cancer. Lung Cancer 2013; 79 (1): 33-988. Asami K, Okuma T, Hirashima T et al. Continued treatment with gefi-tinib beyond progressive disease benefits patients with activating EGFR mutations. Lung Cancer 2013; 79 (3): 276-82.
89- Yoshida T, Yoh K, Niho S et al. RECISTprogression patterns during EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment of advanced non-small cell
Сведения об авторах
lung cancer patients harboring an EGFR mutation. Lung Cancer 2015; 90 (3): 477-83.
90. Lo PC, Dahlberg SE, Nishino M et al. Delay of treatment change after objective progression on first-line erlotinib in epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. Cancer 2015; 121 (15): 2570-7.
91. Al-Halabi H, Sayegh K, Digamurthy SR et al. Pattern of failure analysis in metastatic EGFR-mutant lung cancer treated with tyrosine kinase inhibitors to identify candidates for consolidation stereotactic body radiation therapy.JThorac Oncol 2015; 10 (11): 1601-7.
92. Lee YJ, Choi HJ, Kim SK et al. Frequent central nervous system failure after clinical benefit with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in Korean patients with non-small-cell lung cancer. Cancer 2010; 116 (5): 1336-4393. Shukuya T, Takahashi T, Naito T et al. Continuous EGFR-TKI administration following radiotherapy for non-small cell lung cancer patients with isolated CNS failure. Lung Cancer 2011; 74 (3): 457-61.
94. Riely GJ et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to er-lotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus. Clin Cancer Res 2007; 13:5150-595. Park K, Yu C-J, Kim S-W et al. First-line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tumors progression in Asian patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer: the ASPIRATION study. JAMA Oncol 2016; 2 (3): 305-12.
96. Park K et al. Oral presentation at the European Society of Medical Oncology 2014 Congress.
97. Liu SY, Wu YL. Lung Cancer Manag 2015; 4:51-3.
98. Nishie K, Kawaguchi T, Tamiya A et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease: a retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFR mutations. J Thorac Oncol 2012; 7 (11): 1722- 7.
99. Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann of Oncol 29 (Suppl. 1): i10-i19 2018. DOI: 10.1093/an-nonc/mdx703
100. Maruyama К et al. Anticancer Res 2009; 29:4217-21.
101. Моисеенко ВМ. и др. Вопр. онкологии. 2015; 61 (2): 259-64./ Moiseenko V.M. i dr. Vopr. onkologii. 2015; 61 (2): 259-64. [in Russian]
102. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7 (12): 1807-14-
103Helena AY, Sima CS, HuangJ et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 2013; 8 (3): 346-51.
104. Conforti F, Catania C, Toffalorio F et al. EGFR tyrosine kinase inhibitors beyond focal progression obtain a prolonged disease control in patients with advanced adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2013; 81 (3): 440-4105. Novello S, Barlesi F, Califano R et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 5): v1-v27.
106. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines). Non small Cell Lung. Cancer 2017; 9. http://www.nccn.org
107. Grommes C, Oxnard GR, KrisMG et al. "Pulsatile" high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro-Oncology 2011; 13 (12): 1364-9.
108. Hata A, Kaji R, Fujita S et al. High-dose erlotinib for refractory brain metastases in a patient with relapsed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011; 6 (3): 653-4109. Jackman DM, Holmes AJ, Lindeman N et al. Response and resistance
in a non-small-cell lung cancer patient with an epidermal growth factor receptor mutation and leptomeningeal metastases treated with high-dose gefitinib.J Clin Oncol 2006; 24 (27): 4517-20.
Карабина Елена Владимировна - зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии, врач-онколог ГУЗ ТООД. Е-mail: [email protected]
Любченко Людмила Николаевна - д-р мед наук, проф., рук. лаб. клинической онкогенетики ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина», член группы экспертов по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, доц. каф. онкологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Гарунов Алихан Нурмагомедович - канд. мед. наук, врио глав. врача ГУЗ ТООД, врач-онколог, хирург
