CC BY
308
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ
УДК 616-002.5-08:615.035.1
А.А. СТАРШИНОВА1, М.В. ПАВЛОВА1, П.К. ЯБЛОНСКИЙ12, Н.В. САПОЖНИКОВА1, Т.И. ВИНОГРАДОВА1, И.В. ЧЕРНОХАЕВА1, Е.Н. БЕЛЯЕВА1
1Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, 191036, г. Санкт-Петербург, пр. Лиговский, д. 2-4
2Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, г. Санкт-Петербург, В.О., линия 21, д. 8
Эволюция фтизиатрии — это поиск новых методов и препаратов, эффективных при лечении туберкулеза
Старшинова Анна Андреевна — доктор медицинских наук, руководитель отдела фтизиопульмонологии, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
Павлова Мария Васильевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
Яблонский Петр Казимирович — доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «СПбНИИФ» Минздрава России, тел. (812) 579-25-95, e-mail: [email protected]
Сапожникова Надежда Валентиновна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
Виноградова Татьяна Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной медицины, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
Чернохаева Ирина Владиславовна — младший научный сотрудник отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected] Беляева Екатерина Николаевна — врач-фтизиатр, тел. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
На протяжении всего XIX и начала XX века в России врачи искали эффективные методы борьбы с туберкулезом. Основными методами являлись правильное питание, климатотерапия и кумысотерапия. В XX веке впервые были разработаны и внедрены новые противотуберкулезные препараты: стрептомицин, рифампицин, изониазид и т.д. Применение противотуберкулезных препаратов привело к формированию лекарственной устойчивости микобактерий. С 1993 г. по настоящее время исследован и апробирован новый противотуберкулезный препарат — Перхлозон®, который зарегистрирован и является эффективным лекарственным средством при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез, заболеваемость, противотуберкулезная терапия, Перхлозон®.
A.A. STARSHINOVA1, M.V. PAVLOVA1, P.K. YABLONSKIY12, N.V. SAPOZHNIKOVA1, T.I. VINOGRADOVA1, I.V. CHERNOKHAEVA1, E.N. BELYAEVA1
1St. Petersburg Scientific and Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the
Russian Federation, 2-4 Ligovskiy Ave., St. Petersburg, Russian Federation, 191036
2St. Petersburg State University, 8 line 21, V.l., St. Petersburg, Russian Federation, 199034
Evolution of phthisiatry — a search for new methods and drugs effective for the treatment of tuberculosis
Starshinova A.A. — D. Med. Sc., Head of the Department of Phthisiopulmonology, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected] Pavlova M.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected] Yablonskiy P.K. — D. Med. Sc., Professor, Head of FSBI «St. Petersburg Scientific and Research Institute of Phthisiopulmonology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, tel. (812) 579-25-95, e-mail: [email protected]
Sapozhnikova N.V. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
Vinogradova T. I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the laboratory of experimental medicine, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected] Chernokhaeva I. V. — junior researcher of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected] Belyaeva E.N. — tuberculotherapist, tel. (812) 579-25-06, e-mail: [email protected]
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
Throughout the 19th and the beginning of the 20th century Russian physicians were looking for effective methods of tuberculosis treatment. The main methods were: proper nutrition, climatotherapy and fermented mare's milk therapy. In the 20th century were first developed and introduced new antituberculous drugs: streptomycin, rifampicine, isoniazid and etc. Application of antituberculous drugs has resulted in the emergence of drug resistance of mycobacteria. Since 1993 until present time there was studied and certified the first antituberculous drug — Perhlozon® that is registered and is an effective drug in the treatment of drug-resistant tuberculosis .
Key words: tuberculosis, disease incidence, antituberculous treatment, Perhlozon®.
Введение. Эволюция фтизиатрии, в последние столетие — это разработка и внедрение новых противотуберкулезных препаратов, которое тесно связано с динамикой изменения эпидемических показателей, в особенности в России.
Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России была крайне неблагоприятной в конце XIX и начале XX столетия. Так, по официальным данным в 1881 г. смертность от туберкулеза в Петербурге составляла 607, в Москве — 467 на 100 тыс. нас. В конце 90-х годов XIX века у 4% жителей деревень России был установлен открытый туберкулез легких. При этом также ярко проявлялось социальное лицо болезни: у зажиточных крестьян заразные формы туберкулеза встречались в 2%, а у бедняков — в 7% случаев [1-4].
С начала 19 века туберкулез привлекает к себе внимание отечественных и зарубежных ученых, которые занимаются разработкой тактики борьбы с этой коварной инфекцией.
До начала XX века на первом месте стоят вопросы питания и климатотерапии. В России первые попытки санитарного просвещения народа появились в конце XVIII века, когда была напечатана работа медицинского факультета Московского университета «Путь к здравию или наука сохранять свое здоровье». В 1838 г. Г.И. Сокольский в труде «Учение о грудных болезнях» дал описание диссеминирован-ной, инфильтративной и кавернозной форм туберкулеза и предложил лечить больных туберкулезом хорошим питанием и пребыванием их в благоприятных климатических условиях. В 1858 г. была основана первая кумысолечебница для больных туберкулезом, а в 1881 г. открыта первая в России колония для больных и угрожаемых по туберкулезу детей [5].
Впервые появляются предложения о применении искусственного пневмоторакса, который описывает петербуржский терапевт К.К. Зейдлиц задолго до К. Форланини в 1842 г., однако широкого применения этот метод тогда не нашел [6].
В 1886 г. H. Brehmer в своем труде «Терапия хронической легочной чахотки», на основе опыта санатория в Герберсдорфе (Германия), построил схему гигиенодиетического лечения туберкулеза, принципы которой сохранились и в наши дни.
В 1888 году во Франции состоялся первый в мире съезд по борьбе с туберкулезом. В Германии 1-й немецкий противотуберкулезный конгресс состоялся в 1899 году, намного позже великого открытия Коха. На обоих этих конгрессах присутствовали русские врачи. Отзвуком этих событий были первое заседание комиссии российского Общества Охраны Народного Здравия, посвященного туберкулезу и открытие первого в России частного санатория для туберкулезных больных д-ра Дитмара (Финляндия, в 1891 году) [5].
Большой вклад в развитие терапии туберкулеза внес профессор С.П. Боткин (1832-1889). Он впервые предложил использовать Крым для лечения
туберкулеза, разработал теорию климатолечения. Первый русский лейб-медик царской семьи, неоднократно сопровождал царскую семью в Ливадию (рис. 1). В 1899 г. умирает на Кавказе от туберкулеза (легочного кровотечения) сын Марии Александровны, великий князь Георгий. По рекомендации С.П. Боткина в Эреклике (в настоящее время подростковый противотуберкулезный санаторий МЗ Крыма в горах над Ливадией) был построен небольшой дворец для больной туберкулезом императрицы Марии Александровны, а также лечебный корпус на Поликуровском холме, в Ялте, где до Октябрьской революции был выкуплен санаторий д-ра Дитмара (императора Александра III) для больных туберкулезом из высшего и среднего сословия. После революции — НИИ климатологии и климатотерапии им. Сеченова, один из корпусов которого назван Боткинским. В 1895 г. основан второй санаторий Общества Русских врачей в 25 верстах от Санкт-Петербурга [7, 8].
Рисунок 1.
Анна, Великие княжны Ольга и Татьяна в день «Белого цветка» у Ливадийского дворца перед отправлением на благотворительный базар (1914 г.)
В Украине в 1891 г. проф. Ф.Г. Яновский первый выпустил в свет популярную брошюру «О чахотке», не утратившую своего значения и в наше время. Одним из первых Ф.Г. Яновский применял методику туберкулинотерапии, был сторонником широкого применения коллапсотерапии и хирургического лечения туберкулеза, в частности торакопластики [9].
С 1896 г. важную роль в изучении клиники и патогенеза туберкулеза, а также снижению заболеваемости, сыграл рентгенологический метод исследования, получивший практическое применение. С его помощью стала возможной диагностика начальных форм туберкулеза, недоступных ранее для исследования [10, 11].
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
В 1902 г. Россия вступила в Международную Лигу борьбы с туберкулезом, не имея еще своей национальной Лиги. Создание национальной Лиги было отложено на долгих 8 лет. Причиной этому стали война с Японией 1904-1905 гг. и революционные события 1905 г. Первая была комиссия (временная) Пироговского съезда, вторая — Общества Охраны Народного Здравия (обе созданы в 1901 г.). На VIII Пироговском съезде (1902) в докладе «Государственные и общественные меры борьбы с туберкулезом в России» указывалось, что для предупреждения туберкулеза необходимы распространение грамотности среди населения, улучшение питания и жилищных условий, введение обязательного страхования, выявление больных туберкулезом, организация больниц и приютов. В 1903 г. к работе в этой комиссии были привлечены А.А. Кисель и В.А. Воробьев. На одном из заседаний комиссии (1904) был заслушан доклад А.И. Абрикосова «О первых анатомических изменениях в легких при начале легочного туберкулеза». Борьбу с туберкулезом в начале XX века начал В.А. Воробьев (1864-1951). В 1903 г. он был членом комиссии по изучению туберкулеза при Пироговском обществе, а в 1907 г. возглавил эту комиссию. Пироговское общество создало комиссию для изучения туберкулеза и борьбы с ним [12-14].
В России в конце XIX и в начале XX веков были организованы первые общества по борьбе с туберкулезом, в том числе Киевское и Крымское [А.Р. Бобров, 2011]. В 1901 г. был утвержден устав киевского «общества борьбы с чахоткой и бугорчаткой». Председателем киевского общества стал проф. К.Г. Тришель. В 1902 г. по инициативе А.А. Боброва в Алупке открыт первый детский санаторий для лечения костно-суставного туберкулеза, который и сейчас носит его имя, а в народе его ласково называют «Бобровка». Однако средств Лиги и местных меценатов было недостаточно для эффективной борьбы с туберкулезом. Климатическое лечение большинству больных было недоступно [15, 16].
А.А. Остроумов (1844-1908) начинает уделять большое внимание вопросам патогенеза и клиники туберкулеза, он считал, что радикальная противотуберкулезная профилактика должна быть направлена на повышение сопротивляемости организма к инфекции.
Первая попытка оценить эпидемическую ситуацию по туберкулезу в России, по данным А.Н. Боброва, была сделана в 1908 году Управлением Главного Врачебного Инспектора на основании сведений из 28 губерний и 57 городов империи в т.н. «Отчетах о состоянии народного здравия». Оценивались два показателя — смертность и заболеваемость. При населении России в 1908 г. в 152 млн жителей, анализом было охвачено только 9 млн, в крупных городах — 4 млн и в прочих городах — 5 млн, смертность от туберкулеза в Санкт-Петербурге составила 334 на 100 тыс. населения, в Москве — 258, в Одессе — 239, в Варшаве — 222 и в прочих городах — 266. (Польское губернаторство с центром в Варшаве входило тогда в состав Российской империи — прим. авт.) [8]. При попытке подсчета уровня заболеваемости, учитывалась только «обращаемость за медицинской помощью при бугорчатке легких и прочих органов». В 1908 году по поводу «бугорчатки легких» обратились за медпомощью 591 616 человек, по поводу «бугорчатки прочих органов» — 220 894, всего 812 510 человек. Общая заболеваемость составила 5339 на 100 тыс. жите-
лей, т.е. более чем в 50 раз больше, чем сейчас в начале 21-го столетия [10, 14].
В России в 1911 г. было зарегистрировано 1 млн 016 тыс. 206 больных туберкулезом. Россия занимала первое место в Европе по смертности населения от туберкулеза. В мирное время эта болезнь ежегодно уносила в могилу 700 тыс. человек. Все войны, которые вела Россия, сопровождались эпидемиями туберкулеза. За время первой мировой войны на фронте погибли 1 млн 700 тыс. русских солдат, а от туберкулеза умерли 2 млн человек. К 1913 году на всю огромную Россию имелось 67 туберкулезных амбулаторий, на Южном берегу Крыма функционировало всего 12 санаториев, по 26 коек каждый, т.е. всего на 312 мест. В то время в России было официально зарегистрировано 1 млн 190 тыс. 200 больных туберкулезом, нуждающихся в лечении [5, 14, 15]. Никакие принятые меры не помогли справиться с заболеваемостью и смертностью от туберкулеза. Ситуация оставалась крайне неблагоприятной.
В июне 1917 года при активном участии Н.Г. Стойко, в бывшем лазарете императрицы была сделана первая в России операция по поводу туберкулеза — тотальная торакопластика по К. Зауэрбаху (К. Зауэрбах первый в мире в 1911 году выполнил операцию по поводу туберкулеза в Германии). В следующем месяце открываются еще 6 санаториев, из них два санатория в бывшем царском имении в Ливадии (санатории №5 и 6). Профиль последних — легочная хирургия. Возглавил оба санатория Н.Г. Стойко [17, 18].
Большой вклад в развитие учения о туберкулезе, в организацию и создание государственной системы борьбы с туберкулезом сделали А.А. Кисель и В.А. Воробьев. A.А. Кисель (1859-1938) был учеником С.П. Боткина. В Москве А.А. Кисель начал работу в период, когда руководителем терапевтической школы был А.А. Остроумов, а Н.Ф. Филатов (18471902) возглавлял созданную им школу педиатров. Работы А.А. Киселя оставили глубокий след в советской фтизиопедиатрии. А.А. Кисель считал, что поражение туберкулезом у детей длительное время ограничивается лимфатическим аппаратом. В 1918 г. он описал хроническую туберкулезную интоксикацию как самостоятельную форму туберкулеза у детей. Профилактические принципы в борьбе с туберкулезом А.А. Кисель считал основными и решающими [16].
Участие России в войне и революции не смогло не отразиться на показателе заболеваемости туберкулезом. По некоторым источникам, в 1917 г. смертность от туберкулеза в Москве составляла 208, а в Петрограде — 331 на 100 тыс. населения, однако эти сведения касаются только крупных городов, а уровень заболеваемости в этот период в два раза ниже, чем в дореволюционное время. В 1918 г. создан Народный Комиссариат по Здравоохранению, который принимает согласованные меры по лечению и профилактике туберкулеза. В этот период, заболеваемость туберкулезом в России, приняла угрожающий характер, что послужило поводом для создания в 1918 г. при Наркомздраве РСФСР секции борьбы с туберкулезом [17]. 28 июля 1921 г. в Москве образован Государственный туберкулезный институт НКЗ РСФСР. В состав ГТИ вошли: туберкулезный диспансер на Яузском бульваре, санаторий «Высокие горы» (Сыромятники) г. Москва, санаторий «Крюково» и несколько позже, в 1923-1925 гг., детский легочный санаторий «Белая ромашка» на
ИНФЕКЦИОННЫЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
6-й версте (платформа Яуза) Северной ж/д, санаторий «Захарьино» и санаторий для детей, больных костно-суставным туберкулезом «Сокольники», на базе которых были организованы клиники института для детей и взрослых.
С 9 июля 1920 г. Наркомпрод РСФСР утверждает первые государственные нормы питания для туберкулезных больных (4000 калорий). 29 сентября 1924 г. Постановлением ВЦИК и СНК РСФСР впервые туберкулезным больным представлено право на дополнительную жилую площадь или отдельную комнату; больные туберкулезом обеспечиваются бесплатным питанием, освобождаются от работы в ночное время, их переводят на более легкую работу с сохранением прежней зарплаты [16]. Б.Г. Бан-далин в 1924 году писал: «Кроме большого числа больных, ставших уже местными, вся беспомощная и болеющая масса, вновь стихийно едущих сюда со всех концов России, также идет в диспансер в надежде получить питание и приют, порой умирая на его пороге».
Основным лечением, по-прежнему, является — соблюдение режима и рациональное питание! В это время, предпринимаются меры по профилактике заболевания туберкулезом; проводятся регулярные осмотры детей раннего возраста, с целью выявления инфицированных туберкулезом и создания для них отдельных групп в яслях и детских садах, организуются самостоятельные учреждения этого типа. Создаются лесные школы, где проводятся оздоровительные мероприятий среди школьников, с наиболее благоприятными условиями для отдыха во время летних и зимних каникул.
В 1926 г. впервые Государственный туберкулезный институт рассчитывает общий показатель смертности от туберкулеза по 17 городам СССР с населением 100 тыс. человек и более, которой составил 192 на 100 тыс. населения, в 1927 г. — 204 [1, 2, 8].
В 90-е годы проводились попытки использовать для лечения туберкулеза туберкулин Коха и препараты золота, что не увенчались успехом (Мель-гор,1924).
Однако, благодаря принятым мерам, к 1931 г. в Москве и Ленинграде смертность от туберкулеза легких снизилась вдвое. 5 декабря 1936 г. принимается Конституция СССР «... уничтожены корни развития туберкулеза» (из выступления народного комиссара здравоохранения СССР М.Ф. Болдырева). По сравнению с 1913 г., в 1941 г. смертность от туберкулеза в СССР снизилась на 60% — до 80 на 100 000 тысяч населения. Но, опять война и снижение мер по борьбе с туберкулезом приводит к росту показателей заболеваемости, который к 1950 г. по России составлял менее 100 на 100 000 тысяч населения. Наряду с искусственным пневмотораксом, хирургическими вмешательствами (торакопластика, френикоэкзерес, операции Якобеуса, гальванокаустика) и рентгенотерапией, применялись гелиотерапия по методу профессора Мезерницкого, трудотерапия и лечебная физкультура.
В 1943 г. был совершен настоящий прорыв в лечении туберкулеза, когда ученым В.А. Ваксману, Шатцу, Бьюжи удалось получить стрептомицин — мощный противотуберкулезный антибиотик (рис. 2). Именно с внедрением стрептомицина во фтизиатрическую практику, были достигнуты первые успехи по снижению показателя смертности от туберкулеза. С 1950 по 1969 гг. показатель смертности, по официальным данным, в СССР снизился в 6,5 раз, а в отдельных районах — в 10 раз (рис. 3) [2].
Рисунок 2.
Ваксман Зельман Абрахам
Рисунок 3.
Показатели смертности СССР в 1965-1992 гг.
от туберкулеза в
Рисунок 4.
Показатели заболеваемости туберкулезом в России в 1997-2009 гг.
Началась новая эра борьбы с туберкулезом. В клинической практике фтизиатры начинают применять не только стрептомицин, но и аминосалициловую кислоту, изониазид. С 1960 г. применяют курсы противотуберкулезной терапии в течение длительного времени (12-24 месяцев) с приемом 2 противотуберкулезных препаратов. В 70-е годы внедрен в практику новый препарат — рифампицин, для лечения больных с туберкулезом, что позволило сократить сроки специфической терапии менее 12 месяцев.
С целью повышения эффективности специфической терапии в 1970-2000 начинают разрабатывать
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
патогенетическую терапию с применением гормонов, иммуномодуляторов, атиоксидантов и гипок-сантов, что приводит к существенному снижению заболеваемости по туберкулезу (рис. 4), которая достигает максимально низких значений за всю историю России.
В самое благоприятное, с эпидемиологической точки зрения время, стало возможным заниматься глубинными научными разработками. В 90-е годы — начало эры фторхинолонов и МЛУ туберкулеза. Сама химиотерапия, явилась причиной новой проблемы в борьбе с туберкулезом — формирование множественной лекарственной устойчивости штаммов микобактерий к препаратам стандартной антибактериальной терапии, является одним из итогов полувековой истории противотуберкулезной терапии и отличительной чертой уже современного туберкулеза.
Регистрируется нарастание первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ с преобладанием поли- и множественной ЛУ в ее структуре. Наблюдаемое изменение биологических свойств возбудителя оказывает значительное влияние на процесс бактериовыделения и существенно определяет патоморфоз заболевания. Лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза является одним из основных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии туберкулеза, что требует разработки внедрения новых противотуберкулезных препаратов (ПТП) для лечения больных туберкулезом, в том числе туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
За период с 1978 по 1988 гг. в СПб НИИФ проведен скрининг противотуберкулезной активности более 1000 соединений, что позволило в 1993 году в Иркутском институте химии СО РАН синтезировать новый противотуберкулезный препарат — Перхло-зон® (Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат) (Авторское свидетельство, 1990; Патент, 1993; Патент, 2011) (рис. 5) [20, 21].
Рисунок 5.
Первое противотуберкулезное средство нового поколения с уникальной формулой
С 1987-2006 гг. препарат успешно прошел основные доклинические исследования в соответствии со стандартом GLP в ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмо-нологии» Минздрава России [22]. В исследованиях на модели экспериментального лекарственно-чувствительного туберкулеза на двух видах животных
(мыши и кролики) установлены высокие протектив-ные и терапевтические свойства в условиях монотерапии препаратом Перхлозон®. Лечебный эффект в дозе 30 мг/кг сопоставим с изониазидом и ами-кацином, превосходил этамбутол и ципрофлокса-цин; в дозе 20 мг/кг — равноценен офлоксацину [24]. Полученные результаты позволили применить препарат в клинической практике, что явилось своевременным и необходимым событием в отечественной фтизиатрии, так как принятые в борьбе с туберкулезом меры, принесли свои результаты
— получена устойчивая динамика снижения показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза, которая характеризует современное положение эпидемиологической ситуации в Российской Федерации. Однако сохраняется рост заболеваемости туберкулезом с устойчивостью к основным, наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам
— МЛУ туберкулез: в 2011 и 2012 годах показатель впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением с МЛУ МБТ не изменялся и составил 4,1 на 100 тысяч населения [22]. Российская Федерация по-прежнему остается в числе стран с самым большим распространением туберкулеза с МЛУ [23]. Именно в это время особую актуальность принимают клинические испытания нового противотуберкулезного препарата — Перх-лозон®.
В 2010 году на базе ГНИЦ профилактической медицины (Москва) и ГНЦ Институт иммунологии РАМН (Москва) проведены клинические исследования I фазы препарата Перхлозон®. В 2010-2012 гг. проведены исследования II-III фазы на трех клинических базах: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмо-нологии» Минздрава России, ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза» Минздрава России, БУЗ Орловской области «Орловский областной противотуберкулезный диспансер», результатом которых явилась регистрация препарата в РФ. Исследовательская группа включала всех ведущих специалистов по фтизиатрии: Яблонский П.К., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Васильева С.Н., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Малыгина Е.И., Сапожникова Н.В., Ариэль Б.М., Чернохаева И.В., Краснов В.А., Кульчавеня Е.В., Петренко Т.И., Рейхруд Т.А., Нарышкина С.Л., Жукова Е.М., Ело-хина В.Н., Амосова С.В., Трофимов Б.А., Гущин А.С.
Сегодня уже доказано, что Перхлозон® оказывает отчетливое избирательное ингибирующее действие на жизнеспособность микобактерий туберкулеза. Обладает выраженным противотуберкулезным эффектом как в отношении лекарственно чувствительных, так и лекарственно устойчивых штаммов ми-кобактерий. Перхлозон® является малотоксичным веществом, не оказывает структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, а также раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Препарат обладает умеренной эмбриотоксичностью, преимущественно при введении его в период органогенеза. Тератогенное действие Перхлозон® проявляет только в дозе 100 мг/кг (в пять раз превышающей терапевтическую) при введении в период органогенеза. Нарушений в развитии плаценты и сдвигов в формировании пола не происходит. Перхлозон® при длительном введении животным не нарушает репродуктивную функцию, не влияет на качество развития потомства. Перхлозон® не проявляет им-мунотоксических и мутагенных свойств [24, 25].
ВЯнГИМИКРОБИДЯТЕРАПИМ
Сегодня препарат Перхлозон® зарегистрирован в РФ (09.11.12. удостоверение № ЛП-001899) и рекомендован к применению у больных туберкулезом внутрь после еды один раз в день: больным с массой тела до 50 кг назначают — 400-600 мг/ сутки; до 70 кг — 800-1000 мг/сутки; свыше 80 кг — не более 1200 мг/сутки. Анализ результатов исследования показал, что включение препарата Перхлозон® в дозе 14 мг/кг в комплексную тера-
ЛИТЕРАТУРА
1. Аналитический обзор по туберкулезу за 2004 год (Москва, 2006). — Режим доступа: http://www.mednet.ru/images/stories/ files/CMT/tbreview2004.pdf (дата обращения: 24.11.13)
2. Аналитический обзор по туберкулезу за 2011 год (Москва, 2013). — Режим доступа: http://www.mednet.ru/images/stories/ files/CMT/tbreview2011.pdf (дата обращения: 24.11.13)
3. Статистика по заболеваемости в царской империи туберкулезом (легочной бугорчаткой). — Режим доступа: http://ijkl.ru/a281 (дата обращения: 24.11.13)
4. Новосельский С.А. Смертность и продолжительность жизни в России. — Петроград, 1916. — 187 с.
5. Колесник А. Крым в объятиях чахотки / А. Колесник. — Симферополь, 2010. — Режим доступа: http://prochtu.ru/text.php?avto r=169&kniga = 1&f=html&p=view (дата обращения: 24.11.13)
6. Бородулин B. Форланини. — Режим доступа: http://www. medactiv.ru/yguide/f/guide-f-0148.shtml (дата обращения: 24.11.13)
7. Массино С.В. Основные этапы развития борьбы с туберкулезом в СССР // Руководство по туберкулезу; под редакцией А.И. Лапиной и С.В. Массино. — М.: Медгиз, 1962. — Т. 4. — С. 9-24.
8. Пунга В.В. Борьба с туберкулезом / В.В. Пунга, Е.И.Скачкова, И.Д. Данилова // Copyright © 2009—2012. — Режим доступа: http://www.tubunet.ru/tb_Russia/borba-s-tuberkulezom.html (дата обращения: 24.11.13)
9. Некоторые вопросы истории медицины и борьбы с туберкулезом на Украине / С.С. Каган и др. // Сб. работ институтов туберкулеза УССР. — Киев, 1955. — С. 5-22.
10. Уровень жизни в царской России: статистика заболеваемости и смертности, здравоохранение, образование и грамотность, экономика. Причины революции. — Режим доступа: http://ijkl.ru/a281 (дата обращения: 24.11.13)
11. Кузьменко В.М. Новый Симеиз и его окрестности на Южном берегу Крыма. — М., 1913. — C. 51-76.
12. «Крым»: Путеводитель / Под ред. К.Ю. Бумбера. — Симферополь, 1914. — С. 492, 552-553.
13. «Крым»: Путеводитель / Под ред. проф. Б.С. Башкирова. — Крымгосиздат, 1930.
14. Степняк-Кравчинский С.М. Россия под властью царей. — М., 1965. — С. 110-165.
15. Солдатченко С.С. Исторический очерк 1914-1994. — Ялта, 1994. — С. 1-44.
пию МЛУ туберкулеза легких существенно повышает частоту и сокращает сроки негативации мокроты [25, 26, 27].
В настоящей эпидемиологической ситуации внедрение в клиническую практику данного препарата, можно считать открытием, которое должно повлечь ожидаемый результат повышения эффективности химиотерапии у наиболее сложной категории больных — МЛУ туберкулезом.
16. Эйнис В.Л. Туберкулез: клиника, профилактика и лечение: Руководство для студентов и врачей. — Москва-Ленинград, 1934. — С. 9-12.
17. Рубакин Н.А. Россия в цифрах: Издательство «Вестника Знашя». — СПб, 1912. — С. 218.
18. Операция Брауера — Фридриха. Торакопластика Зауербруха. — Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Xirurgia/2199.html (дата обращения: 24.11.13)
19. Режим доступа: http://www.cniitramn.ru (дата обращения: 24.11.13)
20. Конструирование и исследование новых веществ, обладающих противотуберкулезной активностью: оригинальное соединение «перхлозон» как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза / Т.И. Виноградова и др. // Проблемы туберкулеза. — 1999. — № 3. — С. 45-47.
21. Пат. 2423977 Российская Федерация. Противотуберкулезное лекарственное средство на основе 4-тиоуреидоиминометилпири-диния перхлората, способ его получения и способ лечения [Текст] / Гущин А.С., Виноградова Т.И., Яблонский П.К., Батюнин Г.А., За-болотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгин А.В.; заявитель и патентообладатель Открытое акционерное общество «ФАРМАСИНТЕЗ» (RU). — № 2010115705/15; заявл. 20.04.2010; опубл. 20.07.2011, Бюл. № 20. — 23 с.
22. Нечаева О.Б. Основные показатели по туберкулезу в России за период с 2007-2012 гг. — Режим доступа: http://mednet. ru/images/stories/files/CMT/2012_tub_rf.pdf (дата обращения: 24.11.13)
23. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом / WHO, 2012 г.
24. Перхлозон как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза / Т.И. Виноградова и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы всерос. науч.-практ. конф. с международ. участием. — СПб, 2010. — С. 190-191.
25. Разработка оптимальных схем терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза в эксперименте / Т.И. Виноградова и др. // Пермский медицинский журнал. — 2011. — № 1. — С. 88-93.
26. Первый опыт применения нового противотуберкулезного препарата ПЕРХЛОЗОН® во фтизиатрии / П.К. Яблонский и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. — СПб, 2011. — С. 269-270.
27. Методические рекомендации по применению противотуберкулезного препарата Перхлозон в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания / П.К. Яблонский и др. // Мед. альянс. — 2013. — № 2. — С. 69-81.
REFERENCES
1. Analiticheskiy obzor po tuberkulezu za 2004 god (Moscow, 2006) [Analytical review of tuberculosis in 2004 (Moscow, 2006)], available at: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tbreview2004. pdf(accessed: 24.11.13)
2. Analiticheskiy obzor po tuberkulezu za 2011 god (Moskva, 2013) [Analytical review of tuberculosis in 2011 (Moscow, 2013)], available at: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tbreview2011. pdf(accessed: 24.11.13)
3. Statistika po zabolevaemosti v tsarskoy imperii tuberkulezom (legochnoy bugorchatkoy) [Statistics on the incidence of tuberculosis in the Tsarist empire (pulmonary tuberculosis)], available at: http:// ijkl.ru/a281 (accessed: 24.11.13)
4. Novosel'skiy S.A. Smertnost' i prodolzhitel'nost' zhizni v Rossii [Mortality and life expectancy in Russia]. Petrograd, 1916. 187 p.
5. Kolesnik A. Krym v ob"yatiyakh chakhotki [Crimea in the arms of consumption]. Simferopol', 2010, available at: http://prochtu.ru/ text.php?avtor=169&kniga = 1&f=html&p=view (accessed: 24.11.13)
6. Bopodylin B. Forlanini, available at: http://www.medactiv.ru/ yguide/f/guide-f-0148.shtml (accessed: 24.11.13)
7. Massino S.V. Osnovnye etapy razvitiya bor'by s tuberkulezom v SSSR [Main stages of development of tuberculosis in the USSR]. Ru-kovodstvo po tuberkulezu; pod redaktsiey A.I. Lapinoy i S.y. Massino. Moscow: Medgiz, 1962. Vol. 4. Pp. 9-24.
8. Punga V.V., Skachkova E.I., Danilova I.D. Bor'ba s tuberkulezom [Tuberculosis] , available at: http://www.tubunet.ru/tb_Russia/bor-ba-s-tuberkulezom.html (accessed: 24.11.13)
9. Kagan S.S. et al. Nekotorye voprosy istorii meditsiny i bor'by s tuberkulezom na Ukraine [Some questions in the history of medicine and tuberculosis in Ukraine]. Sb. rabot institutov tuberkuleza USSR. Kiev, 1955. Pp. 5-22.
10. Uroven' zhizni v tsarskoy Rossii: statistika zabolevaemosti i smertnosti, zdravookhranenie, obrazovanie i gramotnost', ekonomi-ka. Prichiny revolyutsii [The life in Tsarist Russia: The statistics of morbidity and mortality, health, education and literacy, the economy. Causes of the Revolution], available at: http://ijkl.ru/a281(accessed: 24.11.13)
11. Kuz'menko V.M. Novyy Simeiz i ego okrestnosti na Yuzhnom be-regu Kryma [New Simeiz and its surroundings on the southern coast of the Crimea]. Moscow, 1913. Pp. 51-76.
12. "Krym": Putevoditel', pod red. K.Yu. Bumbera ["Crimea": Overview. Ed. K.Y. Bumbera]. Simferopol', 1914. Pp. 492, 552-553.
13. "Krym": Putevoditel', pod red. prof. B.S. Bashkirova ["Crimea": Overview. Ed. prof. B.S. Bashkirov]. Krymgosizdat, 1930.
14. Stepnyak-Kravchinskiy S.M. Rossiya pod vlast'yu tsarey [Russia under the rule of kings]. Moscow, 1965. Pp. 110-165.
15. Soldatchenko S.S. Istoricheskiy ocherk 1914-1994 [Historical Sketch 1914-1994]. Yalta, 1994. Pp. 1-44.
16. Eynis V.L. Tuberkulez: klinika, profilaktika i lechenie: Ruko-vodstvo dlya studentov i vrachey [Tuberculosis: clinical, prevention and treatment: a guide for students and doctors]. Moscow-Leningrad, 1934. Pp. 9-12.
17. Rubakin N.A. Rossiya v tsifrakh [Russia by the Numbers]. Saint Petersburg: Izdatel'stvo "Vestnika Znaniya", 1912. P. 218.
18. Operatsiya Brauera - Fridrikha. Torakoplastika Zauerbrukha [Operation Brauer - Friedrich. Thoracoplasty Zauerbruha], available at: http://meduniver.com/Medical/Xirurgia/2199.html (accessed: 24.11.13)
19. http://www.cniitramn.ru (accessed: 24.11.13)
20. Vinogradova T.I. et al. Design and research of new substances with anti-tuberculosis activity: Original Mix "perhlozon" as a possible causal treatment of TB. Problemy tuberkuleza, 1999, no. 3, pp. 45-47 (in Russ.).
1ИНФЕЩИ0ННЫ1 E Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
21. Gushchin A.S., Vinogradova T.I., Yablonskiy P.K., Batyunin G.A., Zabolotnykh N.V., Vasil'eva S.N., Malygin A.V. Pat. 2423977 Rossiyskaya Federatsiya. Protivotuberkuleznoe lekarstvennoe sred-stvo na osnove 4-tioureidoiminometilpiridiniya perkhlorata, spo-sob ego polucheniya i sposob lecheniya; zayavitel' i patentooblada-tel' Otkrytoe aktsionernoe obshchestvo "FARMASINTEZ" (RU) [Pat. 2423977 Russian Federation. Antituberculosis drugs on the basis of 4-TMoypeMAOMMMHOMeTM^nMpMflMHMfl perchlorate, its production method and the method of treatment, applicant and patentee Open Joint Stock Company "Pharmasyntez» (RU)]. № 2010115705/15; za-yavl. 20.04.2010; opubl. 20.07.2011, Byul. no. 20. 23 p.
22. Nechaeva O.B. Osnovnye pokazateli po tuberkulezu v Rossii za period s 2007-2012 gg. (Key indicators for TB in Russia for the period 2007-2012), available at: http://mednet.ru/images/stories/files/ CMT/2012_tub_rf.pdf (accessed: 24.11.13)
23. Doklad o global'noy bor'be s tuberkulezom [Report on the Global TB]. WHO, 2012 g.
24. Vinogradova T.I. et al. Perkhlozon kak vozmozhnoe sredstvo etiotropnoy terapii tuberkuleza [Perhlozon as a possible causal treatment of TB]. Sovershenstvovanie meditsinskoy pomoshchi bol'nym tuberkulezom: materialy vseros. nauch.-prakt. konf. s mezhdunarod. uchastiem. Saint Petersburg, 2010. Pp. 190-191.
25. Vinogradova T.I. et al. Development of optimal regimens of drug-resistant tuberculosis in the experiment. Permskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 1, pp. 88-93 (in Russ.).
26. Yablonskiy P.K. et al. Pervyy opyt primeneniya novogo pro-tivotuberkuleznogo preparata PERKhLOZON® vo ftiziatrii [The first experience with the new anti-TB drug PERHLOZON® in TB]. Sovershenstvovanie meditsinskoy pomoshchi bol'nym tuberkulezom: materialy Vserossiyskoy nauch.-prakt. konf. Saint Petersburg, 2011. Pp. 269-270.
27. Yablonskiy P.K. et al. Guidelines on the use of anti-TB drug Perhlozon in treatment of pulmonary tuberculosis. Med. al'yans, 2013, no. 2, pp. 69-81 (in Russ.).
