CC BY
16
Раздел - обзоры
Эволюция дистанционных радиотерапевтических технологий при специальном лечении метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (краткий обзор)
Паньшин Г.А.
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторе
Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 3159-5642, Author ID:756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358 Контактное лицо:
Паньшин Георгий Александрович, e-mail: g.a.panshin@mail.ru Резюме
В настоящее время метастазы в головной мозг являются основной причиной смертности пациентов с метастатическим раком. Несмотря на применение современной системной противораковой терапии и улучшение общей выживаемости больных, число больных с метастазами различных злокачественных новообразований в головной мозг продолжает увеличиваться. Благодаря развитию новых противоопухолевых технологий и появлению современных методов специального лечения, парадигма лечения метастазов в головной мозг стала весьма быстро развиваться в течение последних 30 лет. Так, например, метастазы в головной мозг раньше считались терминальной стадией рака, и ожидаемая продолжительность жизни составляла всего 1 месяц. Однако уже в 1980-х годах прошлого века применение радиотерапии всего головного мозга у пациентов с метастазами в головной
мозг увеличило ожидаемую продолжительность жизни до 4-6 месяцев. Был определен стандартный метод лечения данной категории нейроонкологических больных, сопровождавшийся достаточно хорошей эффективностью и заключавшийся в применении адъювантной радиотерапии всего головного мозга после хирургической резекции единичных метастазов.
В последующем, в связи с развитием стереотаксической радиотерапии/ радиохирургии, в том числе с возможным их сочетанием с радиотерапией всего головного мозга, были показаны удовлетворительные результаты выживаемости больных, в частности, с единичными метастазами в головной мозг, с весьма хорошим сохранением нейрокогнитивных функций. Кроме того, стереотаксическая радиохирургия в сочетании с радиотерапией всего головного мозга, а также протонная терапия могут также являться многообещающими методами специального лечения, в том числе и для пациентов с многочисленными множественными метастазами в головной мозг, которым не показана хирургическая резекция.
Ключевые слова: злокачественные опухоли, метастазы в головной мог, дистанционная радиотерапия
The evolution of radiotherapy technologies in the special treatment of malignant tumor metastases in the brain (a brief overview) Panshin G.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Author
Panshin G.A. - MD, Professor, principal researcher at the Research Department of Innovative Technologies of Radiotherapy and Treatment of Malignant Tumors of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail:
g.a.panshin@mail.ru, SPIN-code: 3159-5642, Author ID: 756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358
Summary
Currently, brain metastases are the main cause of death in patients with metastatic cancer. Despite the use of modern systemic anticancer therapy and improvement of the overall survival of patients, the number of patients with metastases of various malignant neoplasms in the brain continues to increase. Due to the development of new antitumor technologies and modern methods of special treatment, the paradigm of treatment of brain metastases has been developing very rapidly over the past 30 years. For example, previously brain metastases had been considered the terminal stage of cancer, and life expectancy was only 1 month. However, already in the 1980s of the last century, the use of radiotherapy of the entire brain in patients with brain metastases increased life expectancy to 4-6 months. The standard method of treatment of this category of neuro-oncological patients was determined, accompanied by a fairly good efficiency and consisting in the use of adjuvant radiotherapy of the entire brain after surgical resection of single metastases. Subsequently, due to the development of stereotactic radiotherapy / radiosurgery, including their possible combination with radiotherapy of the entire brain, satisfactory survival results were shown in patients, in particular, with single brain metastases, with very good preservation of neurocognitive functions. In addition, stereotactic radiosurgery in combination with radiotherapy of the entire brain, as well as proton therapy, can also be promising methods of special treatment for patients with multiple brain metastases who cannot be treated surgically. Key words: malignant tumors, brain metastases, remote radiotherapy
Введение
Метастазы в головной мозг (МГМ) представляют собой важную причину смертности и являются наиболее распространенными внутричерепными опухолями у взрослых,
встречаясь у 30% больных раком [1 - 6]. Риск развития МГМ варьирует в зависимости от типа первичной опухоли, однако примерно половина всех метастазов в головной мозг выявляется при раке легкого [7, 8]. Кумулятивная заболеваемость МГМ может составлять от 16 до 20% для рака легкого, 7-10% для почечно-клеточного рака, 7% для меланомы, 5% для рака молочной железы и <2% для колоректального рака [9 - 12]. Прогноз у пациентов с метастазами в головной мозг неблагоприятный, и средняя продолжительность жизни нелеченых пациентов составляет примерно один месяц [13]. При проведенном специальном лечении общая средняя выживаемость после постановки диагноза обычно составляет менее одного года [14]. Метастазы в головной мозг у онкологических больных, которые, как правило, сопровождаются значительными неврологическими, когнитивными и эмоциональными нарушениями, в большинстве случаев являются признаком плохого прогноза и почти всегда предопределяют достаточно быстрый летальный исход [15 - 17]. Число пациентов с метастазами в головной мозг продолжает увеличиваться, как из-за совершенствования методов диагностической визуализации, способствующих раннему выявлению злокачественных опухолей, так и из-за внедрения в клиническую практику новых современных методов специального противоопухолевого лечения, способствующих повышению выживаемости пациентов, а также в связи с общим старением населения, приводящим к тому, что пожилые люди доживают до "своего рака" [18 - 20]. Общеизвестно, что радиотерапия (РТ) играет важную роль в лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга. За последние несколько десятилетий наблюдается существенное развитие радиотерапевтических методик, включая улучшение систем иммобилизации пациента, совершенствование, как диагностической, так и сопровождающей лечебный процесс визуализации опухолевого процесса, а также внедрение в клиническую практику современного компьютерного планирования радиотерапевтического лечения и доставку необходимой дозы радиации в запланированный адекватный объем облучаемых тканей. Радиационные методы, применяющиеся при специальном лечении онкологических больных,
в том числе и с метастазами в головной мозг, эволюционировали от применения базовой двухмерной (конвенциональной) радиотерапии (2D-CRT) до 3D-конформной радиотерапии (3D-CRT), а затем до радиотерапии с модулированной интенсивностью (IMRT), вплоть до дуговой терапии с объемной модуляцией (VMAT) и стереотаксических методов, включая либо фракционированную стереотаксическую радиотерапию (ФСРТ), либо стереотаксическую радиохирургию (СРХ). 2-D радиотерапия может быть применена при относительно простом в технологическом плане специальном оборудовании, не совсем сложной инфраструктуре и стандартной профессиональной подготовке персонала. Для трехмерной конформной обработки требуется закупка высокотехнологичного оборудования, квалифицированные кадры и определение четкой и понятной системы привлечения новых пациентов. Дальнейшее повышение точности доставки излучения было достигнуто с развитием радиотерапии под визуальным контролем (IGRT), при которой наведение по изображению обеспечивалось более точным фиксированным положением пациента и одновременным наблюдением за локализацией целевого объема облучения в момент проведения сеанса радиотерапии. Это позволяло уменьшить размеры ранее запланированных полей облучения и снизить облучение окружающих здоровых тканей.
Новый практический подход к радиотерапии с ее использованием с модуляцией интенсивности (IMRT) для оптимизации доставки излучения к объемам опухоли неправильной формы, требовал еще более сложного, по сравнению с 3-D CRT, диагностического и радиотерапевтического оборудования и слаженной командной работы высококвалифицированных специалистов, а следовательно, большего количества ресурсов, повышения квалификации сотрудников и большего времени для планирования радиотерапевтического лечения. В клинической онкологии продолжает изучаться возможность использования также терапии элементарными частицами (протоны, ионы) для лечения, в том числе, и опухолей головного мозга, из-за их способности концентрировать дозу радиации, именно в целевом объеме, при существенном щажении окружающих
здоровых тканей. Недавние исследования в области специального лечения метастазов в головной мозг были также сосредоточены на использовании таргетной терапии с хорошей локальной биодоступностью, том числе, основываясь и на стратегиях обеспечения конформного облучения с максимально возможным ограничением побочных эффектов радиотерапии на нейрокогнитивные функции, а также на определении соответствующих показаний для оптимального использования иммунотерапии [21 - 23].
В данном обзоре кратко описаны последние технические достижения в области облучения метастатических опухолей головного мозга на фоне их эволюционного развития. Выделены потенциальные преимущества различных методов облучения с точки зрения, как контроля над опухолью, так и снижения возможного развития долгосрочной токсичности. Изложение основного материала I. Общие вопросы
1. Традиционная (конвенциональная) радиотерапия
Традиционная (конвенциональная) радиотерапия основана на «плоскостной визуализации», т. е. поля облучения формируются за счет нескольких открытых или минимально заблокированных пучков ионизирующего излучения, предназначенных для доставки предписанной, иногда весьма значительной дозы к очень большим частям тела. Диагноз злокачественных новообразований головного мозга в 1950-е годы прошлого века ставился на основании, в первую очередь, таких клинических симптомов, как головные боли, спутанность сознания, судороги и т. д. и подтверждался такими физикальными данными, как гемиплегия диска зрительного нерва, атаксия и афазия [24]. С середины прошлого века применяемая при лучевом лечении злокачественных опухолей конвенциальная двухмерная радиотерапия (2D-CRT) нашла свое традиционное первоначальное использование при поражении головного мозга в виде облучения всего головного мозга (ОВГМ) в случаях его множественного метастатического поражения. Статья Chao и соавторов «Рентгенотерапия метастазов в головной мозг», опубликованная в далеком 1954 г., была одним из первых
обзоров использования ОВГМ для лечения внутримозговых метастазов. В ней авторы оценили результаты рентгенотерапии метастазов различных злокачественных опухолей в головной мозг за предшествующие до публикации 4 года и указали на то, что при реализации рентгенотерапии в суммарных очаговых дозах, превышающих 2000 рентген, облегчение неврологических симптомов (головная боль, рвота, неспособность общаться, паралич, недержание мочи) выявлялась у 63 процентов больных [25]. Учитывая полученные результаты, авторы считали оправданным рекомендовать в то время паллиативную рентгенотерапию метастазов в мозг всем пациентам, ожидаемая продолжительность жизни которых превышала несколько недель, в том числе, и не отрицая возможности повторения курса рентгенотерапии при возобновлении и усилении основных симптомов заболевания.
Вместе с тем, уже в 70-80-е годы прошлого века мегавольтная радиотерапия сменила традиционную рентгенотерапию при специальном лечении онкологических больных, что позволило создавать лучшее дозное распределение и, соответственно, уменьшать лучевые повреждения нормальных тканей. Проведенные в то время исследования, направленные на изучение эквивалентности между различными режимами фракционирования дозы, в частности, при паллиативном радиотерапевтическом лечении метастазов в головной мозг, показали, например, что две схемы фракционирования дозы, а именно, 30 Грэй в 10 фракциях и 37,5 Грэй в 15 фракциях, были одинаково эффективны [26]. В те же 1980-е годы несколько клинических исследований выявили преимущества эффективности специального лечения при хирургической резекции с последующим адъювантным облучением всего головного мозга у пациентов с единичными метастазами [27 - 29]. С появлением «компьютерной аксиальной томографии» (КТ) и «магнитно-резонансной томографии» (МРТ) стало возможным более точное определение степени метастатического поражения головного мозга, в том числе и с выявлением более высокой численности метастазов [30, 31]. 2. Конформная радиотерапия
Конформная радиотерапия основывается на трехмерном распределении дозы излучения, адаптированной к форме облучаемой мишени. В 90-е годы прошлого века продолжали совершенствоваться радиотерапевтические методы специального лечения метастатического поражения головного мозга, особенно при единичных метастазах и уже на основе применения, в первую очередь, 3D-конформной радиотерапии (3D-CRT). Достижения в области компьютерных технологий позволили перейти от базового (2D-планирование) двумерного планирования и проведения конвенционального лечения к более сложному подходу с использованием трехмерной конформной радиотерапии. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований, опубликованных в 1990-х годах, подтвердили превосходство комбинированной хирургической резекции у пациентов с изолированными метастазами в головной мозг и хорошим функциональным состоянием с последующим ОВГМ, по сравнению с применением только ОВГМ [32, 33]. Дальнейшему использованию 3D-CRT способствовало развитие и широкое применение в клинической практике компьютерной томографии, которая дала возможность не только интегрировать высокоточную пространственную анатомическую информацию об опухолевом процессе в планирование радиотерапии, но и нашла применение в оснащении современных линейных ускорителей многолепестковыми коллиматорами. С помощью современных компьютерных планирующих систем стала производиться трехмерная реконструкция полученных КТ снимков, на которых наносятся контуры объемов мишеней и критических структур. На следующем этапе запланированного радиотерапевтического лечения проводится выбор характеристик пучков облучения (размеры, форма, углы, интенсивность и т. д.) так, чтобы обеспечить подведение обозначенной дозы максимально гомогенно к мишени с одновременной ее минимизацией на критические структуры. При этом компьютеризированные многолепестковые коллиматоры позволяют изменить форму пучка облучения соответственно форме мишени. Компьютерная планирующая система генерирует к запланированному данному плану облучения гистограммы доза-обьем, что обеспечивает
возможность количественной оценки гомогенности облучения мишени в данной клинической ситуации, а также лучевой нагрузки на соседние критические структуры. Благодаря этим техническим достижениям, стало возможным более конформно облучать объемы неправильной анатомической формы с полным представлением о распределении дозы в пространстве.
II. Специальные вопросы (краткое обобщение последних технических достижений в области облучения метастатических опухолей головного мозга - вспомогательная информация)
1. Трехмерная конформная радиотерапия (3D-CRT)
Трехмерная (3D) конформная радиотерапия основана на точном составлении дозиметрического плана лечения с компьютерной поддержкой, позволяющей проводить максимально точную (конформную) обработку целевой области с обеспечением максимально щадящего воздействия на прилегающие к ней здоровые ткани и органы, находящиеся в зоне риска. Это исходный тип облучения, на котором основаны все более современные методы радиотерапевтического применения. Он приобрел известность после того, как, благодаря использованию компьютерной томографии, стало возможным проводить достаточно точную визуализационную диагностику, позволяющую планировать и осуществлять облучение из нескольких направлений.
Для составления плана радиотерапии на компьютерном томографе получают трехмерное изображение пациента, находящегося в том положении, что и при последующем сеансе ралиотерапии. Это обстоятельство обеспечивается специальными системами для контроля размещения и сохранения положения тела на обоих устройствах (КТ и ускоритель). При помощи вспомогательных приспособлений, таких, например, как маски, положение пациента на столе фиксируется и может быть в любое время воспроизведено.
На основании этой плановой компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в индивидуальном порядке на всех КТ-уровнях определяются для
каждого пациента целевой объем облучения и органы, находящиеся в зоне риска и требующие максимальной защиты. Так создается трехмерное изображение области, на которой будет проведена радиотерапия.
2. Радиотерапия с модулируемой интенсивностью (IMRT)
Радиотерапия с модулируемой интенсивностью представляет собой более сложный вариант трехмерной конформной радиотерапии. Если при 3D-CRT каждый пучок имеет одинаковую интенсивность, то при IMRT интенсивность пучка непостоянна во времени и пространстве. При планировании IMRT с помощью специальной программы каждый пучок виртуально делится на множество лучей, каждый из которых имеет различную интенсивность. Другое интересное решение, лежащее в основе IMRT, это обратное планирование (inverse planning). Сущность последнего состоит в том, что в отличие от 3D -CRT, где оптимизация распределения дозы в мишени и критических структурах достигается путем повторного мануального изменения геометрических и физических характеристик пучка (прямое планирование, forward planning) и оценки полученного при этом дозного распределения, при обратном планировании радиотерапевтом / физиком определяется идеальное распределение дозы в объемах интереса, а планирующая система рассчитывает количество, геометрические и физические параметры соответствующих пучков, изменения интенсивности отдельных составляющих лучей пучка, необходимые для получения заданного распределения дозы. При этом, с помощью компьютеризированного многолепесткового коллиматора меняется форма поля и интенсивность облучения непосредственно во время сеанса в соответствии с выработанным планом. Фактически, мишень облучается множеством маленьких лучей разной интенсивности и направленности. Преимущество IMRT становится более явным, когда объем мишени имеет сложную анатомически-ориентированную форму вокруг прилежащих нормальных структур, а данная методика позволяет получить необходимую дозу в объеме любой формы. Это особенно
важно при облучении метастазов в головной мозг, находящихся в непосредственном ближайшем окружении нормальных критических его структур. 3. Стереотаксическая радиотерапия / радиохирургия
Стереотаксическое облучение представляет собой дальнейшее эволюционное усовершенствование конформной радиотерапии с преимущественным улучшением иммобилизации пациента, достигаемой за счет использования фиксирующих устройств в виде термопластических масок или каркасной, либо безрамной масочной стереотаксической системы, что приводит к субмиллиметровой точности при необходимом высокоточном позиционировании пациента для облучения. При этом используются роботизированные столы, позволяющие выполнять выравнивание положения больного в четырех и шести измерениях. Основным преимуществом стереотаксической радиотерапии (СРТ) является возможность доставлять высоколокализованное облучение, что приводит к уменьшению объема облученной нормальной ткани головного мозга, даже в случае облучения метастатической опухоли довольно высокими дозами радиации. Именно это обстоятельство и способствует минимизации риска развития отдаленных последствий проведенного специального лечения [34].
Касаясь непосредственно стереотаксической радиохирургии (СРХ), следует отметить, что первоначально она предполагала использование радиоактивного кобальта (Co-60) в радиохирургической системе Gamma Knife. По мере развития технологий другие производители разработали такие стереотаксические радиохирургические системы, как Cyberknife, Novalis Tx, BrainLab, TrueBeam и Edge Radiosurgery System. При этом, до настоящего времени существует мнение, что системы на основе линейного ускорителя и системы на основе кобальта являются эквивалентными [35, 36].
В 2006 году Американская ассоциация неврологических хирургов (AANS) и Американское общество терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) определили стереотаксическую радиохирургию как «отдельную нейрохирургическую дисциплину, в
которой используется внешнее ионизирующее излучение для инактивации или уничтожения определенных мишеней в голове или позвоночнике без необходимость сделать надрез». СРХ обычно выполняется за один сеанс, максимум до пяти сеансов, с использованием ускорителя под контролем визуализации в реальном времени. Максимально переносимая однократная очаговая доза для опухолей <20 мм составляет 24 Гр, от 21 до 30 мм - 18 Гр, а от 31 до 40 мм - 15 Гр [37]. С момента своего появления СРХ превратилась из исследовательской концепции в один из основных современных специальных нейрохирургических методов лечения различных заболеваний головного мозга [38].
В настоящее время СРХ является стандартной практикой клинического применения для пациентов с 4 или менее метастазами в головной мозг, что было подтверждено многочисленными проспективными исследованиями. Противоречие по данному вопросу возникает лишь при рассмотрении использования СРС с облучением всего головного мозга или без него, что подробно обсуждается и анализируется вплоть до последнего времени. 4. Радиотерапия под визуальным контролем (ЮКТ)
Радиотерапия под визуальным контролем подразумевает применение встроенных в радиотерапевтический аппарат визуализируюших устройств. Последние позволяют визуализировать мишень облучения непосредственно во время процедуры облучения, тем самим минимизируя возможные неточности подведения дозы в случае уменьшения размеров опухоли в процессе реализации плана РТ или неточностей при укладке больного. Для онлайн визуализации используются как устройства с применением простой рентгеноскопии, так и более современные компьютерно-томографические приставки с конусовидным пучком. В настоящее время применение IGRT быстро расширяется в клинической радиотерапии. И хотя пока нет результатов крупных рандомизированных исследований, существуют теоретические предпосылки, свидетельствующие о том, что улучшение качества и точности проведения РТ под визуальным контролем приведет к
увеличению выживаемости больных и уменьшению осложнений РТ, в том числе и при радиотерапии метастазов в головной мозг. 5. Протонная РТ
Протоны - это положительно заряженные элементарные частицы с другими физическими и биологическими свойствами, по сравнению с фотонами (обычным фотонным излучением). Принципиальной характеристикой этих заряженных частиц является передача небольшой энергии до конца своего диапазона, известного как пик Брэгга, с наибольшим выделением энергии в объеме мишени и без какой-либо дозы на выходе. Благодаря этим фундаментальным физическим свойствам протонная радиотерапия обеспечивает превосходное распределение дозы, которая, в основном, фиксируется в опухоли и, при этом, значительно снижается доза на окружающие нормальные ткани. Стереотаксическая протонная терапия (СПТ) переносится весьма удовлетворительно и позволяет достичь хороших результатов локального контроля, сравнимых с результатами, полученными при использовании традиционных стратегий фотонной стереотаксической радиохирургии. Хотя СПТ остается достаточно ресурсоемкой, следует изучать будущие подходы, оценивающие избирательную эффективность СПТ у пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от интегрального снижения дозы. Заключение
РТ представляет собой важную часть лечения опухолей головного мозга, и за последние десятилетия были отмечены значительные технологические достижения во всех аспектах доставки излучения к запланированному целевому объему облучаемых тканей. Наряду с улучшением клинических результатов лечения рака и увеличением числа выживших онкологических больных в течение длительного времени после проведения специального лечения, именно минимизация потенциальной токсичности, связанной, в частности, с радиотерапией, также стала приоритетной задачей современной клинической онкологии. Необходима разработка новых методик облучения, включающих ГМЯТ, УМЛТ,
стереотаксические методы и IGRT, позволяющих проводить более целенаправленное, таргетное радиотерапевтическое лечение, с разработкой новых режимов фракционирования, в том числе и с возможным увеличением суммарной дозы облучения. Новые радиотерапевтические режимы должны быть также направлены на уменьшение объема облучаемых здоровых тканей, что должно свести к минимуму долгосрочную токсичность.
Приведенные данные доказывают значительное преимущество новых современных радиотерапевтических методик перед конвенциональными, в частности, при радиотерапии метастазов злокачественных опухолей в головной мозг и подтверждают целесообразность усилий и финансовых затрат, направленных на их внедрение. Векторами дальнейшего развития дистанционной радиотерапии злокачественных новообразований являются усовершенствование методик визуально ориентированного подведения дозы излучения в индивидуально запланированный объем тканей, в том числе, на фоне применения модификаторов, влияющих на радиочувствительность опухолевых клеток, а также комбинаций лучевого лечения с новыми химио- и иммунотерапевтическими агентами. Список литературы
1. Norden A.D., Wen P.Y., Kesari S. Brain metastases. Curr Opin Neurol. 2005. V. 18. No. 6. P. 654-661. DOI: 10.1097/01.wco.0000191514.37498.2b.
2. Gavrilovich I.T., Posner J.B. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol. 2005. V. 75. No. 1. P. 5-14. DOI: 10.1007/s11060-004-8093-6.
3. Fox B.D., Cheung V.J., Patel A.J., et al. Epidemiology of metastatic brain tumors. Neurosurg
Clin N Am. 2011. V. 22. No. 1. P. 1-6. DOI: 10.1016/j.nec.2010.08.007.
4. Lin X., DeAngelis L.M. Treatment of brain metastases. J Clin Oncol. 2015. V. 33. No. 30. P. 3475-3484. DOI: 10.1200/JCO.2015.60.9503.
5. Hatiboglu M. A., Akdur K., Savaya R Neurosurgical management of patients with brain metastases. Neurosurg Rev. 2020. V. 43. P. 483-495. DOI: 10.1007/s10143-018-1013-6.
6. Sachs P., Rahman M. Epidemiology of brain metastases. Neurosur Clin N Am. 2020. V. 31. No. 4. P. 481-488. DOI: 10.1016/j.nec.2020.06.001.
7. Yawn P.C., Wollan C., Schroeder L., et al. Temporal and gender trends in brain metastases from lung and breast cancer. Minn Med. 2003. V. 86. No. 12. P. 32-37.
8. Mamon H.J., Yeap B.Y., Janne P.A., et al. High risk of brain metastases in surgically
staged IIIA non-small-cell lung cancer patients treated with surgery, chemotherapy, and
radiation. J Clin Oncol. 2005. V. 23. No. 7. P. 1530-1537. DOI: 10.1200/JC0.2005.04.123.
9. Johnson J.D., Young B. Demographics of brain metastases. Neurosurg Clin N Am. 1996. V. 7. No. 3. P. 337-344.
10. Schouten L.J., Rutten J., Huveners H.A., Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney and lung cancer and melanoma. Cancer. 2002. V. 94. No. 10. P. 2698-2705. D0I:10.1002/cncr.10541.
11. Barnholz-Sloan J.S., Sloan A.E., Davis F.G., et al. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004. V. 22. No. 14. P. 2865-2872. DOI: 10.1200/JC0.2004.12.149.
12. Sandermeyer M.L., Meropol N.J., Rogatko A., et al. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2005. V. 5. No. 2. P. 108113. DOI: 10.3816/ccc.2005.n.022.
13. Zimm S., Wampler G. L., Staley D., et al. Intracerebral metastases in solid-tumor patients: natural course and treatment results of treatment. Cancer. 1981. V. 48. No. 2. P. 384-394. DOI: 10.1002/1097-0142(19810715)48:2<384::aid-cncr2820480227>3.0.co;2-8.
14. Sundstrom J.T., Minn H., Lertola K.K., Nordman E. Prognosis of patients treated for intracranial metastases with whole-brain irradiation. Ann Med. 1998. V. 30.No. 3. P. 296-299. DOI: 10.3109/07853899809005858.
15. Park DM, Posner JB. Management of intracranial metastases: history. In: R S, ed Intracranial metastases: current management strategies. Oxford, England: Blackwell Publishing Ltd. 2004. P. 3-19.
16. Halasz L.M., Rockhill J.K. Stereotactic radiosurgery and stereotactic radiatherapy for brain metastases. Surg Neuro Int. 2013. V. 4. Suppl. 4. P. S185-191. DOI: 10.4103/2152-7806.111295.
17. Hatiboglu M.A., Wildrick D.M., Savaya R. The role of surgical resection in patients with brain metastases. Ecancermedicalscience. 2013. V. 7. Article ID 308. DOI: 10.3332/ecancer.2013.308.
18. Brain tumours (primary) and brain metastases in adults. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2021 Jan 29. (NICE Guideline, No. 99.) Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544711.
19. Khatiboglu M.A., Akdur K., Savaya R. Neurosurgical treatment of patients with brain metastases. Neurosurgical Review. 2020. V. 43. P. 483-495. D0I:10.1007/s10143-018-1013-6.
20. O'Donovan A., Morris L. Palliative Radiation Therapy in Older Adults with Cancer: Age-Related Considerations. Clin Oncol. V. 32. No. 11. P. 766-774. DOI: 10.1016/j.clon.2020.06.011.
21. Orio-Marine C., Mason-Cöte L., Ezahr Y., et al. Early stereotactic radiosurgery to the tumor bed of resected brain metastasis for improve local control. J Neurosurg. 2014. V. 121. Suppl. P. 6974. DOI: 10.3171/2014.7.GKS141488.
22. Gondi V., Pugh S.L., Tom V.A., et al. Preservation of memory with conformal avoidance of hippocampal neural stem cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): A Phase II multi-institutional trial. J Clin Oncol. 2014. V. 32. No. 34. P. 3810-3816. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.2909.
23. Di Giacomo A.M., Valente M., Cheraz A., et al. Immunotherapy of brain metastases: breaking a "dogma". J Exp Clin Cancer Res. 2019. V. 38. No. 1. Article ID 419. DOI: 10.1186/s13046-019-1426-2.
24. Willis R.A. The spread of tumors in the human body [2nd ed.]. London. Butterworth and Co., Ltd. 1952. 255 p.
25. Chao J.H., Phillips R., Nickson J. J. Roentgen-ray therapy of cerebral metastases. Cancer. 1954. V. 7. No. 4. P. 682-689. DOI: 10.1002/1097-0142(195407)7:4<682::aid-cncr2820070409>3.0.co;2-s.
26. Borgelt B., Gelber R., Larson M., et al. Ultra-rapid high dose irradiation schedules for the palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981. V. 7. No.12. P. 1633-1638. DOI: 10.1016/0360-3016(81)90184-x.
27. White K.T., Fleming T.R., Lowes E.R. Single brain metastases. Surgical treatment in 122 consecutive patients. Mayo Wedge Proc. 1981. V. 56. No. 7. P. 424-428.
28. Sundaresan N., Galich Y.H. Surgical treatment of brain metastases. Clinical and computerized tomography evaluation of the results of treatment. Cancer. 1985. V. 55. No. 6. P. 1382-1388.
29. Mandel L., Hilaris B., Sullivan M., et al. Treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer. 1986. V. 58. No. 3. P. 641-649.
30. Termini J., Neiman J., Jandial R Role of the neural niche in brain metastatic cancer. Cancer Res. 2014. V. 74. No. 15. P. 4011-4015. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1226.
31. Lin J., Jandial R., Nesbit A., et al. Current and emerging treatments for brain metastases. Oncology (Williston Park). 2015. V. 29. No. 4. P. 250-257.
32. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W., et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med. 1990. V. 322. No. 8. P. 494-500. DOI: 10.1056/NEJM199002223220802.
33. Vecht C.J., Haaxma-Reiche H., Noordijk E.M., et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol. 1993. V. 33. No. 6. P. 583-590. DOI: 10.1002/ana.410330605.
34. Walker A. J., Ruzevick J., Malayeri A.A., et al. Postradiation imaging changes in the CNS: how can we differentiate between treatment effect and disease progression? Future Oncol. 2014. V. 10. No. 7. P. 1277-1297. DOI: 10.2217/fon.13.271
35. Stieber V.W., Bourland J.D., Tomé W.A., Mehta M.P. Gentlemen (and Ladies), choose your weapon: Gamma knife against linear accelerator radiosurgery. Technol Cancer Res Treat. 2003. V. 2. No. 2. P. 79-85. DOI: 10.1177/153303460300200202.
36. Thomas E.M., Popple R.A., Wu X., et al. Comparison of plan quality and delivery time between volumetric arc therapy (RapidArc) and gamma knife radiosurgery for multiple cranial metastases. Neurosurgery. 2014. V. 75. No. 4. P. 409-418. DOI: 10.1227/NEU.0000000000000448.
37. Shaw E., Scott K., Sukhami L., et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 9005. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. V. 47. No. 2. P. 291-298. DOI: 10.1016/s0360-3016(99)00507-6.
38. Barnett G.H., Lynskey M.E., Adler J.R., et al. Stereotactic radiosurgery - an organized neurosurgery-sanctioned definition. J Neurosurg. 2007. V. 106. No. 1. P. 1-5. DOI: 10.3171/jns.2007.106.1.1.
