CC BY
35
Раздел - обзоры
Современное состояние вопроса по проблеме лечения злокачественных глиом ствола головного мозга у взрослых (краткий обзор литературы)
Паньшин Г.А., Измайлов Т.Р., Важинская Н.С.
ФГБУ "Российский научный центр Рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России Измайлов Тимур Раисович - доктор медицинских наук, заведующий дневным радиотерапевтическим стационаром в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Важинская Наталья Сергеевна - врач радиотерапевт дневного радиотерапевтического стационара в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России Контактное лицо
Измайлов Тимур Раисович, t-izm@mail.ru Резюме
Эффективность лечения злокачественных глиом ствола головного мозга у взрослых, с учетом статуса по шкале Карновского, возраста, выраженности симптомов заболевания, локализации опухоли в стволе мозга и их степени злокачественности, остается на сегодняшний день весьма неудовлетворительной, так как медиана выживаемости для взрослой глиомы ствола мозга составляет, в среднем, 30-40 месяцев. В литературе представлено сравнительно небольшое число исследований эффективности радиотерапии
для лечения глиомы ствола головного мозга взрослых. В данном обзоре рассмотрены возможности и достижения терапии злокачественных глиом ствола головного мозга. Основной акцент сделан на использовании радиотерапевтического лечения пациентов с данным видом опухолей.
Ключевые слова: опухоли ствола головного мозга у взрослых, основные методы лечения, результаты радиотерапии
The treatment of malignant brain stem gliomas in adults (a brief review of the literature)
Panshin G.A., Izmailov T.R., Vazhinskaya N.S.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Panshin G.A. - MD, professor, head of the Research Department of Innovative Technologies of Radiotherapy and Treatment of Malignant Tumors of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Izmailov T.R. - MD, head of the day patient facility of the Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR)
Vazhinskaya N.S.- radiotherapist of the Radiotherapy Department of the Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR)
Summary
The median survival rate for adult patients with brain stem glioma is, on average, 30 - 40
months. Taking into account the Karnovsky scale status, age, severity of symptoms, localization of
the tumor in the brain stem and the degree of malignancy, the effectiveness of treatment of
13
malignant brain stem gliomas in adults remains unsatisfactory. Currently, a relatively small number of studies on the effectiveness of radiotherapy for the treatment of adult brain stem glioma are presented in the literature. This review examines the possibilities and achievements of the treatment of malignant brain stem gliomas. The main focus is on the use of radiotherapy treatment of patients with this type of tumor.
Keywords: tumors of the brain stem in adults, the basic methods of treatment, radiotherapy Введение
Заболеваемость первичными опухолями (ПО) ЦНС варьирует в широких пределах, составляя 5-17 и 0-3 случая на 100 000 населения странах с высоким и низким уровнем экономического развития, соответственно. В России показатель заболеваемости составляет 4,9 и 3,6 на 100 000 мужского и женского населения, соответственно [1]. Прогноз выживаемости при ПО ЦНС, согласно опубликованным регистровым данным, неблагоприятный, поэтому показатели смертности, как правило, очень близки к показателям заболеваемости. Так, в России в 2012 г. показатель смертности от ПО ЦНС был 3,0 и 4,3 на 100 тысяч женского и мужского населения, при соответствующих уровнях заболеваемости 3,6 и 4,7 на 100 тысяч населения [2]. Глиомы ствола головного мозга (ГСГМ) составляют 515% опухолей головного мозга и чаще встречаются у детей (не менее 20% детских новообразований головного мозга). ГСГМ редко встречаются у взрослого населения, составляя всего 1,5-2,5% глиом головного мозга, с пиковым возрастом 40-70 лет [3, 4].
Средняя продолжительность жизни при педиатрических ГСГМ характеризуется средней выживаемостью 10-12 месяцев, причем выживаемость после 3 лет регистрируется довольно редко [4-7]. Средний возраст у взрослых пациентов ГСГМ на момент постановки диагноза составляет около 30 лет, хотя они могут диагностироваться в любом десятилетии жизни и, как правило, имеют низкую степень злокачественности (WHO grade I-II) [8, 9].
При инфильтрирующих глиомах ствола мозга у взрослых средняя выживаемость составляет 30-40 месяцев [10-13]. Изложение основного материала
Основные функции ствола мозга, состоящего из ядер ствола мозга, обеспечивающих функционирование основных жизненно-важных центров (регуляции дыхания, кровообращения, сердечно-сосудистой деятельности, вегетативных функций, деятельности эндокринных желез и ряда других), и трактов белого вещества, включающих транзитные пути (пирамидный, рубро-спинальный, текто-спинальный, спинно-таламический и т.д.), координируются именно этими анатомическими структурами [14]. Диффузная ГСГМ является наиболее распространенным типом глиом при данной локализации опухолевого процесса, при котором возможна инфильтрация всего ствола мозга, включая средний мозг, варолиев мост (pons), а также продолговатый мозг [8-12]. Таким образом, хирургическая резекция опухоли в данной клинической ситуации представляется весьма проблематичной и сложной задачей, которая не может рассматриваться в качестве обязательного адекватного радикального способа специального лечения. В крайнем случае, возможна лишь попытка проведения стереотаксической биопсии опухоли, которая, в свою очередь, также может приводить к значительному риску развития различных осложнений [15-17].
Как и подобает диагнозу, охватывающему целый ряд патофизиологических изменений, рентгенографический вид глиомы ствола головного мозга у взрослых широко варьируется, причем примерно в 40% случаев наблюдается его контрастное усиление [13, 14]. Для сравнения, в педиатрической ГСГМ контрастное усиление обычно не является заметным диагностическим фактором и само по себе может принимать переменный вид, демонстрируя как минимальное или частичное усиление, так и весьма выраженное. При диагностике ГСГМ контрастное усиление, как правило, весьма сильно коррелирует с гистологической структурой опухоли и повышение контрастности связано со значительным снижением выживаемости больных.
Анализ выживаемости 17 взрослых пациентов с ГСГМ, проведенный Reyes-Botero G. с соавторами, показал, что медиана общей выживаемости составила 57 месяцев для низкозлокачественных глиом, против 16 месяцев для - высокозлокачественных [18]. Поскольку биопсия ствола головного мозга проводится редко, эти опухоли обычно классифицируются в соответствии с их характеристиками МР-визуализации и подразделяются на 4 подгруппы: (а) диффузные внутренние низкодифференцированные глиомы, (б) усиливающие злокачественные глиомы, (в) очаговые тектальные глиомы и (г) экзофитные глиомы/другие подтипы [4, 7, 19]. Как правило, при диагностике ГСГМ используются как традиционные, так и передовые МР-методы, такие как диффузионно-взвешенная визуализация, диффузионно-тензорная визуализация, МР-перфузионно-взвешенная визуализация, МР-спектроскопия (MRS), а также позитронно-эмиссионная томография 18Б-фтор-этил-тирозина (18F-FET/PET) [13, 20].
Локализация опухоли в стволе головного мозга, в какой-то мере, влияет на прогноз заболевания. Так, например, исследование, проведенное Онкологическим центром им. М. Д. Андерсона Техасского университета продемонстрировало медиану выживаемости 66,0 месяцев для опухолей, локализующихся в среднем мозге и 25,3 месяца - для опухолей Варолиева моста [14].
Гистологически глиомы ствола головного мозга у взрослых могут иметь астроцитарный, олигодендроглиальный или смешанный вид и, при этом, астроцитарные опухоли далее характеризуются как пилоцитарные или диффузно-инфильтративные. В ходе одноинституционального итальянского ретроспективного анализа 21 пациента с гистологически подтвержденным заболеванием были выявлены 2 пилоцитарные астроцитомы, 9 низкодифференцированных астроцитом, 8 анапластических астроцитом и 1 глиобластома [13]. В ретроспективном анализе, проведенным Онкологическим центром им. М. Д. Андерсона Техасского университета, включавшем 143 случая ГСГМ у взрослых в возрасте 18 лет и старше, было обнаружено 28 глиобластом, 43 анапластических
астроцитомы, 15 диффузных астроцитомы и 11 глиом, не указанных иначе, а в 46 случаях диагноз был поставлен рентгенологическим методом. Медиана общей выживаемости для всей когорты составила 32,1 месяца, как и в ранее опубликованных исследованиях [14].
Другие характеристики ГСГМ, которые, в какой-то мере, идентифицируются как благоприятные прогностические факторы, включают продолжительность симптомов заболевания > 3 месяцев и наличие "некроза" на МРТ [18, 21].
Предрасполагающие факторы к развитию ГСГМ четко не определены, хотя в литературе приводится один случай развития глиомы ствола мозга почти через 8 лет после радиотерапии аденомы гипофиза [22]. До настоящего времени молекулярное профилирование опухолей ствола мозга, которые не являются педиатрическими, остается достаточно сложным в диагностическом плане, главным образом, из-за отсутствия необходимых в достаточном количестве получаемых образцов опухолевой ткани, позволяющих проводить до конца их всесторонний комплексный геномный анализ с целью возможного определения и применения новых таргетных методов лечения. Тем не менее, в литературе представлены следующие молекулярно-генетические исследования. По данным Brett J. Theeler с соавторами во взрослых глиомах ГСГМ мутации гена IDH1 встречаются редко, и результаты выживаемости сходны с супратенториальными астроцитарными опухолями с IDH1 дикого типа аналогичной степени злокачественности и гистологического строения [23, 24]. В то же время, частота метилирования промотора гена MGMT в глиоме ствола головного мозга взрослых до настоящего времени адекватно не оценена, хотя в одной из серий исследований положительная экспрессия MGMT (коррелирующая с неметилированным промотором MGMT) была обнаружена в 64,7% случаев [8]. Несмотря на некоторый прогресс, достигнутый в последнее время в определении геномного профиля ГМГМ, прогноз все еще остается плохим, со средней выживаемостью больных 10-12 месяцев [14].
В связи с этим, необходимо сослаться на знаковое исследование Lee H. Chen с
соавторами, результаты которого опубликованы в 2020 г., и в которых, используя
комплексный геномный анализ более ста глиом ствола мозга из различных анатомических
локализаций, было показано, в частности, что именно возраст является ключевым фактором
в развитии глиомы ствола мозга с мутацией IDH1. В статье доказаны обоснованность и
дальнейшая перспективность обязательного определения перед началом специального
лечения молекулярного профилирования опухолей ствола мозга, направленного, как на
улучшение классификации опухолей и понимания, в целом, их молекулярной основы, так и
на выявление новых потенциальных терапевтических мишеней с целью улучшения
конечных исходов проводимого лечения для этих пациентов [25].
Специальное лечение ГСГМ
Эффективность лечения злокачественных глиом ствола головного мозга у взрослых в
зависимости от статуса по шкале Карновского, возраста, выраженности симптомов
заболевания, локализации опухоли в стволе мозга и их степени злокачественности остается
на сегодняшний день весьма неудовлетворительной Вместе с тем, в то время как
педиатрическая ГСГМ ассоциирована, в целом, с мрачным прогнозом (в среднем 10 месяцев)
и только 10% педиатрических пациентов живут >2 лет после постановки диагноза, медиана
выживаемости для взрослой глиомы ствола мозга находится в несколько лучшем диапазоне,
составляющем 30-40 месяцев. Кроме того, поскольку глиомы ствола головного мозга
взрослых широко различаются по своей агрессивности, прогнозирование исхода для
отдельного пациента при постановке диагноза может быть затруднено [14].
Высокозлокачественные глиомы ствола мозга WHO grade III-IV (III-IV степени ВОЗ) имеют
самый плохой прогноз [9, 10]. Согласно суммарным данным проведенных исследований,
касающихся выживаемости больных с гистологически диагностированными
высокозлокачественными глиомами ствола головного мозга (WHO grade III-IV), медиана
общей выживаемости при глиобластоме ствола мозга колеблется от 6 до 16 месяцев, в то
18
время, как для анапластической астроцитомы ствола мозга отмечается весьма широкий диапазон, в пределах 12-77 месяцев. [7-9, 11, 14, 26-29]. Результаты химиотерапевтического лечения ГСГМ
Роль химиотерапии в лечении злокачественных опухолей ствола мозга у взрослых до настоящего времени остается окончательно неясной. Так, например, темозоломид или комбинированное применение прокарбазина, ломустина и винкристина, добавленные к облучению, действительно приводят, в ряде случаев, к клиническому улучшению у некоторых пациентов, но, при этом, также может наблюдаться миелосупрессия 3-й и 4-й степени [13]. До настоящего времени было проведено мало исследований, использующих химиотерапию для лечения глиомы ствола головного мозга взрослых, а те, которые были проведены, часто ограничивались наблюдательным, одноинституциональным или ретроспективным анализом. Однако есть основания надеяться, что химиотерапевтическое лечение взрослых с ГСГМ в дальнейшем будет более плодотворным. В пользу этого предположения свидетельствуют опубликованные окончательные результаты RTOG 9802, в котором у больных глиомой низкой степени злокачественности (WHO grade II) проводилась радиотерапия и химиотерапия прокарбазином, CCNU и винкристином. Выживаемость и выживаемость без прогрессирования основного заболевания оказались выше у больных моложе 40 лет (после проведения субтотальной резекции опухоли) или старше 40 лет при дополнении к их радиотерапевтическому лечению химиотерапии. Медиана общей выживаемости в группе больных, получавших радиотерапию с химиотерапией, была выше по сравнению с таковой у пациентов, получавших только радиотерапию (13,3 и 7,8 лет, соответственно; p=0,003) [30, 31]. Хотя опубликованные результаты не акцентируют внимание на том, сколько из 251 пациентов, включенных в это исследование, имели заболевание именно ствола головного мозга, данное исследование дополняет совокупность доказательств, подтверждающих эффективность комбинированного подхода к лечению
взрослых пациентов любого возраста с глиомой.
19
Касаясь результатов лечения взрослых глиом ствола головного мозга высокой степени злокачественности с применением химиотерапии, можно обратиться к ретроспективному анализу данных всех взрослых пациентов (> 18 лет) с глиомами ствола мозга (WHO grade II, III и IV), накопленных в институциональной базе данных онкологического центра Андерсона Техасского университета с 1990 по 2012 год. В общей сложности было выявлено 143 случая заболевания глиомами у взрослых в возрасте 18 лет и старше, и, хотя с злокачественными опухолями ствола головного мозга было всего 28 пациентов, результаты их выживаемости были сходны с выживаемостью супратенториальных опухолей дикого типа IDH1 аналогичной степени злокачественности и гистологического строения. Причем была выявлена поразительная разница в выживаемости у взрослых с глиобластомой ствола мозга, получавших стандартный режим (одновременное облучение и темозоломид с последующим адъювантным темозоломидом), по сравнению с теми, кто не получал темозоломид. Так, медиана общей выживаемости больных, получавших специальное лечение, составила 23,1 против 4,0 месяца для пациентов, которые не получали темозоломид [14].
Определенную терапевтическую пользу может принести комбинация цитотоксической и ангиангиогенной терапии, которая может нормализовать структуру и функцию опухолевых сосудов, приводящую к улучшению доставки лекарств к опухоли [32, 33]. В последние годы было получено несколько сообщений об антиангиогенной терапии, такой как бевацизумаб (моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста, которое интенсивно изучалось при рецидивирующей глиобластоме), как эффективной спасительной терапии при прогрессирующей ГСГМ. После введения бевацизумаба было показано улучшение клинической картины заболевания, наряду с удовлетворительными рентгенодиагностическими ответами на проведенное лечение и достижения выживаемости больных без прогрессирования основного заболевания в течение до 2-х лет [34-38]. Так, например, обобщенные Dongdong Yu с соавторами случаи одиннадцати пациентов с ГСГМ, у пяти из которых, она была диагностирована с помощью
рентгенологических методов, а у остальных - после подтвержденного гистологического диагноза заболевания, показали, что при гистологически диагностированной ГСГМ выживаемость больных без прогрессирования основного заболевания при применении бевацизумаба колебалась от 4 до 21 месяцев, а у четырех пациентов, получавших бевацизумаб в качестве спасительной терапии, она была даже выше, чем при применении монорадиотерапии [39]. Тем не менее, эффективность антиангиогенной терапии первой линии при ГСГМ у взрослых до настоящего времени остается до конца не изученной. Результаты иммунотерапевтического лечения ГСГМ
Иммунотерапия также может сыграть вполне определенную роль в лечении глиомы ствола мозга у взрослых. Испытания вакцины против злокачественной глиомы у взрослых проводятся уже более пятнадцати лет, но до недавнего времени эти испытания обычно требовали от пациентов полной или почти полной резекции опухоли, что исключало участие пациентов с глиомой ствола мозга в проведении исследований в этом направлении. Однако в последнее время начались испытания вакцин, получаемых после биопсии опухолевой ткани. Однако вакцины, которые производятся с использованием аутологичного лизата опухоли, все-таки часто требуют несколько большие объемы ткани, поэтому более привлекательными являются исследования, в которых используются опухолеассоциированные пептиды, которые имеют менее ограничительные требования к объему тканей. Ингибиторы иммунных контрольных точек, блокирующие модуляторы иммунного ответа СТЬЛ-4 и РБ-1, являющиеся мишенями современной эффективной противоопухолевой терапии на основе человеческих и гуманизированных моноклональных антител (ипилимумаб и ниволумаб, тремелимумаб, пембролизумаб и другие) недавно продемонстрировали впечатляющую активность в ряде запущенных злокачественных новообразований. Однако эти методы лечения еще не были оценены для глиомы ствола мозга, хотя интерес к ним очень высок
Результаты радиотерапевтического лечения ГСГМ
Касаясь возможности применения радиотерапии при ГСГМ следует отметить, что диффузные высокозлокачественные ГСГМ у взрослых, являющихся основной подгруппой у данной категории нейроонкологических больных, имеют весьма плохой прогноз и относительно нечувствительны к радиотерапии, так как клинико-рентгенологический ответ на проведенное радиотерапевтическое лечение приближается всего к 13% случаев [4, 7, 8, 13, 19]. Даже повышение очаговой дозы до 72 Гр не способствует улучшению общей эффективности проводимого специального лечения и, кроме того, приводит иногда к более высокому риску развитию радиационных осложнений [26]. Поэтому, на сегодняшний день именно радиотерапия с адъювантной химиотерапией является стандартным методом лечения, в том числе и диффузных высокозлокачественных ГСГМ.
Подтверждением данного обстоятельства является исследование, проведенное Panagiotis Kerezoudis с соавторами, которые проанализировали результаты лечения 422 взрослых пациентов с хирургическим диагнозом глиомы ствола головного мозга высокой степени злокачественности (WHO grade III—IV) из Национальной онкологической базы данных за 2006-2015 г.г. Среди пациентов 281 человек получил послеоперационную радиотерапию с химиотерапией (66,6%), тридцать девять - только радиотерапию (9,2%), а остальные не получали адъювантного лечения (24,2%). Средняя доза облучения составила 54 Гр, а общая медиана выживаемости - 9,8 месяца (95% ДИ 8,8-12). Выживаемость была значительно выше (р< 0,001) в группе химиотерапия + облучение (медиана: 14,2 месяца, 95% ДИ 11,7-17,1) по сравнению с одним облучением (медиана: 5,7 месяца, 95% ДИ 3,7-12) и отсутствием адъювантного лечения (медиана:1,8 месяца, 95% ДИ 1,4-4). В подгрупповом анализе эффект адъювантной химиотерапии с радиотерапией оставался значимым только для опухолей IV степени злокачественности (ОР 0,46, 95% ДИ 0,28-0,76, р=0,003), но не для опухолей III степени (ОР 0,87, 95% ДИ 0,48-1,58, р=0,65) [41]. Таким образом, результаты данного анализа продемонстрировали эффективность радиотерапии с химиотерапией у
взрослых пациентов с глиомами ствола головного мозга высокой, особенно IV, степени злокачественности.
Стереотаксическое облучение (особенно радиохирургическое) имеет вполне реальные преимущества в клиническом применении у пациентов с ГСГМ, по сравнению с другими современными методиками радиотерапевтического лечения, за счет своей более высокой конформности и короткого времени реализации, и, в целом, представляет собой весьма привлекательный неинвазивный вариант специального лечения. Данное обстоятельство нашло свое подтверждение в целом ряде проведенных, правда, пока еще немногочисленных, исследований.
В период с октября 2002 года по май 2011 года Mohamed Nageeb El-Shehaby с соавторами провели гамма-ножевое радиохирургическое лечение 11 пациентам с гистологическими тектальными (нзкозлокачественными) глиомами ствола головного мозга. У пяти пациентов были пилоцитарные астроцитомы и у шести - непилоцитарные. Объем опухоли колебался в пределах 1,2-14,7 куб. см (медиана 4,5 куб. см). Очаговая доза составляла 11-14 Гр (медиана 12 Гр). Пациенты наблюдались в течение медианы 40 месяцев (13-114 месяцев). Контроль опухоли после радиохирургии наблюдался во всех случаях. В 6 из 11 случаев опухоли, в конечном итоге, полностью регрессировали после лечения. Перитуморальный отек развился в 5 из 11 случаев в начале 3-6 месяцев после лечения. В результате проведенного исследования авторы сделали выводы о том, что гамма-ножевая радиохирургия является эффективным и безопасным методом лечения тектальных (низкозлокачественных) глиом [42].
Fuchs I. с соавторами также сообщали, что Гамма-нож является эффективным методом лечения глиом ствола мозга, в том числе и высокозлокачественных, после того, как гамма-ножевая радиохирургия была применена у 21 пациента с гистологически подтвержденной глиомой ствола головного мозга (12 - низкой степени злокачественности и 9 - высокой) после подведения средней очаговой дозы 12 Гр (9-20 Гр). При сроках
наблюдения от 3 до 99 месяцев (медиана 29 месяцев) неврологическое состояние улучшилось у 5 пациентов, стабилизация течения заболевания отмечена у 10 пациентов и регрессия опухоли наблюдалась в 3-х случаях [43]
Необходимо также остановиться на результатах исследования Jiaqi Zhang с коллегами по ретроспективной оценке результатов лечения 21 взрослого пациента с глиомами ствола мозга с использованием КиберНожа в период с 2006 по 2015 годы. Средний объем опухоли составлял 25,44 мл (диапазон 17,81-39,64 мл). Медиана очаговой дозы, подводимой за 2 - 6 фракций (медиана: пять) составляла 26 Гр по 80% (72-85%) изодозе (диапазон 14-33 Гр) в зависимости от объема опухоли и физического состояния пациента. Облученный объем ствола мозга выше 26 Гр не превышал 1 см . При медиане наблюдения 54,5 месяца пациенты с глиомами ствола мозга имели медиану общей выживаемости 19 месяцев, пять пациентов все еще были живы. Первичные конечные точки 1 - и 2-летней общей выживаемости составили 87,5 и 52,4%, соответственно. У четырех пациентов развились лучевые осложнения. Радиационная токсичность 2-й степени наблюдалась у трех пациентов и у одного пациента - 3-й степени. Авторы пришли к выводу, что применение КиберНожа при глиомах ствола мозга сопровождается незначительной токсичностью, а очаговые дозы 31 и 25 Гр рекомендуются как максимальные дозы в области ствола мозга и зрительного тракта при пятифракционной еженедельной радиохирургии [44]
Лечение церебральных метастазов, расположенных внутри ствола мозга, также остается сложной задачей, поскольку, помимо прочего, ствол мозга считается знаковым неврологическим органом риска, независимо от стратегии проводимого лечения. В свое время, Yen с соавторами провели радиохирургическое лечение Гамма-ножом 45 пациентам с метастатическим поражением ствола головного мозга очаговыми дозами от 9 до 25 Гр, при котором медиана общей выживаемости составила 11 месяцев [45]. Также и Chun-Shu Lin с коллегами провели радиохирургическое лечение на Linac-SRS 45 пациентов с 48 метастазами в ствол головного мозга. Целевой объем облучения составлял 0,40 мл (диапазон
0,02-5,70 мл), а средняя очаговая доза - 14 Гр (диапазон 10-17 Гр) по 90%-ной изодозе. Медиана выживаемости составила 11,6 месяцев. Более длительное время выживания было связано с более высоким статусом индекса Карновского. Местный контрольный показатель составил 92% через 6 месяцев и 88% через 1 год. У двух пациентов после лечения возникли осложнения со стороны ствола головного мозга, а через 2 года частота осложнений составила всего 4,7%. В результате проведенных исследований авторы рекомендуют в данной клинической ситуации применение очаговой дозы 14-16 Гр, учитывая достаточно высокую частоту местного контроля и относительно низкую частоту осложнений при примененной дозе радиотерапии [46].
Л. Уа1егу с соавторами сообщили о ретроспективном исследовании результатов радиохирургического лечения 30 пациентов с метастазами в ствол головного мозга, лечившихся в период с 2005 по 2007 годы с применением микромультилифколлиматора линейного ускорителя (ЬШЛС) с уменьшенными очаговыми дозами, по сравнению с теми, о которых обычно сообщалось в литературе. Средний возраст больных составил 57 лет (диапазон 37-82), средний индекс Карновского - 80, среднее время наблюдения - 311 дней (диапазон 41-1351), среднее количество метастазов - 1,46 (от одного до трех), средний объем
- 2,82 куб. см (0,06-18), средняя очаговая доза - 13,4 Гр (диапазон 8,2-15). Медиана выживаемости составила 10 месяцев, показатели местного контроля через 3, 6 и 12 месяцев -100%, 100% и 79%, соответственно, средняя продолжительность неврологического контроля
- 5 месяцев, показатели неврологического контроля через 3, 6 и 12 месяцев - 73%, 42% и 25%, соответственно. Ни у одного пациента не было тяжелых побочных эффектов (Ш-ГУ степени) по шкале ЯТОО. В результате проведенных исследований авторы пришли к выводу о том, что более низкие, чем сообщалось ранее, очаговые дозы при метастазах в мозг могут обеспечить тот же местный контроль и ту же выживаемость пациентов с минимальными побочными эффектами [47].
Повторное облучение является еще одним потенциально-направленным стратегическим решением при лечении, в частности, рецидивирующих глиом ствола головного мозга у взрослых. В исследовании Susheela S.P. с соавторами [48] были проанализированы результаты лечения пяти взрослых пациентов с прогрессирующей/рецидивирующей глиомой ствола головного мозга, которым ранее уже проводилось радиотерапевтическое лечение (РОД=2 ГР, СОД= 50 Гр). Пациенты получили повторный курс фракционированной стереотаксической радиотерапии на роботизированной стереотаксической радиохирургической системе CyberKnifeTM (РОД=5 Гр, СОД=25 Гр), после которой у всех пациентов отмечалось улучшение общего состояния, а выживаемость после лечения составляла от 3 до 36 месяцев, что является очень значительным положительным результатом, учитывая, что все пациенты имели серьезные неврологические нарушения и, в целом, весьма невысокий индекс Карновского до начала повторного облучения. Существенным ограничением работы является то, что анализ касался лишь пяти пациентов, и в настоящее время нельзя считать, что полученные результаты позволяют делать какие-либо окончательные выводы по рутинному применению повторного облучения при ГМГМ. Тем не менее, учитывая, что ухудшение состояния больного вследствие рецидива/прогрессирования основного заболевания напрямую связано с его неизбежной последующей смертью, данное обстоятельство предопределяет необходимость применения повторного облучения с использованием, в частности, фракционированной стереотаксической радиотерапии, даже несмотря на возможное весьма скромное увеличение сроков выживаемости и неотвратимость реального риска развития выраженных нейротоксических проявлений. Окончательные выводы по данному вопросу могут быть сделаны только после более тщательного его изучения, основываясь на объединенном анализе результатов лечения аналогичных пациентов из нескольких различных центров. Хотелось бы также подчеркнуть и тот факт, что, несмотря на то, что исследование Susheela S.P. с соавторами [48] было ограничено лечением взрослых пациентов, в опубликованной,
хотя пока еще немногочисленной литературе уже поддерживается использование повторного
облучения среди педиатрических рецидивирующих ГМГМ [49, 50].
Заключение
Поскольку глиома ствола мозга взрослого человека представляет собой совокупность клинических и гистологических образований, индивидуальное лечение пациента зависит от его состояния, работоспособности, возраста, а также симптомов заболевания, гистологической структуры опухоли, молекулярной патологии и ряда других факторов. На первом этапе поступления больного в специализированную нейроонкологическую клинику целесообразно проведение безопасной для пациента биопсии/резекции опухоли с целью применения в последующем возможной оптимальной терапевтической тактики, в том числе и за счет молекулярного тестирования , в частности определения мутационного статуса генов ЮИ1/2, БЯЛЕ, И3Е3Л, и динамического контроля.
В настоящее время радиотерапия играет важную роль при проведении специального лечения ГСГМ. Более того, в связи с достижениями в области применения современных методик радиотерапевтического лечения онкологических заболеваний, появилась возможность проведения также и повторного облучения отдельных пациентов с ГСГМ с прогрессирующим заболеванием. Однако необходимы дальнейшие исследования, касающиеся вопросов, связанных с отбором пациентов для реализации радиотерапевтического лечения, как в условиях рецидива/прогрессирования, так и для определения оптимальной дозы облучения при радикальном и паллиативном радиотерапевтическом лечении данной группы нейроонкологических больных.
Еще многое предстоит узнать о патогенезе глиомы ствола головного мозга у взрослых, но знаковые исследования детской ГСГМ, с одной стороны, и взрослой не стволовой глиомы, с другой стороны, вероятно, будут иметь значительную степень актуальности. Учитывая быстрый прогресс в области молекулярной классификации, эпигенетики и терапии рака, вполне вероятно, что в течение последующего ряда лет будут
достигнуты значительные успехи в диагностике ГСГМ, что обеспечит разработку оптимальных алгоритмов мультимодальной терапии, как детских, так и взрослых ГСГМ. Список литературы
1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. М. 2011. 260 с.
2. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М. 2019. 250 с.
3. HongS., Kim I.H., WangK.C. Outcome and prognostic factors of childhood diffuse brainstem glioma. Cancer Res Treat. 2005. V. 37. No. 2. P. 109-113. doi: 10.4143/crt.2005.37.2.
4. Reyes-Botero G., Mokhtari K., Martin-Duverneuil N., et al. Adult brainstem gliomas. Oncologist. 2012. V. 17. No. 3. P. 388-397. doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0335.
5. Grimm S.A., Chamberlain M.C. Brainstem glioma: a review. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013. V. 13. No. 5. Article ID 346. doi: 10.1007/s11910-013-0346-3.
6. Donaldson S.S., Laningham F., Fisher P.G. Advances toward an understanding of brainstem gliomas. J Clin Oncol. 2006. V. 24. No. 8. P. 1266-1272.
doi: 10.1200/JTO.2005.04.6599.
7. Guillamo J.S., Monjour A., Taillandier L., et al. Brainstem gliomas in adults: prognostic factors and classification. Brain. 2001. V. 124 (Pt 12). P. 2528-2539.
8. Babu R., Kranz P.G., Agarwal V., et al. Malignant brainstem gliomas in adults: clinicopathological characteristics and prognostic factors. J Neurooncol. 2014. V. 119. No. 1. P. 177-185. doi: 10.1007/s11060-014-1471-9.
9. Kesari S., Kim R.S., Markos V., et al. Prognostic factors in adult brainstem gliomas: a multicenter, retrospective analysis of 101 cases. J Neurooncol. 2008. V. 88. No. 2. P. 175183. doi: 10.1007/s11060-008-9545-1.
10. Rineer J., Schreiber D., Choi K., Rotman M. Characterization and outcomes of infratentorial malignant glioma: a population-based study using the Surveillance Epidemiology and End-Results database. Radiother Oncol. 2010. V. 95. No. 3. P. 321-316. doi: 10.1016/j.radonc.2010.04.007.
11. Hundsberger T., Tonder M., Hottinger A., et al. Clinical management and outcome of histologically verified adult brainstem gliomas in Switzerland: a retrospective analysis of 21 patients. J Neurooncol. 2014. V. 118. No. 2. P. 321-328. doi: 10.1007/s11060-014-1434-1.
12. Reyes-Botero G., Giry M., Mokhtari K., et al. Molecular analysis of diffuse intrinsic brainstem gliomas in adults. J Neurooncol. 2014. V. 116. No. 2. P. 405-411. doi: 10.1007/s11060-013-1312-2.
13. Salmaggi A., Fariselli L., Milanesi I., et al. Natural history and management of brainstem gliomas in adults. A retrospective Italian study. J Neurol. 2008. V. 255. No. 2. P. 171-177. doi: 10.1007/s00415-008-0589-0.
14. Theeler B.J., Ellezam B., Melguizo-Gavilanes I., et al. Adult brainstem gliomas: correlation of clinical and molecular features. J Neurol Sci. 2015. V. 353. No. 1-2. P. 92-97. doi: 10.1016/j.jns.2015.04.014.
15. Epstein F., McCleary E.L. Intrinsic brain-stem tumors of childhood: surgical indications. J Neurosurg. 1986. V. 64. No. 1. P. 11-15. doi: 10.3171/jns.1986.64.1.0011
16. Stroink A.R., Hoffman H.J., Hendrick E.B., Humphreys R.P. Diagnosis and management of pediatric brain-stem gliomas. J Neurosurg. 1986. V. 65. No. 6. P. 745-750. doi: 10.3171/jns.1986.65.6.0745.
17. Albright A.L., Packer R.J., Zimmerman R., et al. Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: a report from the Children's Cancer Group. Neurosurgery. 1993. V. 33. No. 6. P. 1029-1030.
18. Reyes-Botero G., Laigle-Donadey F., Mokhtari K., et al. Temozolomide after radiotherapy in recurrent "low grade" diffuse brainstem glioma in adults. J Neurooncol. 2014. V. 120. No. 3. P. 581-586. doi:10.1007/s11060-014-1589-9.
19. Ramos A., Hilario A., Lagares A., et al. Brainstem gliomas. Semin Ultrasound CT MR. 2013. V. 34. No. 2. P. 104-112.
20. Treglia G, Muoio B, Del Ciello A., Bertagna F. Usefulness of (18)F-FDG-PET/CT in evaluating a brainstem glioma in an adult patient with neurofibromatosis type 1. Nucl Med Mol Imaging. 2013. V. 47. No. 3. P. 212-213. doi:10.1007/s13139-013-0193-9.
21. Ueoka D.I., Nogueira J., Campos J.C., et al. Brainstem gliomas - retrospective analysis of 86 patients. J Neurol Sci. 2009. V. 281. No. 1-2. P. 20-23. doi:10.1016/j.jns.2009.03.009.
22. Abboud S.E., Wolansky L.J., Manjila S.V., et al. Histologically proven radiation-induced brainstem glioma 93 months after external beam radiotherapy for pituitary macroadenoma: radiation treatment dose and volume correlation. J Neuroimaging. 2015. V. 25. No. 4. P. 674676. doi: 10.1111/jon.12181.
23. Brett J.T., Benjamin E, IsaacM-G., et al. Adult brainstem gliomas: Correlation of clinical and molecular features. J Neurol Sci. 2015. V. 353. No. 1-2. P. 92-97. doi: 10.1016/j.jns.2015.04.014. PMID: 25934342.
24. DaoudE.V., Rajaram V., Cai C., et al. Adult Brainstem Gliomas with H3K27M Mutation: Radiology, Pathology, and PrognosisJ Neuropathol Exp Neurol. 2018. V. 77. No. 4. P. 302311. doi: 10.1093/jnen/nly006.
25. Chen L.H., Pan C., Diplas B.H., et al. The integrated genomic and epigenomic landscape of brainstem glioma. Nat Commun. 2020. V. 11. No. 1. Article ID 3077.
26. Landolfi J.C., Thaler H.T., DeAngelis L.M. Adult brainstem gliomas. Neurology. 1998. V. 51. No. 4. P. 1136-1139.
27. Babu R., Kranz P.G., Karikari I.O., et al. Clinical characteristics and treatment of malignant
brainstem gliomas in elderly patients. J Clin Neurosci. 2013. V. 20. No. 10. P. 1382-1386.
30
28. Dey M., Lin Y., Melkonian S., Lam S. Prognostic factors and survival in primary adult high grade brainstem astrocytoma: a population based study from 1973-2008. J Clin Neurosci. 2014. V. 21. No. 8. P. 1298-1303.
29. Grigsby P. W., Garcia D.M., Simpson J.R., et al. Prognostic factors and results of therapy for adult thalamic and brainstem tumors. Cancer. 1989. V. 63. No. 11. P. 2124-2129.
30. Straube C., Kessel K.A., Schmidt-Graf F., et al. A trend towards a more intense adjuvant treatment of low-grade-gliomas in tertiary centers in Germany after RTOG 9802 - results from a multi-center survey. BMC Cancer. 2018. V. 18. No. 1. Article ID 907.
31. Bell E.H., Zhang P., Shaw E.G., et al. Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802: A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine, Lomustine (CCNU), and Vincristine in High-Risk Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 29. P. 3407-3417. doi: 10.1200/Jœ.19.02983.
32. Jain R.K. Antiangiogenic therapy for cancer: current and emerging concepts. Oncology. 2005. V. 19 (4. Suppl. 3). P. 7-16.
33. Jain R.K., di Tomaso E., Duda D.G., et al. Angiogenesis in brain tumours. Nat Rev Neurosci. 2007. V. 8. No. 8. P. 610-622.
34. Torcuator R., Zuniga R., Loutfi R., Mikkelsen T. Bevacizumab and irinotecan treatment for progressive diffuse brainstem glioma: case report. J Neurooncol. 2009. V. 93. No. 3. P. 409412.
35. Raza S., Donach M. Bevacizumab in adult malignant brainstem gliomas. J Neurooncol. 2009. V. 95. No. 2. P. 299-300.
36. Blesa J.M., Mollâ S.B., Esparcia M.F., et al. Durable complete remission of a brainstem glioma treated with a combination of bevacizumab and cetuximab. Case Rep Oncol. 2012. V. 5. No. 3. P. 676-681.
37. Reithmeier T., Lopez W.O., Spehl T.S., et al. Bevacizumab as salvage therapy for progressive
brain stem gliomas. Clin Neurol Neurosurg. 2013. V. 115. No. 2. P. 165-169.
31
38. Moriya S., Ohba S., Adachi K., et al. A retrospective study of bevacizumab for treatment of brainstem glioma with malignant features. J Clin Neurosci. 2018. V. 47. P. 228-233.
39. Yu D., Han G., Liu H., et al. Treatment of adult brainstem glioma with combined antiangiogenic therapy: a case report and literature review. Onco Targets Ther. 2019. V. 12. P. 1333-1339. doi: 10.2147/OTT.S195783.
40. Hu J., Western S., Kesari S. Brainstem Glioma in Adults. Front Oncol. 2016. V. 6. article ID 180. doi: 10.3389/fonc.2016.00180.
41. Kerezoudis P., Lu V., Alvi M., et al. RARE-53. The role of radiation and chemotherapy in adult patients with high-grade brainstem gliomas. Neuro-Oncology. 2019. V. 21. Issue Suppl. 6. P. vi233. doi: 10.1093/neuonc/noz175.971.
42. El-Shehaby A.M., Reda W.A., Abdel Karim K.M., et al. Gamma Knife radiosurgery for low-grade tectal gliomas. Acta Neurochirurgica. 2015. V. 157. No. 2. P. 247-256.
43. Fuchs I., Kreil W., Sutter B., et al. Gamma Knife radiosurgery of brainstem gliomas. Acta Neurochir Suppl. 2002. V. 84. P. 85-90. doi: 10.1007/978-3-7091-6117-3_10.
44. Zhang J., Liu Q., Yuan Z., et al. Clinical Efficacy of CyberKnife Radiosurgery for Adult Brainstem Glioma: 10 Years Experience at Tianjin CyberKnife Center and Review of the Literature. Front Oncol. 2019. V. 9. Article ID 257. doi: 10.3389/fonc.2019.00257.
45. Yen C.P., Sheehan J., Patterson G., Steiner L. Gamma Knife surgery for metastatic brainstem tumors. J Neurosurg. 2006. V. 105. No. 2. P. 213-219. doi: 10.3171/jns.2006.105.2.213.
46. Lin C.S., Selch M.T., Lee S.P., et al. Accelerator-Based Stereotactic Radiosurgery for Brainstem Metastases. Neurosurgery. 2012. V. 70. No. 4. P. 953-958.
47. Valery C.A., Boskos C., Boisserie G., et al. Minimized doses for linear accelerator radiosurgery of brainstem metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 80. No. 2. P. 362-368. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.02.028.
48. Susheela S.P., Revannasiddaiah S., Muzumder S., et al. Re-irradiation with hypo-fractionated stereotactic robotic radiotherapy for salvage in adult patients with brainstem glioma. Ecancermedicalscience. 2013. V. 7. Article ID 366. doi:10.3332/ecancer.2013.366.
49. Регентова О.С. Повторная лучевая терапия при возобновлении роста опухолей ствола головного мозга у детей и подростков. Автореферат дис. кандидата медицинских наук: 14.01.13: 14.01.12. Москва. 2019. 20 с.
50. Wolff J.E., Rytting M.E., Vats T.S., et al. Treatment of recurrent diffuse intrinsic pontine glioma: the MD Anderson Cancer Center experience. J Neurooncol. 2012. V. 106. No. 2. P. 391-397. doi: 10.1007/s11060-011-0677-3.
