CC BY
44© Н.Н. Хромов-Борисов, А.В. Рубанович, 2014
УДК 61:575.17
ЭВОЛЮЦИОННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНОМИКА
Н.Н. Хромов-Борисов1, 2, кандидат биологических наук, А.В. Рубанович3, доктор биологических наук
'Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Российская Федерация, '97022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6—8; 2Российский НИИ травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена, Российская Федерация, '95427, Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова, д. 8; 3Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Российская Федерация, '1999', ГСП-' Москва, ул. Губкина, д. 3 E-mail: Nikita.KhromovBorisov@gmail.com
«Ничто в биомедицине не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» — с этой позиции генетика предрасположенностей обязана дать ответы на два основных вопроса: 1. Является ли природный генетический полиморфизм, выявляемый современной геномикой, результатом нейтральной эволюции или же он представляет собой отягчающий генетический (мутационный) груз, определяющий предрасположенность к распространенным болезням, который почему-то естественный отбор вовремя не отбраковал? 2. Усиливаются ли (или хотя бы складываются) эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или они взаимно нейтрализуются?
Эволюционно-популяционные воззрения помогают понять, что в генетике предрасположенностей изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм, т.е. не генетические новообразования (мутации), а аллели, прошедшие естественный отбор и закрепившиеся в популяциях человека. Изучаются не аномалии генома, не патологические или патогенные его варианты, а его бесконечно разнообразные, но естественные, в пределах нормы, вариации. Эволюционная медицинская ге-номика свидетельствует о том, что преобладающее большинство вариантов генов (аллелей), которые наблюдаются в геномах современных популяций человека, селективно нейтральные. Во многих случаях эффекты различных предрасполагающих аллелей нейтрализуются благодаря механизмам разнонаправленной плейотропии и гомеостаза.
Ключевые слова: генетика предрасположенностей, эволюционная медицинская геномика, генетический полиморфизм, нейтральная эволюция, генетический груз, разнонаправленная плейотропия, гомеостаз
EVOLUTIONARY MEDICAL GENOMICS N.N. Khromov-Borisov1,2, A.V. Rubanovich3
Pavlov First State Medical University of Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, Saint Petersburg, L'va Tolstogo Str., 6—8;
2Russian R.R. Vreden Research Institute of Traumatology and Orthopedy, Russian Federation, 195427, Saint Petersburg, Akademika Baikova Str., 8;
3Vavilov Institute of General Genetics of Russian Academy of Sciences, Russian Federation, 119991, Moscow, Gubkina Str., 3
«Nothing in biomedicine makes sense except in the light of evolution». From this point of view, genetics of predispositions has to answer two basic questions:
1. Is the natural genetic polymorphism identified with modern genomics proved to be the result of neutral evolution or whether it is an aggravated genetic (mutation) load determining the susceptibility to common diseases, which inexplicably has not been culled by the natural selection well-timed?
2. Are effects of different predisposing alleles synergistic or at least additive when combined in a single genotype, or they are mutually neutralized?
Evolutionary and population arguments help to understand that the «genetics of predispositions» studies natural balanced genetic polymorphism, i.e. not newly formed alterations of genes (mutations), but alleles passed natural selection and fixed in human populations. Not anomalies, not pathological or pathogenic variants of the genome are investigated, but infinite number of its natural, «normal» variants.
Thus the answers on the above two questions are:
1. Evolutionary medical genomics testifies that the vast majority of polymorphic variants of genes (alleles) that are observed in the genomes of modern human populations are selectively neutral.
2. In many cases, the effects of various predisposing alleles are mutually neutralized through the mechanisms of opposite (antagonistic) pleiotropy and homeostasis.
Key words: genetics of predispositions, evolutionary medical genomics, genetic polymorphism, neutral evolution, genetic load, opposite pleiotropy, homeostasis
СЛОВО - МУДРЫМ
«Мы не сможем решить [научные] проблемы, если будем использовать тот же стиль мышления, который мы использовали, когда создавали их» (А. Эйнштейн) цит. [1].
«Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» (Ф. Добржанский) [2].
«Что такое эволюция — теория, система, гипотеза?.. Нет, нечто гораздо большее, чем все это: она — основное условие, которому должны отныне подчиняться и удовлетворять все теории, гипотезы, системы, если они хотят быть разумными и истинными. Свет, озаряющий все факты, кривая, в которой должны сомкнуться все линии, — вот что такое эволюция» (Пьер Тейяр де Шарден) [3].
Pierre Teilhard de Chardin — один из величайших мыслителей нашего времени. Он был креационистом, понимавшим, что творение реализовано в этом мире посредством эволюции.
«Для биолога альтернативой мышлению в эволюционных терминах является не думать вообще» (П. Медавар) цит. по [4].
И, наконец, высказывание нашего современника A. Varki применительно к медицине: «Ничто в медицине не имеет смысла, кроме как в свете эволюции. Понимание эволюции человека, т.е. того, откуда мы пришли, очень важно для понимания, куда мы идем» [5].
ОСНОВНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЭВОЛЮЦИОННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
Эволюция приходит в медицину, геномика уходит в эволюцию. Тело человека является живым архивом эволюции, записанным в наших генах, клетках и органах. Почему мы такие, какие есть? Почему существуют болезни? Почему наши тела являются хрупкими в некоторых аспектах? Почему одни наши органы, структуры, механизмы и метаболические пути сохранились в ходе эволюции, а другие — нет? Подобные вопросы требуют эволюционных ответов. Дарвиновская (эволюционная) медицина никоим образом не является практическим методом. Она есть просто применение основ эволюционной биологии к медицине, точно так же, как медицинская генетика использует основы генетики.
В теории эволюции сосуществуют две альтер -нативные концепции со своими сферами приложений: теория естественного отбора (макроэволюция) и теория нейтральной эволюции (микроэволюция и эволюция нейтральных признаков). С этой точки зрения, одним из первейших вопросов, на который обязана дать ответ эволюционная медицинская ге-номика, может звучать так: является ли генетический полиморфизм, выявляемый современной геноми-кой, результатом нейтральной эволюции или же он является отягчающим генетическим (мутационным) грузом, определяющим предрасположенность к распространенным болезням, который естественный отбор почему-то вовремя не отбраковал? Нарождаю-
щаяся на наших глазах новая область молекулярной медицины — эволюционная медицинская геномика — свидетельствует, что подавляющее большинство вариантов (аллелей), которые наблюдаются в геномах современных популяций человека, являются селективно нейтральными. Действительно, оказывается, что кодирующие, т.е. функционально значимые районы в геноме человека, демонстрируют гораздо меньшую степень варьирования, чем некодирующие, т.е. участки, функция которых неизвестна. Абсолютное число синонимичных вариантов превышает число несинонимичных (миссенс) вариантов, несмотря даже на то, что число позиций, в которых могут происходить несинонимичные варианты, в 3 раза выше, чем позиций с возможностью синонимичных мутаций. Доля синонимичных вариантов в 4 раза больше, чем несинонимичных (соответственно 80 и 20%).
В целом нейтралистские эволюционные воззрения приводят к выводу, что исторические адаптивные эволюционные события не являются источником болезней. Напротив, эволюция выступает источником устойчивости и причиной того, что люди столь успешно существуют в широко изменяющихся условиях.
Эволюционно-популяционные воззрения помогают понять, что в генетике предрасположенностей изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм, т.е. не генетические новообразования (мутации), а аллели, прошедшие естественный отбор и закрепившиеся в популяциях человека. Изучаются не аномалии генома, не его патологические или патогенные варианты, а бесконечно разнообразные, но естественные, «нормальные» вариации. Поэтому следует ожидать, что их вклад в ту или иную предрасположенность будет заведомо малым. Нейтральностью и сбалансированностью объясняется тот факт, что предрасполагающие генотипы встречаются как у больных, так и у здоровых, и различается лишь их частота в группах субъектов с данной болезнью и без нее. То есть заведомо наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличиии у него болезни или иной склонности в настоящем или их возникновении в будущем.
В генетике предрасположенностей предается забвению гомеостаз, обусловленный во многом избыточностью (дублированием) и взаимозаменяемостью многих жизненно важных генов, компенсаторными и регуляторными генными взаимодействиями. Мало внимания уделяется классической проблеме взаимодействия хромосомных и митохондриевых генов, упускаются из виду повсеместно распространенные энтеровирусы и прочие инфекционные агенты. Человек коэволюционирует со множеством симбионтов и патогенных организмов. «Гены паразитов — фенотипы хозяев» (Я. Dawkins) [6]. Сейчас становится ясным, что генетика человека в немалой степени становится генетикой его микробиоты, т.е. населяющих его микробов.
ПЛЕЙОТРОПИЯ И ГОМЕОСТАЗ
Одной из основных причин практической нейтральности предрасполагающих аллелей является плейотропия (множественное, разветвленное действие гена на несколько признаков), особенно когда она разнонаправленная («компромиссная» или «компенсаторная») и/или антагонистическая. Ее следствием могут быть внутригеномные межгенные конфликты, и продолжительность жизни эволюционирует посредством компромиссов между признаками, которые обусловливают приспособленность на ранних стадиях развития и на поздних стадиях. Например, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) не только контролирует кровяное давление, но и участвует в процессах оплодотворения, формирования иммунных клеток, развития атеросклероза. Его высокая экспрессия в иммунных клетках макрофагах предотвращает формирование злокачественных опухолей [7]. В частности, АПФ оказывается фактором, защищающим от болезни Альцгеймера, и поэтому применение ингибиторов АПФ может спровоцировать рак и болезнь Альцгеймера. Показано, что гомеостатическая адаптация успешно нормализует кровяное давление у мышей с измененным числом копий гена АСЕ [8].
Почти каждая болезнь зависит от многих генов. Почти каждый ген может участвовать в становлении сразу нескольких заболеваний. Рекордсменами в этом являются гены рецептора витамина D (№Е) и рецептора эстрогена (Е£#). Активность простирается далеко за пределы метаболизма кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ). Он участвует в транскрипции 900 генов; некоторые из них являются ключевыми для здоровья — такие, как МТ8Б1 (белок 1, супрессирующий метастазирование), а также ключевые компоненты врожденного иммунитета
(антимикробный пептид кателицидин, ß-дефензины, TLR2 — толл-подобный рецептор и др.). Роль VDR во врожденном иммунитете уникальна для человека. Никакое другое модельное животное (в частности, мышь) не выработало эволюционно такую функцию для этого рецептора. Рецептор эстрогена прямо или опосредованно отвечает за экспрессию 6000 генов, т.е. 26% всего генома.
АДДИТИВНОСТЬ, СИНЕРГИЯ ИЛИ ВЗАИМНАЯ НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ
Второй важнейший вопрос в генетике предрас-положенностей: усиливаются ли (или хотя бы складываются) «вредные» эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или они взаимно нейтрализуются?
На рисунке (см.) представлены частотные распределения числа предрасполагающих аллелей у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (CVD) и без них (No CVD). 19 313 белых женщин наблюдались в среднем в течение 12,3 года. У 777 из них отмечены CVD (инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечной недостаточности, реваскуляризация). Представлены распределения для 101 и 12 аллелей, для которых связь с CVD была статистически высокозначимой (Pval < 10-7). Видно, что они почти полностью перекрываются. Получается, что так называемые «баллы генетического риска» (GRS — genetic risk score) не улучшают предсказание риска сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Отсюда становится очевидной ошибочность использования баллов для идентификации индивидуумов с повышенным риском гипертензии и других заболеваний.
Казалось, следовало ожидать, что чем больше у носителя предрасполагающих аллелей, тем выше
Сравнение частотных распределений суммарных баллов генетического риска (GRS) для 101 и 12 SNP в генотипах женщин c сердечно-сосудистыми заболеваниями (CVD) и без них (No CVD) (по [8]). По оси абсцисс — баллы генетического риска (GRS), выраженные как число предрасполагающих аллелей в генотипе; по оси ординат — доли субъектов с данными значениями GRS в сравниваемых группах. Для наглядности исходные гистограммы сглажены.
риск заболевания. Это справедливо, однако, только в случае, если эффекты таких аллелей складываются, а не нейтрализуют друг друга. Теоретически можно идентифицировать людей с очень высоким риском заболевания, но практически встречаться они будут чрезвычайно редко. Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом спорта. Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей. 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей. Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать число баллов некорректно, поскольку их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой аллели. А в силу разнонаправленной плейо-тропии этих аллелей не окажется ли наш супермен «суперидиотом»?
ПАРАДОКС УНИКАЛЬНОСТИ
Генотип каждого человека (даже у каждого из однояйцевых близнецов) уникален. Поэтому заведомо невозможно доказать, что именно данный уникальный генотип является причиной данного заболевания (склонности). Для этого надо иметь большие выборки субъектов с таким генотипом, но он уникален.
Наличие или развитие болезни не предсказывается — оценивается лишь их вероятность. При этом прогностическая эффективность преобладающего большинства выявляемых связей «предрасполагающих» вариантов (аллелей, генотипов, гаплотипов) с той или иной многопричинной болезнью оказывается очень низкой.
ТЕНЬ ЛАМАРКА
Неоднозначность в генетике предрасположен-ностей кроется уже в неопределенности при диагностике изучаемого признака. Например, как отличить «спортсмена» от «неспортсмена»? В качестве неспортсменов часто отбирают людей, ведущих сидячий образ жизни. Но если вдуматься, то это чистой воды ламаркизм, подразумевающий влияние «упражнения» и «неупражнения» органа на его эволюционную судьбу.
СОБЛАЗНЫ, ОТ КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ИЗБАВЛЯТЬСЯ
1. Катастрофизм (или «страшилизм») — внушение самим себе и окружающим, что наш геном — свалка опасных для здоровья аллелей.
2. Генетицизм — он же генетический детерминизм — слепая, фанатичная вера во всемогущество генов. «Генетика — основа медицины» (В.С. Баранов) [10].
3. Евгенизм — подспудное желание подправить природу человека, селекционировать породу «хороших» или «нужных» людей, «элиту», например, спортсменов.
НОВЫЕ НАПАСТИ
4. Коммерциализация фундаментальной науки, которая, не дай бог, может опуститься и до криминализации. Фундаментальная наука теряет непорочность и становится продажной. На эту скользкую дорожку («на панель») ее толкают администраторы от науки, которые требуют, чтобы наука была самоокупаемой. «Государство с таким отношением к науке, которое мы наблюдаем последнее время, обречено» (С.Г. Инге-Вечтомов) [11].
5. Мания секретности — утверждение, что сведения о генетических маркерах, отвечающих за спортивные задатки, все реже публикуются в открытой печати и что якобы в ряде стран их относят к категории «для служебного пользования» (И.Б. Моссе, http://mk.by/2012/03/30/57901/; http:// mk.by/page/26/?s=акты+на). Причина, однако, отнюдь не в «засекречивании» данных, а скорее всего, более прозаичная: исследователи все более убеждаются в бесперспективности ДНК-тестирования и селекции на ее основе элитных спортсменов. Поэтому явно следует прислушаться к такому мнению: «В настоящее время предсказательная способность спортивной генетики нулевая. Нет никаких прямых доказательств существования генетических показателей успешности спортсменов. Эффективность спортсмена зависит прежде всего от социоэкономических, культурных и средовых факторов. Так что секундомер намного лучше предсказывает спортивные достижения бегуна, чем вся эта генетика» (Yannis Pitsiladis, University of Glasgow, http://news.menshealth.com/ why-kenyans-keep-winning-marathons/2011/06/03/)
НЕКОТОРЫЕ ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
Генетика — наука о наследственности, а наследственность — это способность организмов передавать свои признаки и особенности развития потомству. Поэтому результаты исследований генетических предрасположенностей должны подтверждаться изучением не менее двух поколений родственников, т.е. обязательно надо проводить анализ семей, родословных и близнецов. Прежде чем заниматься геноми-кой, следовало бы поначалу внедрить в клиническую практику регистрацию родословных — это и дешевле, и эффективнее.
Насущно необходима статистическая экспертиза работ, представляемых к публикации в биомедицинских журналах. За рубежом в состав редколлегий научных журналов входят эксперты по статистике. Надо рецензентам вменить в обязанность проверять правильность представленных результатов вычислений. Для этого нужно сделать открытыми все исходные данные, как это делается, например, в журналах Science, International Forensic Sciences: Genetics. Авторы должны согласиться с тем, что когда их результаты опубликованы в открытой печати, исходные данные перестают быть собственностью авторов и должны быть доступными для специалистов. Еще Френсис Гальтон писал, что «никто не должен публиковать...
результаты без представления хорошо организованной и хорошо переплетенной копии своих данных в некотором месте, где она будет доступна (при разумных ограничениях) тому, кто пожелает проверить его работу» [12].
В медицинских вузах надо сделать обязательным преподавание эволюционной медицинской геномики и таких ее составляющих, как теория эволюции, попу-ляционная и эволюционная генетика, генетика количественных признаков. Нужно наложить мораторий на поспешное клиническое (и другое практическое) применение результатов генетики предрасположен-ностей. Следует приостановить деятельность фирм и фирмочек, занимающихся гаданием на генной гуще и/или составлением генетических гороскопов. Нам насущно необходимы «генетическое законодательство» и «генетико-этический кодекс». Медицинские генетики и клиницисты обязаны нести не только моЛ И Т Е РАТУ РА / R E F E R E N C E S
1. Heng HHQ The genome-centric concept: resynthesis of evolutionary theory, BioEssays. 2009; 31 (5): 512-25.
2. Dobzhansky T. Nothing in biology makes sense except in the light of evolution, Am. Biol. Teach. 1973; 35 (3): 125-12.
3. Тейяр де Шарден П. Феномен человека: Сб. очерков и эссе. M.: OOO «Издательство ACT». 2002. [Teilhard de Chardin P. Le Phénomène humain. Paris: Editions du Seuil. 1955 (in Russian)]
4. Little J. Evolution: myth, metaphysics, or science? New Sci. 1980; 87 (1217): 708-9.
5. Varki A. Nothing in medicine makes sense, except in the light of evolution (invited commentary), J. Mol. Med. 2012; 90 (5): 481-94.
6. Докинз Р Расширенный фенотип: длинная рука гена. М.: Астрель. Corpus, 2010.
[Dawkins R. The Extended Phenotype: The Long Reach of the Gene. Oxford:
Новости науки
СЕМЕЙНЫЙ ВАРИАНТ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА СВЯЗАН СО СБОЕМ ЛИЗОСОМАЛЬНОГО СОРТИНГА АМИЛОИДА-р
Несмотря на успехи в изучении генетических основ и метаболических нарушений при болезни Аль-цгеймера, многое в механизме заболевания остается неясным. Международное сотрудничество позволяет сконцентрировать усилия и наиболее эффективно использовать материальные средства и интеллектуальный потенциал. Группа ученых из Германии, Японии, США и Дании, работая совместно, показала, что в ряде случаев при спорадической болезни Альцгеймера и в большинстве случаев при семейной форме этого заболевания обнаруживается мутация, приводящая к нарушению работы рецептора БОКЬА/БОКЬ!. Уникаль-
ральную, но и юридическую ответственность за свои сомнительные диагнозы и практические рекомендации пациентам. «Можно заниматься в науке чем угодно, только не следует забывать о последствиях и об ответственности» (М.Е. Лобашев).
Эволюционная медицинская геномика, осознаем ли мы это или нет, является фундаментом генетики предрасположенностей, главной целью которой должно быть не предсказание персонализированного риска болезни, а познание ее генетико-эволюционной истории и механизмов для разработки стратегии лечения и предупреждения [13].
* * *
При финансовой поддержке гранта РФФИ 13-0400985 А и подпрограммы «Динамика и сохранение генофондов» программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Живая природа: современное состояние и проблемы развития».
of modern medicine. Sovremennye teh-nologii profilaktiki nasledstvennyh boleznej i detskoj invalidnosti (k 40-letiju Mediko-geneticheskogo centra). SPb., GUZ MGC: «Feniks»; 2009 (in Russian)]
11. Инге-Вечтомов С.Г. Язык ученого и национальная идея. Проблемы деятельности ученого и научных коллективов: Международный ежегодник. Вып. XXVI. СПб., Изд-во Политехнического ун-та: 2009. [Inge-Vechtomov S.G. Scholar language and the national idea, Problemy dejatel'nosti uchenogo i nauchnyh kolle-ktivov: Mezhdunarodnyj ezhegodnik. Vyp. XXVI. SPb, Izd-vo Politehnicheskogo un-ta: 2009. http://www.gramma.ru/KDL/?id=1.60 (in Russian)]
12. Galton F. Biometry, Biometrika. 1901; 1 (1): 7-10.
13. Lander E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome, Nature. 2011; 470 (7333): 187-97.
ный нейрональный рецептор SORLA/SORL1 работает как определитель соответствия белка — предшественника некоторому шаблону. Как в модели на мышах, так и при исследовании мозга больных концентрация SORLA в мозге оказалась обратно пропорциональной концентрации амилоида-ß (Aß). Это позволяет предположить, что повышение экспрессии данного белка-рецептора может представлять собой перспективное направление терапевтического воздействия для снижения уровня амилоидогенных продуктов у больных людей. Разработана новая модель болезни Альцгей-мера со сверхэкспрессией рецептора SORLA и пониженной концентрацией Aß в мозге мыши. Исследован молекулярный механизм сортинга.
Sci Transl Med '2 February. — 20'4: Vol. 6, Issue 223,
p. 223ra20.
Oxford University Press; 1982, 1989, 1999. (in Russian))
7. Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism, Biochem. Med. 2009; 19 (1): 36-49.
8. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S., Jennette J.C., Peng L., Hiller S.K., Smithies O. Angiotensinconverting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis, Hypertension. 1997; 29 (1, Pt. 2): 150-7.
9. Paynter N.P., Chasman D.I., Paré G., Buring J.E., Cook N.R., Miletich J.P., Ridker P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in women, JAMA. 2010; 303 (7): 631-7.
10. Баранов В.С. Генетика - основа современной медицины. Современные технологии профилактики наследственных болезней и детской инвалидности (к 40-летию Медико-генетического центра). СПб., ГУЗ МГЦ: «Феникс»; 2009.
[Baranov V.S. Genetics - the foundation
