CC BY
43© Коллектив авторов, 2014 УДК 615.273.015.8:577.2
ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА CYP2C19, АССОЦИИРОВАННОГО С НАРУШЕНИЕМ ОТВЕТА НА КЛОПИДОГРЕЛ
К.Б. Мирзаев1, Д.А. Сычев2, 3, доктор медицинских наук, профессор, Д.А. Андреев1, доктор медицинских наук, профессор
'Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Российская Федерация, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 2Российская медицинская академия последипломного образования, Российская Федерация, 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Российская Федерация, 109240, г. Москва, ул. Яузская, 11/6
E-mail: karin05doc@mail.ru
Одним из значимых источников межличностных различий ответа на фармакотерапию является генетически детерминированное изменение активности ферментов системы биотрансформации лекарственных средств и ксенобиотиков — цитохрома P450 (CYP). Целью данного обзора были анализ распространенности полиморфных маркеров гена CYP2C19, ассоциированных с нарушением фармакологического ответа на клопидогрел, среди различных этнических групп, проживающих в РФ, по данным литературы, и определение перспективы применения фармакогенетического тестирования для повышения эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии у российских пациентов с ИБС. Частота CYP2C19*2, по данным проанализированных исследований, оказалась выше среди представителей монголоидной расы (наибольшая среди калмыков — 25,0%). Частота CYP2C19*17 изучалась только среди русских и оказалась близкой к средним значениям у европеоидов (14,0%). Изучение межэтнических особенностей распространенности клинически значимых полиморфизмов гена CYP2C19 особенно актуально для такой многонациональной страны, как Российская Федерация. Результатом обнаружения таких различий может стать разработка рекомендаций и предупреждений для практикующих врачей в отдельно взятом регионе РФ.
Ключевые слова: резистентность к клопидогрелу, полиморфизм гена CYP2C19, этнические особенности носительства CYP2C19*, CYP2C19*, CYP2C19*17
ETHNIC DIFFERENCES OF THE CYP2C19 GENE POLYMORPHISM ASSOCIATED WITH THE VIOLATION OF THE RESPONSE TO CLOPIDOGREL IN THE RUSSIAN FEDERATION K.B. Mirzaev1, D.A. Sychev2,3, D.A. Andreev1
1Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya street, 8/2; 2Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Federation, 123995, Moscow, Barrikadnaya street, 2/1; 3Center for Clinical Pharmacology, Scientific Center on Expertise of Medical Application Products, Russian Federation, 109240, Moscow, Yauzskaya street 11/6
Genetically determined diversity in the activity of enzymes regulating the biotransformation of drugs andxenobiotics - cytochrome P450 (CYP) is one of the main causes of interindividual differences in the response of pharmacotherapy. The objective of this review is to analyze the prevalence of polymorphic markers of gene CYP2C19, associated with the violation of the pharmacological response to clopidogrel among the various ethnic groups living in the Russian Federation, and to define the prospects of using pharmacogenetic testing in order to improve the efficiency and safety of antiplatelet therapy in Russian patients with coronary artery disease. According to the result of the studies frequency of CYP2C19*2 is higher in the Mongolian race (max frequency in Kalmyks is 25,0%). CYP2C19*17allele was studied in Russians only and was about the same as in the Caucasian race (14,0%).
Key words: resistance to Clopidogrel, CYP2C19 gene polymorphism, ethnic characteristics of carriership of CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17
ВВЕДЕНИЕ
Индивидуальная чувствительность к лекарственным средствам (ЛС), влияющая на эффективность и безопасность фармакотерапии, остается серьезной проблемой на современном этапе развития медицины. Одним из основных источников таких межличностных различий служит генетически детерминированное изменение активности ферментов системы
биотрансформации Л С и ксенобиотиков — изофер-ментов цитохрома Р450 (СУР).
Цитохром Р450 был впервые описан в 1958 г. М. КИ^епЬе^ [1] и Б. Garfinkel [2]. Основными изо-ферментами цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации ЛС и детоксикации ксенобиотиков, являются СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6, СУР2Е1 и СУР3Л4. Изменение нуклеотидной последователь-
ности в генах, кодирующих изоферменты CYP, приводит к образованию функционально дефектных вариантов изоферментов или, наоборот, вариантов с высокой активностью. В результате генетический полиморфизм изоферментов CYP может модулировать плазменные концентрации ЛС и тем самым стать причиной неадекватного фармакологического ответа в виде неблагоприятных побочных реакций (НПР). Для пролекарства результатом станет неэффективность лечения из-за образования недостаточного количества активного метаболита с соответствующими клиническими последствиями. По данным W. Evans и соавт. [3], 50% неадекватных фармакологических ответов могут быть обусловлены генетическими особенностями пациентов.
CYP2C19 — один из основных изоферментов, участвующих в биотрансформации многих ЛС в организме человека (клопидогрела, барбитуратов, диа-зепама, лансопразола, нелфинавира, клоназепама, циклофосфамида, омепразола, и др.) [4]. Генетический полиморфизм CYP2C19, который ранее называли S-мефенитоингидроксилазой, открыт А. Kupfer и соавт. в 1979 г. [5] в Университете Вандербильта, в ходе изучения стереоселективного гидроксилиро-вания антиконвульсанта ^)-мефенитоина. В 1993 г. S. Wrighton и соавт. установили [6], что ^)-мефенитоин является субстратом CYP2C19.
Эти важные открытия послужили толчком для дальнейшего изучения изоферментов семейства CYP2C и обобщения полученных знаний. Так, в 1994 г. J. Goldstein и S. de Morais определили молекулярные основы полиморфизма гена CYP2C19 (10 хромосома, локус 10q. 1-24.3) [7]. Известно 28 полиморфных маркеров (аллельных вариантов) гена CYP2C19. Носительство аллельного варианта CYP2C19*1 обеспечивает полную ферментативную активность CYP2C19 и, соответственно, нормальный уровень биотрансформации ЛС. Основными аллелями с пониженной функцией (так называемые «медленные» аллели) являются CYP2C19*2 и CYP2C19*3. CYP2C19*2 составляет около 75% всех функционально дефектных аллей среди монголоидов [8] и 93% - среди европеоидов [9]. На CYP2C19*3 приходится около 25% всех функционально дефектных аллелей среди монголоидов [10], в то время как среди европеоидов она встречается крайне редко [11]. Данные аллельные варианты ассоциированы со снижением ферментативной активности CYP2C19 и более высокими концентрациями ЛС - субстратов данного изофермента в крови, что клинически проявляется возникновением НПР и даже смертельным исходом.
Если препарат является пролекарством, таким, как клопидогрел, нуждающимся в биоактивации в организме человека, то функциональная недостаточность CYP2C19 сопровождается образованием чрезмерно низких концентраций активного метаболита и развитием резистентности к терапии при стандартном режиме дозирования. У носителей ал-
лели СУР2С19*17, наоборот, отмечаются, повышение ферментативной активности СУР2С19 и ускоренная биотрансформация ЛС-субстратов данного изофермента, что может оказаться причиной низких концентраций ЛС в плазме крови либо высокими значениями активного метаболита (при применении пролекарства). Другие аллельные варианты (СУР2С19*4, *5, *6, *7, *8и т.д.) встречаются редко, а их клиническое значение не имеет достаточных доказательств. Существуют выраженные межэтнические различия в распространенности аллелей и соответствующих генотипов по СУР2С19: СУР2С19*2 встречается у 50% монголоидов, 34% негроидов, 18% европеоидов и 19% американцев мексиканского происхождения [12—15]; частота СУР2С19*3 среди европеоидов, негроидов и монголоидов, по данным литературы, составляет соответственно <1, <1 и 7% [16]; СУР2С19*17 — у 25,7% немцев [17], 22,0% норвежцев [18], 20,0% шведов [19], 0,3% корейцев [19], 4,0% китайцев [20], 1,3% японцев [21].
Носители «дикого» (нормального) генотипа СУР2С19*1/*1 обозначаются как «экстенсивные метаболизаторы». Носители любых 2 дефектных аллелей с пониженной функциональной активностью: СУР2С19*2 или СУР2С19*3 (СУР2С19*2/*2, *2/*3, *3/*3), обозначаются как «медленные мета-болизаторы», а в случае носительства одной аллели (*1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) — как «промежуточные метаболизаторы». К «медленным метаболи-заторам» относятся около 3% европеоидов, 4—7% негроидов [4], но гораздо чаще они встречаются среди монголоидов: у 12—16% корейцев [22, 23], 18—23% японцев [24, 25] и 15—17% китайцев [26]. Фенотип «медленные метаболизаторы» наследуется как аутосомно-рецессивный признак [8], поэтому во всех популяциях гораздо чаще встречаются «экстенсивные метаболизаторы» и «промежуточные метаболизаторы». И, наконец, носители аллели с повышенной функциональной активностью — СУР2С19*17 в гетеро- или гомозиготном состоянии (СУР2С19*1/*17, *17/*17) обозначаются как «сверхбыстрые метаболизаторы» (иМ) (http://www. pharmgkb.org/).
Определение и учет полиморфизма гена СУР2С19 может стать одним из важных способов повышения эффективности фармакотерапии и профилактики серьезных НПР или резистентности к лечению у конкретного пациента. Кроме того, это позволит снизить затраты на коррекцию различных осложнений, возникающих в том числе из-за неэффективности лечения. При этом различия в распространенности аллелей и генотипов по СУР2С19 в различных этнических группах может быть основой этнической чувствительности к ЛС — субстратам данного изофермента, что особенно актуально для такого многонационального государства, как Российская Федерация.
Целью данного обзора являются анализ распространенности полиморфных маркеров гена СУР2С19,
ассоциированных с нарушением фармакологического ответа на клопидогрел, среди этнических групп, проживающих в РФ, по данным литературы, и определение перспективы применения фармакогенетиче-ского тестирования для повышения эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии у российских пациентов с ИБС.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АЛЛЕЛЕЙ
И ГЕНОТИПОВ ПО CYP2C19 СРЕДИ
РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП,
ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ РФ
Распространенность полиморфных маркеров СУР2С19 в России изучалась среди больных с сердечно-сосудистыми, кислотозависимыми, онкологическими, аллергическими заболеваниями, а также среди здоровых добровольцев, в том числе детей. С учетом этнического состава изучена распространенность аллелей и генотипов по СУР2С19 среди русских, татар, карачаевцев, черкесов, ингушей, чеченцев, калмыков. Этническую принадлежность верифицировали на основании того, представителем какого этноса участники исследования идентифицировали сами себя, в некоторых исследованиях авторы опрашивали родителей участников для их самоидентификации.
В исследование М.Б. Фрейдина и соавт., проведенное среди пациентов с аллергическими заболеваниями [27], были включены 130 представителей русской популяции (67 женщин и 63 мужчин; средний возраст — 39±13,5 года), проживающих в Томске. Частота аллели СУР2С19*2 составила 17,4%, а распространенность генотипов СУР2С19*1/*1, СУР2С19*1/*2 и СУР2С19*2/*2 — соответственно 66,9% (81 человек), 31,4% (38 человек) и 1,7% (2 человека). Полученные в этом исследовании результаты близки к полученным среди европеоидов [28], но в то же время частота СУР2С19*2 оказалась значительно ниже, чем среди представителей монголоидной расы, что представляется закономерным.
В исследовании, проведенном среди различных этносов, проживающих в Астраханском регионе Б.И. Кантемировой и соавт. [29], участвовали 208 здоровых детей в возрасте от 1 года до 18 лет. Полиморфный маркер СУР2С19*2 был определен в следующих этнических группах: русские, чеченцы, татары, калмыки и ингуши. Так, частота функционально дефектной аллели СУР2С19*2 оказалась наибольшей среди калмыков (25,0%), среди чеченцев, татар и ингушей она составила соответственно 11,0; 14,0 и 8,0%. Наконец, частота среди русских (15,0%), была близка к результатам, выявленным в предыдущем исследовании среди той же этнической группы (17,4%). При сравнении частот генотипов по СУР2С19*2 обнаружены статистически значимые различия между калмыками и ингушами, а также между калмыками и чеченцами. Так, носители генотипов СУР2С19*1/*2 и СУР2С19*2/*2 составили среди калмыков соответственно 8,0 и 4,0% по сравне-
нию с 26,0 и 12,0% у ингушей (х2=5,765; р=0,0163) и 14,0 и 4,0% у чеченцев (х2=3,6; р=0,0289). Носителями по крайней мере 1 аллели СУР2С19*2 оказались 38% калмыков, 23% русских, 20% татар, 18% чеченцев и 12% ингушей. Относительно большая частота аллелей и генотипов по СУР2С19*2 среди калмыков, на наш взгляд, закономерна, так как они принадлежат к монголоидной расе. Причиной низкой частоты данного аллельного варианта среди татар, возможно, стало «смешивание» народов и неточности при отборе пациентов. Кроме ингушей и чеченцев, полиморфный маркер СУР2С19*2 определен еще у 2 кавказских народов — карачаевцев и черкесов [30]. В исследование были включены 197 человек: 77 черкесов (31 мужчина и 46 женщин; средний возраст 56+11 лет) и 125 карачаевцев (44 мужчины в возрасте 58+11 лет). Частота «медленной» аллели — СУР2С19*2 среди карачаевцев и черкесов составила соответственно 18,8 и 14,0%. Носителями по крайней мере 1 аллели СУР2С19*2 оказались 31,2% черкесов и 26,4% карачаевцев. Полученная частота аллелей близка к данным, выявленным среди большинства народов, относящихся к европеоидной расе [28]. Распространенность полиморфного маркера СУР2С19*2 также изучена среди башкир [31], якутов, бурятов, алтайцев и тувинцев [32] (табл. 1). Полученные результаты близки к данным для представителей монголоидной расы.
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА СУР2С19
НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
КЛОПИДОГРЕЛА: РОССИЙСКИЙ ОПЫТ
Наиболее распространенной причиной неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) сегодня являются осложнения коронарного и церебрального атеротромбоза в виде инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или смерти. В формировании атеротромбоза важное место занимает активация тромбоцитарного звена гемостаза. Соответственно, одним из основных направлений профилактики тромботических осложнений при ИМ и инсульте является рациональная антиагрегантная терапия. Клопидогрел препятствует тромбоцитарной агрегации посредством ингибирования связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [39, 40], при отсутствии противопоказаний клопидогрел назначают в случаях:
♦ непереносимости аспирина (1В);
♦ ИМ с подъемом сегмента БТ и последующем чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) (1А);
♦ ИМ с подъемом сегмента БТ без ЧКВ (11С);
♦ ИМ без подъема сегмента БТ (1А);
♦ ИМ с подъемом сегмента БТ и последующем ЧКВ (1В).
Эффективность двойной антиагрегантной терапии при остром коронарном синдроме (ОКС) до-
Таблица
ЧАСТОТА АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ СУР2С19 СРЕДИ РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП, ПРОЖИВАЮЩИХ В РФ
Этническая группа, место проживания, источник Характеристика популяции Изучаемый маркер СУР2С19 Число обследованных Генотипы N (%) Частота аллелей
*1/*1 *1/*2 *2/*2 *2/*3 *2/*17 *1/*3 *3/*3 *3/*17 *1/*17 *17/*17 *1 *2 *3 *17
Русские:
Томск, [27]2 Аллергические *2 130 81 (66,9) 38(31,4) - - 0,83 0,17
заболевания 2 (1,7)
Томск, [33]1 Лимфопроли- *2 62 - - - 0,86 0,14
феративные *3 0,0
заболевания
Москва и Московская ИБС *2 396 288 (72,7) 101 (25,5) - - 0,85 0,15
область, [34] 7 (1,8)
Москва и Московская ИБС *2 40 20 (50,0) 12 (30,0) 0,0 5(12,5) 0,71 0,15
область, [35] *3, 0,0 0,0 3 (7,5) 0,0
*17 0,0 0,0 0,14
0,0
Здоровые *2 146 111 (76,1) 31 (21,2) - - 0,87 0,13
4 (2,7)
Томск, [32] Здоровые *2 82 64 (78,0) 16 (19,5) 0 (0,0) - 0,88 0,12
*3 87 87 (100,0) 2 (2,5) 0 (0,0) 1 0,0
0 (0,0)
0 (0,0)
Астрахань, [29] Здоровые *2 52 40(77,0) 8 (16,0) - - 0,85 0,15
4(7,0)
Воронеж, [36] Здоровые *2 290 228 (78,7) 55 (19,0) 1 (0,3) - 0,86 0,11
*3 5 (1,7) 0,0 0,03
1 (0,3)
Татары:
Казань, [37]3 ИБС *2 97 76 (78,4) 20 (20,6) - - 0,89 0,11
1 (1)
Республика Кислото- *2 130 56 (43,1) 20 (15,4) 42 (32,3) - 0,67 0,12
Татарстан, [38] зависимые *3 1 (0,8) 9 (6,9) 0,21
заболевания 2 (1,5)
Астрахань, [29] Здоровые *2 50 40 (80,0) 7 (14,0) - - 0,87 0,13
3 (6,0)
Калмыки:
Астрахань,[29] Здоровые *2 50 31 (62,0) 13 (26,0) - - 0,85 0,25
6 (12,0)
Тувинцы:
Республика Здоровые *2 88 63 (71,7) 24 (27,2) 4 (4,6) - 0,85 0,15
Тыва, [32] *3 88 84 (95,4) 1 (1,1) 0 (0,0) 0,98 0,02
Буряты:
Республика Здоровые *2 88 54 (61,3) 31 (35,2) 10 (11,4) - 0,79 0,21
Бурятия, [32] *3 88 77 (87,5) 3 (3,5) 1 (1,1) 0,93 0,07
Якуты:
Республика Здоровые *2 88 54 (61,3) 27 (30,6) 8 (9,2) - 0,77 0,23
Саха (Якутия), [32] *3 87 79 (90,8) 7 (7,9) 0 (0,0) 0,95 0,05
Алтайцы:
Республика Здоровые *2 87 64 (73,5) 20 (23,0) 7 (8,0) - 0,85 0,15
Алтай, [32] *3 87 80 (92,0) 3 (3,5) 0 (0,0) 0,96 0,04
Чеченцы:
Астрахань,[29] Здоровые *2 50 41(82,0) 7 (14,0) - - 0,87 0,13
2 (6,0)
Карачаевцы:
Республика Карачаево- Здоровые *2 125 92 (73,6) 31 (24,8) - - 0,86 0,14
Черкесия, [30] 2 (1,6)
Черкесы:
Республика Карачаево- Здоровые *2 77 53 (68,8) 19 (24,7) - - 0,81 0,19
Черкесия, [30] 5 (6,5)
Ингуши:
Астрахань, [29] Здоровые *2 50 44 (88,0) 4 (8,0) - - 0,92 0,08
2 (4,0)
Примечание. 'Частоту аллельных вариантов определяли в совокупности. 2Носительство данных генотипов не определяли. 3Автор не указал этническую принадлежность пациентов; поскольку исследование проводилось в Казани, они отнесены к группе татар.
казана в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях. Так, в исследовании CURE [41] с участием 12 562 больных с ОКС без подъема сегмента ST пациенты получали клопидо-грел (75 мг) + ацетилсалициловую кислоту (АСК) (75-325 мг) либо только АСК (75-325 мг) в течение 9-12 мес. В результате в группе больных, принимающих клопидогрел, наблюдалось статистически значимое снижение частоты нефатального ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин (ССП) (9,3 против 11,4%; p<0,001). Однако в группе клопидогрела наблюдалось повышение частоты кровотечений (соответственно 3,7 и 2,7%; p=0,001).
Аналогичные результаты получены в исследовании COMMIT [42] с участием 45 тыс. больных ИМ преимущественно с подъемом сегмента ST. Добавление клопидогрела к терапии АСК сопровождалось снижением риска нефатального ИМ, инсульта и смерти от ССП на 9,0% (p=0,002).
Несмотря на явную эффективность и пользу от применения клопидогрела, нельзя оставить без внимания факт относительно высокой частоты НПР и значительных межличностных различий ответа на фармакотерапию. Так, геморрагические осложнения составили 28% (130 из 460) всех сообщений, связанных с НПР при применении клопидогрела [43]. Из препаратов, способных вызвать кровотечение (антикоагулянты, тромболитики, антиагре-ганты, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП), 21% больных принимали только клопидогрел. При этом частота летальных исходов составила 14% [43]. А в исследовании CAPRIE показано, что добавление клопидогрела к АСК увеличивает риск опасных для жизни кровотечений в 2 раза (1,3% против 2,6%; р<0,001). Кроме того, при применении клопидогрела могут наблюдаться такие осложнения, как агранулоцитоз, аллергические реакции, тромбоцитопения, тромбоцитопени-ческая пурпура, а повторные тромбозы, несмотря на терапию в стандартной дозе, могут встречаться в 15% случаев [44].
Описанные НПР могут быть обусловлены изменением фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела вследствие генетических особенностей пациента. К таким генетическими факторам относится полиморфизм следующих генов: CYP - кодирующего одноименные ферменты системы цитохрома P450 (CYP2C19 [12], CYP3A4 [45]); MDR1 (ABCB1) - кодирующего кишечный транспортер Р-гликопротеин [46, 47]; ITGB3 - кодирующего аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена [48], и др. Как указывалось выше, клопидогрел является пролекарством, требующим биоактивации для реализации антиагрегантного эффекта. После абсорбции около 85% препарата превращаются в неактивный метаболит SR 26334 под воздействием карбоксилэстеразы-1. Оставшиеся 15% подверга-
ются двухэтапной биотрансформации в печени при участии изоферментов системы цитохромов P450. На 1-м этапе образуется 2-оксо-клопидогрел, на 2-м — активный метаболит R130964, препятствующий связыванию АДФ с P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцитов. При этом развиваются необратимое ингибирование связывания фибриногена с GP IIb/Ша-рецепторами и снижение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов, что в конечном счете угнетает процесс тромбообразования. Наибольший вклад в печеночный метаболизм клопидогрела вносит изофермент CYP2C19. Данный изофермент характеризуется значительным генетическим полиморфизмом, что может послужить причиной изменения фармакокинетики, фармакодина-мики и клинической эффективности клопидогрела. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 как непосредственно на плазменную концентрацию активного метаболита клопидогрела [12], так и в целом на клиническую эффективность и безопасность фармакотерапии доказана в нескольких крупных исследованиях [12, 47, 49, 50, 51]. В мета-анализе J. Mega и соавт. [52] (n=9685) показано значительное повышение риска комбинированной конечной точки в виде сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта у носителей 1 (ОШ=1,55; 95% ДИ — 1,11— 2,27; р=0,01) или 2 (ОШ=1,76; 95% ДИ - 1,24-2,50; р=0,002) аллелей CYP2C19 с пониженной функциональной активностью по сравнению с носителями нормальных аллелей. Кроме того, отмечалось значительное повышение риска тромбоза стента у носителей по крайней мере 1 аллели с пониженной функциональной активностью (ОШ=2,67; 95% ДИ - 1,69-4,22; р<0,0001). Необходимо отметить, что большинство пациентов, включенных в этот метаанализ, был подвергнуты ЧКВ. В другом мета-анализе (n=42016) М. Holmes и соавт. [53] пришли к выводу, что нет значимой связи между носи-тельством функционально дефектных аллелей и генотипов CYP2C19 и неблагоприятными ССС у пациентов, принимающих клопидогрел. Выводы, сделанные авторами, нельзя трактовать однозначно, так как проведенный мета-анализ имеет некоторые ограничения. Во-первых, не проведена оценка гетерогенности популяции, что может привести к смещению полученных результатов. Во вторых, в мета-анализ включено большое количество обследованных, которым не проводились ЧКВ, в то время как клопидогрел необходим прежде всего пациентам, перенесшим ЧКВ (уровень доказательности IA) [39]. Таким образом, перечисленные факторы, на наш взгляд, привели к преждевременным необоснованным выводам.
Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в 2010 г. внесло изменения в инструкцию по медицинскому применению оригинального препарата (Плавикс), где содержится предупреждение, что препарат может быть малоэффективен у носителей функ-
ционально дефектных аллей гена CYP2C19 [54]. В 2011 г. в руководство Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению больных ОКС было включено фармакогенетическое тестирование с целью выбора антиагрегантного препарата у некоторых категорий пациентов (уровень доказательности IIB) [39]. А согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (АНА)/Американской коллегии кардиологов (ACC), в фармакогенетическом тестировании нуждаются только пациенты из группы риска развития тромбоза стента (уровень доказательности IIIC) [55].
В России проведено 2 проспективных исследования с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на частоту неблагоприятных ССС у пациентов, получающих клопидогрел. При этом получены противоположные результаты. Кроме того, проведено одно относительно небольшое исследование по оценке влияния носительства аллельного варианта CYP2C19*2 на тромбоцитарную агрегацию у пациентов, перенесших ЧКВ.
В исследование А.Л. Комарова и соавт. [34] было включено 399 больных (314 мужчин; средний возраст 58±9 лет) из Москвы и Московского региона; период наблюдения составил 18 мес. Основными критериями включения были: реваскуляризация миокарда, стабильные проявление ИБС, перенесенный эпизод ОКС более 1 мес назад, монотерапия кло-пидогрелом (75—150мг) либо клопидогрелом+АКС (75—100 мг). При этом 83 пациента получали монотерапию клопидогрелом и 316 — двойную антиагре-гантную терапию (ДАТ); 248 пациентов принимали препарат в дозе 75 мг на протяжении 18 мес и 68 — 150 мг в течение 2 мес, далее — по 75 мг в день. Первичные конечные точки: смерть от ССП, ОКС, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), реваскуляризация и случаи кровотечения. Генотипирование было проведено у 396 пациетнов, из них 316 получали ДАТ. Генотип CYP2C19*1/*1 имели 288 (72,7%) больных, CYP2C19*1/*2 - 101 (25,0%) пациентов, CYP2C19*2/*2 - 7 (1,8%), а частота аллельного варианта CYP2C19*2 составила 14,5%. В группе больных, принимающих только клопидогрел, носительство по крайней мере 1 аллели CYP2C19*2(*1/*2+*2/*2) было связано с более высоким риском тромботических осложнений по сравнению с носителями «дикого» генотипа - CYP2C19*1/*1: 27,7% против 3,2% (p=0,001). В этой же группе кровотечение наблюдалось в 8,0% случаев среди носителей генотипа CYP2C19*1/*1 и ни одного случая не зафиксировано среди носителей функционально дефектной аллели. В группе ДАТ тромботические осложнения чаще встречались только у носителей аллели CYP2C19*2, принимавших 75 мг клопидогрела (соответственно 14,0 и 8,7%). В целом среди 108 носителей полиморфного маркера CYP2C19*2 риск неблагоприятных ССС оказался достоверно выше только у больных с генотипом CYP2C19*2/*2 (ОР=4,9, 95% ДИ - 1,5-16,3;
р=0,003). А кровотечения в этой же группе достоверно чаще встречались только среди носителей генотипа *1/*1, получавших 150 мг клопидогрела
— 9,5% против 0 среди носителей других генотипов. Следует отметить, что в данном исследовании достоверное повышение риска неблагоприятных ССС наблюдалось только у больных с генотипом СУР2С19*2/*2, который относительно редко встречается среди этнических групп, проживающих на территории РФ: в среднем среди русских — у 2,6%, среди монголоидов и кавказских народов по 4,5% (см. таблицу). Таким образом, при оценке целесообразности фармакогенетического тестирования для подбора оптимальной антитромбоцитарной терапии у российских пациентов немаловажным является определение их этнической принадлежности. Другим ограничивающим фактором является то, что в исследовании представлены «нетипичные» больные, так как оно проводилось на базе медицинского учреждения федерального уровня, что могло привести к формированию выборки, недостаточно характеризующей генеральную совокупность.
В другом аналогичном исследовании [37] получены противоположные результаты среди жителей Казани. В исследовании участвовали 97 больных ИМ (24 женщины и 73 мужчины) в возрасте от 41 года до 79 лет. Срок наблюдения составил 6 мес; первичными конечными точками были: смерть от ССП, тромбоз стента, повторный ИМ, повторная госпитализация и желудочно-кишечное кровотечение. 76 (78,4%) пациентов имели генотип СУР2С19*1/*1, 20 (20,6%) — генотип СУР2С19*1/*2 и 1 (1%) — генотип СУР2С19*2/*2. Частота аллельного варианта СУР2С19*2 составила 11,3%. Первичные конечные точки наблюдались у 10,0% носителей аллели СУР2С19*2 (2 повторные госпитализации). Среди носителей «дикого» генотипа (СУР2С19*1/*1) частота первичных конечных точек составила 9,2% (1,3%
— смерть, 2,6% — повторный ИМ, 4,0% — повторные госпитализации и 1,3% — желудочно-кишечное кровотечение). Несмотря на то, что комбинированные конечные точки чаще встречались среди носителей полиморфного маркера СУР2С19*2, у них не было ни одной жесткой первичной конечной точки (смерть от ССП, тромбоз стента, повторный ИМ, кровотечение). На основании полученных данных автор заключает, что полиморфизм гена СУР2С19 не влияет на прогноз больных, перенесших ИМ, в течение последующих 6 мес. На наш взгляд, полученные результаты делают преждевременным вывод об отсутствии влияния полиморфизма гена СУР2С19 на эффективность и безопасность клопидогрела у больных ИМ, что связано с рядом ограничений у данного исследования. Во-первых, исследование проведено на небольшой выборке пациентов, во-вторых, срок наблюдения пациентов относительно короткий (6 мес).
В исследование З.Ф. Кудзоевой и соавт. [56] было включено 34 пациента с ИБС, перенесших
ЧКВ и получающих ДАТ. 22 (64,7%) пациента имели генотип СУР2С19*1/*1, 12 (35,2%) - генотип СУР2С19*1/*2, а частота аллельного варианта СУР2С19*2 составила 17,6%. Генотип СУР2С19*2/*2 не обнаружен. АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов измеряли у всех пациентов при лечении клопидогрелем в стандартной дозе (75мг/сут), а также после коррекции терапии в случае выявления медленного аллельного варианта - СУР2С19*2. Доля пациентов с агрегацией тромбоцитов >40%, среди носителей нормального генотипа СУР2С19*1/*1 -13,0%, а среди «промежуточных метаболизаторов» (СУР2С19*1/*2) - 66% (р=0,103). После коррекции терапии (увеличение дозы клопидогрела до 150 мг/ сут 5 пациентам и замена на тикагрелор у 2 пациентов) у всех пациентов тромбоцитарная агрегация оказалась <40%. Для экстраполяции результатов данного исследования на более широкую популяцию необходимо: увеличить число пациентов, оценить клинические исходы в подгруппах, уточнить метод измерения агрегации тромбоцитов, уточнить этническую принадлежность пациентов, перед коррекцией терапии определять носительство аллельного варианта СУР2С19*17, ассоциированного с повышенным риском кровотечений.
Таким образом, результаты исследований, проведенных в РФ, не позволяют однозначно оценить значение носительства полиморфных маркеров гена СУР2С19 для прогноза у больных ИБС, принимающих клопидогрел. Для получения более достоверных результатов необходимо проведение качественных исследований с большим числом пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данном обзоре мы оценили распространенность полиморфных маркеров гена СУР2С19 среди 11 этнических групп в РФ, а также проанализировали влияние на эффективность и безопасность антиагрегантной терапии клопидогрелом, по данным отечественных исследований. Как и ожидалось, распространенность аллельного варианта СУР2С19*2, по данным проанализированных исследований, была выше среди представителей монголоидной расы. Наибольшая частота данного генотипа наблюдалась среди калмыков, а наименьшая - среди ингушей (соответственно 25,0 и 8,0%). Носительство СУР2С19*3 изучалось не во всех исследованиях; наибольшая частота составила 21,2% среди татар.
Обнаружение такой высокой частоты аллеля СУР2С19*3, несомненно, является необычным фактом и требует уточнения, так как этот аллельный вариант встречается довольно редко (в среднем - у 5-7% азиатского населения и до 1% - у европео-
идов) [16]. Частота СУР2С19*17 изучалась только в 2 исследованиях среди русских [34, 35] и оказалась близка к значениям среди европеоидов (14,0%). В целом распространенность клинически значимых аллелей и генотипов СУР2С19 среди калмыков, татар, якутов, тувинцев, бурятов и алтайцев близка к таковой среди монголоидов, а частота среди русских, карачаевцев, черкесов и ингушей близка к показателям для европеоидов.
Несмотря на полученные доказательства влияния гена СУР2С19 на частоту неблагоприятных ССС, по данным анализа зарубежных [12, 47, 49-52] и российских [34, 37] исследований, остается множество нерешенных вопросов, касающихся коррекции ан-тиагрегантной терапии клопидогрелом у носителей определенных аллелей гена СУР2С19, а также экономической эффективности внедрения фармакоге-нетического тестирования. В случае выявления аллелей, ассоциированных с риском тромботических осложнений (СУР2С19*2 или СУР2С19*3), возможны следующие варианты коррекции антиагрегантной терапии:
♦ увеличение дозы клопидогрела [57];
♦ назначение других ингибиторов Р2У12-рецепторов (прасугрел, тикагрелор) [58, 59];
♦ добавление к антиагрегантной терапии ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов НЪ/Ша [60];
♦ добавление к антиагрегантной терапии цило-стазола [61].
На основе изложенного можно сделать следую -щие выводы:
1. Изучение межэтнических особенностей распространенности клинически значимых полиморфизмов гена СУР2С19 особенно актуально для такой многонациональной страны, как Российская Федерация. Результатом обнаружения таких различий может стать разработка рекомендаций и предупреждений для практикующих врачей в отдельно взятом регионе РФ.
2. Вопрос выбора оптимального антитромбоци-тарного препарата с учетом всех генетических, клинических и конституциональных особенностей больного остается дискутабельным; для окончательного его решения необходимо больше крупных рандомизированных контролируемых исследований.
3. Несмотря на то, что фармакогенетическое тестирование не позволяет определять оптимальные терапевтические дозы препаратов у конкретного человека, оно помогает выявлять пациентов с высоким риском тяжелых неблагоприятных лекарственных реакций или даже смерти и корректировать фармакотерапию для их профилактики, а также снижать затраты на лечение.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Klingenberg M. et al. Pigments of liver microsomes. Arch. Biochem. Biophys. 1958; 75: 376-86.
2. Garfinkel D. et al. Studies on pig liver microsomes. Enzymes and pigment composition of different microsomal fractions. Arch. Biochem. Biophys. 1958; 77: 493-509.
3. Evans W., McLeod H. et al. Pharmacoge-nomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 538-49.
4. Goldstein J. et al. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52: 349-55.
5. Kupfer A., Desmond P., Schenker S. Family study of a genetically determined deficiency of mephenytoin hydroxylation in man (letter). Pharmacologist. 1979; 21: 173.
6. Wrighton S., Stevens J., Becker G. et al. Isolation and characterization of human liver cytochrome P450 2C19: correlation between 2C19 and S-mephenytoin 4'-hy-droxylation. Arch. Biochem. Biophys. 1993; 306 (1): 240-5.
7. Goldstein J., De Morais S. et al. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily. Pharmacogenetics. 1994; 4 (6): 285-99.
8. De Morais S., Wilkinson G., Blaisdell J. et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J. Biol. Chem. 1994; 269 (22): 15419-22.
9. Chang M., Dahl M., Tybring G. et al. Use of omeprazole as a probe drug for CYP2C19 phenotype in Swedish Caucasians: comparison with S-mephenytoin hydroxylation phenotype and CYP2C19 genotype. Pharmacogenetics. 1995; 5 (6): 358-63.
10. De Morais S., Wilkinson G., Blaisdell J. et al. Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-mephenytoin metabolism in Japanese. Mol. Pharmacol. 1994; 46 (4): 594-8.
11. Brösen K., de Morais S., Meyer U. et al. A multifamily study on the relationship between CYP2C19 genotype and s-mephenytoin oxidation phenotype. Pharmacogenetics. 1995; 5 (5): 312-7.
12. Mega J., Close S., Wiviott S. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (4): 354-62.
13. Luo H., Poland R., Lin K. et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C19 in Mexican Americans: a cross-ethnic comparative study. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80: 33-40.
14. Giusti B., Gori A., Marcucci R. et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am. J. Cardiol. 2009; 103 (6): 806-11.
15. Bonello L., Armero S., AitMokhtar O. et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56 (20): 1630-6.
16. Collet J., Hulot J., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009; 373: 309-17.
17. Geisler T., Schaeffeler E., Dippon J. et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation.
Pharmacogenomics. 2008; 9 (9): 1251-9.
18. Pedersen R., Brasch-Andersen C., Sim S. et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66 (12): 1199-205.
19. Ramsjo M., Aklillu E., Bohman L. et al. CYP2C19 activity comparison between Swedes and Koreans: effect of genotype, sex, oral contraceptive use, and smoking. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66 (9): 871-7.
20. Sim S., Risinger C., Dahl M. et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79 (1): 103-13.
21. Sugimoto K., Uno T., Yamazaki H. et al. Limited frequency of the CYP2C19*17 allele and its minor role in a Japanese population. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008; 65 (3): 437-9.
22. Sohn D., Kusaka M., Ishizaki T. et al. Incidence of S-mephenytoin hydroxylation deficiency in a Korean population and the interphenotypic differences in diazepam pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52: 160-9.
23. Roh H-K., Dahl M-L., Tybring G. et al. CYP2C19 genotype and phenotype determined by omeprazole in a Korean population. Pharmacogenetics. 1996; 6: 547-51.
24. Nakamura K., Goto F., Ray W. et al. Intereth-nic differences in genetic polymorphism of debrisoquine and mephenytoin hydroxyla-tion between Japanese and Caucasian populations. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 402-8.
25. Jurima M., Inaba T., Kadar T. et al. Genetic polymorphism of mephenytoin p-(4') hydroxylation-ndifference between Oriental and Caucasians. Br. J. Clin. Pharmacol. 1985; 19: 483-7.
26. Bertilsson L., Lou Y-Q., Du Y-L. et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylation of debrisoquine and S-mephenytoin. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 388-97.
27. Фрейдин М.Б., Брагина М.Ю., Петровский Ф.И. Анализ связи полиморфизма генов GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1C атопией у жителей г. Томска. Медицинская иммунология. 2003; 1-2: 107-112. [Freidin M.B., Bragina E.Yu., Petrouskiy F.I. Association of the GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1 Genes polymorphism with atopy. Medicinskaja immunologija. 2003;1-2: 107-112. (in Russian)]
28. Bonello L., Armero S., AitMokhtar O. et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56 (20): 1630-6.
29. Кантемирова Б.И., Тимофеева Н.В., Сычев Д.А. и др. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в Астраханском регионе. Астраханский медицинский журнал. 2011; 4: 85-9.
[Kantemirova B.I., Timofeeva N.V., Sychev D.A. A comparative study of cyp2c19 gene polymorphism in children living in the Astrakhanian region. Astrahanskij zhurnal. 2011; 4: 85-9. (in Russian)]
30. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В. и др. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов. Биомедицина. 2010; 2: 33-7. [Romodanovsky D.P., Khapaev B.A., Ignatievet V. Frequencies the «slow» allele variants of the genes coding isoenzymes of cytochrome Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 in Karachaevs and Circassians. Biomedicina. 2010; 2: 33-7. (in Russian)]
31. Нижевич А.А., Юнусбаев Б.Б., Туйгунов М.М., и др. Изучение полиморфизма генов, ответственных за метаболизм ингибиторов протонной помпы у детей с H. PYLORI инфекцией: есть ли связь
с эффективностью эрадикационной терапии? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 3: 101-4.
[Nizhevich A.A., Yunusbaev B.B., Tuygunov M.M. Studying the polymorphisms of genes responsible for the metabolism of proton pump inhibitors in children with H. PYLORI infection: is there a connection with the effectiveness of eradication therapy? Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastro-jenterologija. 2009; 3: 101-4. (in Russian)]
32. Makeeva O., Stepanov V., Puzyrev V. et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008; 9 (7): 847-68.
33. Горбаченко Е.А. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков и формирование устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Материалы XLIX международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»; 16-20 апреля 2011; Новосибирск; стр: 62-3. [Gorbachenko E.A. Genetic polymorphism of enzymes of xenobiotic metabolism and the formation of resistance to chemotherapy in patients with chronic lymphoprolifera-tive disorders. Materials XLIX International Scientific Student Conference «Student and scientific and technological progress», 16-20 April 2011, Novosibirsk, pp: 62-3. (in Russian)]
34. Комаров Л.А., Панченко Е.П., Донников А.Е. и др. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела, и прогноз больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология. 2011; 2: 8-18.
[Komarov A.L., Panchenko E.P., Donnikov
A.E. Factors determining clinical effectiveness of clopidogrel and prognosis of patients with stable ischemic heart disease. Kardiologiia. 2011; 51 (2): 8-18. (in Russian)]
35. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Каркищенко
B.Н. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих терапию клопидогрелем, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013; 1: 117-28.
[Mirzaev K.B., Sychev O.A., Karkischenko V.N. et al. CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 Allele and Genotype Fre-
quencies in Clopidogrel-Treated Patients with Coronary Heart Disease from the Russian Population. Biomedicina. 2013; 2: 117-28. (in Russian)]
36. Gaikovitch E., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59 (4): 303-12.
37. Галявич А.С, Валеева Д.Д., Миннетдинов Р.Ш. и др. Полиморфизм гена CYP2C19
у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел. Кардиология. 2012; 4: 20-4. [Galyavich A.S., Valeeva D.D., Minnetdi-nov R.Sh. Gene polymorphism in patients with myocardial infarction who use clopidogrel. Kardiologiia. 2012; 4: 20-4. (in Russian)]
38. Халикова А.Р., Архипова А.А., Ахметов И.И. и др. Изучение полиморфизма гена цитохрома Р-450 CYP2C19 в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан. Практическая медицина. 2012; 3 (58): 53-5. [Khalikova A.R., Arkhipova A.A., Ahmetov I.I. The study of cytochrome P-450 CYP2C19 gene polymorphisms in population of Tatars living in Republic of Tatarstan. Prak-ticheskaja Medicina. 2012; 3 (58): 53-5. (in Russian)]
39. Steg P., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2012; 33 (20): 2569-619.
40. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2011; 32 (23): 2999-3054.
41. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. et al. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494-502.
42. Chen Z., Jiang L., Chen Y. et al. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocar-dial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607-21.
43. Isaacs D., Lander C., McNeil J. et al. Clopidogrel - haemorrhage and haematologi-
cal disorders. Aust. Adv. Drug. Reactions. Bull. 2004; 23 (4).
44. Sabatine M., Cannon C., Gibson C. et al. Addition ofclopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (12): 1179-89.
45. Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. Arterioscler Thromb. Vasc Biol. 2006; 26 (8): 1895-900.
46. Taubert D., von Beckerath N., Grimberg G. et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80 (5): 486-501.
47. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (4): 363-75.
48. Weiss E., Bray P., Tayback M. et al. A Polymorphism of a Platelet Glycoprotein Receptor as an Inherited Risk Factor for Coronary Thrombosis. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1090-4.
49. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. et al. Cytochrome P450 2C19 681G >A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting
or bare-metal stents. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1925-34.
50. Shuldiner A., O'Connell J., Gurbel P. et al. Influence of CYP2C19 polymorphism on antiplatelet effects of clopidogrel and long-term recurrent ischemic event occurrence. JAMA. 2009; 302: 849-58.
51. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart. J. 2009; 30 (8): 916-22.
52. Mega J., Simon T., Collet J. et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010; 304 (16): 1821-30.
53. Holmes M., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events:
a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 306 (24): 2704-14.
54. FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the
drug. http://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/PostmarketDrugSafetyInformation-forPatientsandProviders/ucm203888.htm (28 April 2010)
55. Levine G., Bates E., Blankenship J. et al. ACCF /AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. JACC. 2011; 58 (24): 44-122.
56. Кудзоева З.Ф. Бокерия Л.А. Бокерия О.Л. XVII Ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева; 19-21 мая 2013; Москва; стр: 111.
[Kudzoeva Z.F., Boqueria L.A., Boqueria O.L. et al. XVII Annual Session of Scientific Center of Cardiovascular Surgery. AN Bakuleva, 19-21 May 2013, Moscow, pp: 111. (in Russian)]
57. Bonello L.,Camoin-Jau L., Arques L. et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1404-11.
58. Mega J., Close S., Wiviott S. et al. Cyto-chrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation. 2009; 119: 2553-60.
59. Gurbel P., Bliden K., Butler K. et al. Response to ticagrelor in clopidogrel non responders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010; 121: 1188-99.
60. Valgimigli M., Campo G., deCesare N. et al. Intensifying platelet inhibition with tirofiban in poor responders to aspirin, clopidogrel, or both agents undergoing elective coronary intervention: results from the double-blind, prospective, randomized tailoring treatment with tirofiban
in patients showing resistance to aspirin and/or resistance to clopidogrel study. Circulation. 2009; 119: 3215-22.
61. Jeong Y., Lee S., Choi B. et al. Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity: results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) randomized study. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53: 1101-9.
