Опыт внедрения фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в многопрофильном стационаре Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Опыт внедрения фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в многопрофильном стационаре

Каралкин П.А.1, Беляков И.С.1, Паршина О.В.1, Мирзаев К.Б.2, Отделенов В.А.1, Сычёв Д.А.1, 2, Клейменова Е.Б.1, Назаренко ПИ.1

1 — Медицинский центр Банка России, г. Москва

2 — РМАПО, г. Москва

Резюме. Рассматривается влияние фармакогенетического тестирования, в основе которого лежит выявление генетического полиморфизма CYP2C19, ассоциированного с нарушением образования активного метаболита клопидогрела, на эффективность и безопасность данного препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, находившихся на стационарном лечении в Медицинском центре Банка России. Проанализированы встречаемость аллелей и генотипов по CYP2C19, частота применения фармакогенетического тестирования по CYP2C19 в отделениях Медицинского центра Банка России, тактика выбора антиагрегантов по результатам фармакогенетического тестирования по CYP2C19, а также показания для применения подобного подхода в клинической практике.

Ключевые слова: фармакогенетика, CYP2C19, антиагреганты, клопидогрел, тикагрелор, внедрение, стентирование коронарных сосудов, ангиопластика

Experience of implementing pharmacogenetic testing for CYP2C19 for personalize application of antiplatelet agents in patients with cardiovascular diseases in a multidisciplinary hospital

Karalkin P.A.1, Belyakov I.S.1, Parshina O.V.1, Mirzaev K.B.2, Otdelnov V.A.1, Sychev D.A1 2, Kleimenova E.B.1, Nazarenko G.I.1 1 — Medical Center Bank of Russia, Moscow 2 — RMAPO, Moscow

Abstract. The influence of pharmacogenetic testing, which is based on the identification of genetic polymorphism of CYP2C19, associated with impaired formation of the active metabolite of clopidogrel. Estimated efficacy and safety of this drug in patients with cardiovascular disease who were hospitalized at the Medical Center the Bank of Russia. Analyzed allele and genotype CYP2C19, frequency of use of pharmacogenetic testing for CYP2C19 in the departments of Medical Center the Bank of Russia, the tactic of choice of antiplatelet agents on the results of pharmacogenetic testing for CYP2C19, and indications for use of this approach in clinical practice.

Keywords: pharmacogenetics, CYP2C19, antiplatelet agents, clopidogrel, ticagrelor, pharmacogenetic testing implementation, coronary stenting, angioplasty

Автор, ответственный за переписку:

Сычёв Дмитрий Алексеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии РМАПО; тел. +7(495)915-30-04; e-mail: [email protected]

Введение

Межиндивидуальная чувствительность к лекарственным средствам (ЛС), влияющая на эффективность и безопасность фармакотерапии, остаётся серьёзной проблемой современной медицины. Одним из основных источников таких различий является генетически детер-

минированное изменение активности ферментов системы биотрансформации ЛС и ксенобиотиков — изофермен-тов цитохрома Р450 (СУР). Цитохром Р450 был впервые описан в 1958 году КНщепЬещ М. [1] и Оафпке1 Б. [2]. Основными изоферментами цитохрома Р-450, участвующими в биотрансформации ЛС и детоксикации ксенобиотиков, являются СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6,

CYP2E1 и CYP3A4. Изменение нуклеотидной последовательности в генах, кодирующих изоферменты CYP, приводит к образованию функционально дефектных вариантов изоферментов или, наоборот, вариантов с высокой активностью. В результате, генетический полиморфизм изоферментов CYP может модулировать плазменные концентрации ЛС и тем самым стать причиной « неадекватного» фармакологического ответа в виде неблагоприятных побочных реакций (НПР). В случае же пролекарства (которым является клопидогрел) результатом станет неэффективность лечения из-за образования недостаточного количества активного метаболита, с соответствующими клиническими последствиями [3]. Именно CYP2C19 является основным ферментом, участвующим в превращении клопидогрела (представляет собой пролекарство) в активный метаболит, который собственно и обладает антиагре-гантным действием. В свою очередь, активный метаболит клопидогрела препятствует тромбоцитарной агрегации посредством ингибирования связывания аденозиндифос-фата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов. Неэффективность клопидогрела может быть обусловлена изменением фармакокинетики клопидогрела, вследствие генетических особенностей пациента. К таким генетическим факторам относится, прежде всего, полиморфизм гена CYP2C19 [4], а также CYP3A4 [5];, MDR1 (ABCB1) — кодирующего кишечный транспортёр Р-гликопротеин [6, 7]. Роль полиморфизма CYP2C19 в развитии лабораторной и клинической резистентности к клопидогрелу гена продемонстрирована в многочисленных исследованиях, объединённых в мета-анализы [8-13].

Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в 2010 году внесло изменения в инструкцию по медицинскому применению оригинального препарата (Плавикс®), включив предупреждение о том, что препарат может быть малоэффективен у носителей функционально дефектных аллелей гена CYP2C19 [14]. В 2011 году в Руководство европейского общества кардиологов (ESC) по лечению пациентов с острым коронарным синдромом, были включены рекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью выбора антиагрегантного препарата у некоторых категорий пациентов (уровень доказательности IIB) [15]. А согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (АНА) / Американской коллегии кардиологов (ACC), в фармакогенетическом тестировании нуждаются только пациенты из группы риска развития тромбоза стента (уровень доказательности IIIC) [16]. На основе анализа различных руководств можно сформулировать следующие показания для проведения фармакогенетиче-ского тестирования по CYP2C19:

• вмешательства на незащищённом стволе левой коронарной артерии (ЛКА) (AHA, 2011 г.) [16];

• бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA, 2011) [16];

• стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA, 2011 г.) [16];

• повторные чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) (AHA, 2011 г.) [16];

• тромбоз стента в анамнезе (СР1С, 2013 г.) [17];

• клинические факторы высокого риска (острый коронарный синдром (ОКС), сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) (СР1С, 2013 г.) [17].

Цель исследования

Целью исследования была оценка результатов внедрения фармакогенетического тестирования по СУР2С19 для персонализации антиагрегантной терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, находившихся на стационарном лечении в Медицинском центре Банка России.

Материалы и методы

Пациенты. Фармакогенетическое тестирование по СУР2С19 для персонализации антиагрегантной терапии проводится в Медицинском центре Банка России с 1 января 2012 года по настоящее время. За этот период фармакогенетическое тестирование по СУР2С19 проводилось всем госпитализированным пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имевшим показания к применению клопидогрела и показания к проведению фармакогенетического тестирования [15, 16, 17]. Среди 105 прогенотипированных пациентов было 70 мужчин, 35 женщин европеоидной расы. Средний возраст колебался от 33 до 82 лет и в среднем составил 65±17 лет. Большая часть пациентов была с острым коронарным синдромом, остальные пациенты, перенёсшие ангиопластику и стентирование коронарных сосудов в плановом порядке. Всем пациентам врачи оформляли специально разработанную форму направления на фармакогенетиче-ское тестирование по СУР2С19. Все пациенты подписали информированное согласие на проведение фармакогене-тического тестирования. Результаты фармакогенетиче-ского тестирования сохранялись в электронной системе хранения результатов лабораторных и инструментальных исследований Видар и были доступны для врачей, при этом давалась следующая клиническая интерпретация выявленных генотипов:

• При выявлении генотипа вв по аллельному варианту СУР2С19*2 — «У пациента не выявлен генотип, ассоциированный с резистентностью к антиа-грегантному действию клопидогрела».

• При выявлении генотипов вА и АА по аллельному варианту СУР2С19*2 — «У пациента выявлен, генотип ассоциированный с резистентностью к ан-тиагрегантному действию клопидогрела».

Все врачи прослушали лекцию врача-клинического фармаколога «Практические аспекты применения фар-макогенетического тестирования для персонализации применения антиагрегантов» на которой обсуждались показания для проведения фармакогенетического тестирования [15, 16, 17] и регламентированные рекомендации по тактике выбора между клопидогрелом (Плавикс®)

и тикагрелором (Брилинта®) в зависимости от генотипа пациента (СР1С, 2013 г.) [17].

Характеристика пациентов приведена в табл. 1. Данные для анализа извлекали из историй болезни больничной Медицинской информационной системы Интерин (http://www.interin.ru/).

Таблица 1

Характеристика пациентов, которым проведено фармакогенетическое тестирование для персонализации антиагрегантной терапии

Характеристика n (%)

Пол, мужчины / женщины 70 / 35

Возраст 65±17

Показания для применения клопидогрела: • ОКС • Плановое стентирование коронарных сосудов 95 (91%) 10 (9%)

Хроническая сердечная недостаточность 60 (52%)

Нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) 42 (40%)

Сахарный диабет 2 типа 17 (16%)

Генотипирование. ДНК из крови выделяли с помощью набора QiAmp Blood DNA Mini Kit (Qiagen, Германия). Исследование полиморфизмов в гене цитохрома CYP2C19 осуществляли методом ПЦР в реальном времени с помощью диагностических наборов CYP2C19-SNP-экспресс (НПФ «Литех», Россия) и SNPgenotyping (Life Technologies, США) на приборе LightCycler 480 (Roche, Швейцария) или 7500 Realtime PCR System (LifeTechnologies, США) в соответствии с рекомендациями производителя.

Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 подразумевало выявление аллельных вариантов CYP2C19*2 (полиморфизм rs4244285, замена Pro227Pro) и CYP2C19*3 (полиморфизм rs4986893, нонсенс замена Trp212*). Ну-клеотидная замена CYP2C19*2, соответствующая замене

пролина на пролин в 227 позиции белка CYP2C19, приводит к появлению альтернативного сайта сплайсинга на 40 нуклеотидов выше исходного сайта экзона 5, что приводит к образованию усечённого (транкированного) не функционального белка CYP2C19. В случае аллеля *3 замена нуклеотида приводит к нонсенс мутации и появлению стоп-кодона в 2 экзоне гена и аналогично замене Pro227Pro приводит к образованию не функционального белка.

Методы статистической обработки результатов. Применялись методы Хи-квадрат, точный критерий Фишера с использованием пакета статистических программ INSTAT.

Результаты и их обсуждение

По результатам фармакогенетического тестирования по CYP2C19*2 соотношение генотипов было следующим:

• генотип GG — 86 (82%) пациентов (рис. 1а);

• генотип GA — 14 (13%) пациентов;

• генотип AA — 5 (5%) пациентов.

Следует отметить, что носители генотипа GA (рис. 1б) были расценены как «промежуточные» мета-болизаторы (IM), а генотипа AA (рис. 1в) — медленные метаболизаторы (PM) по CYP2C19, носительство которых ассоциировано с генетически детерминированной резистентностью к клопидогрелу, как указывалось выше. При этом частота аллеля G составила 89% (186 аллелей из 210 проанализированных), аллеля A — 11% (24 аллеля из 210 проанализированных).

Полученное распределение генотипов по CYP2C19*2 подчиняется закону Харди-Вайнберга (табл. 2): реальные частоты генотипов статистически значимо не отличаются от расчётных (x2= 2,938, р=0,315), что свидетельствует о низкой вероятности систематических, ошибок, как при формировании выборки, так и при выполнении фармако-генетического тестирования.

а. Аллельный вариант GG (не ассоциирован с резистентностью)

Циклы амплификации

б. Аллельный вариант GA (ассоциирован с резистентностью, «промежуточные метаболизаторы»)

в. Аллельный вариант АА (ассоциирован с резистентностью к клопидогрелу, «слабые метаболи-заторы»)

Рис. 1. Примеры фармакогенетического тестирования носителей различных генотипов по CYP2C19*2 методом ПЦР в реальном времени

Таблица 2

Распределение частот генотипов по СУР2С19*2 и его соответствие закону Харди-Вайнберга

Генотип Частота генотипа реальная Частота генотипа расчётная

ОО 86 (82%) 83 (79,2%)

ОА 14 (13%) 20 (19,6%)

АА 5 (5%) 2 (1,2%)

Ни у одного пациента не было обнаружено носитель-ство аллельного варианта СУР2С19*3, что, вероятно, связано с тем, что данный аллельный вариант чаще встречается у представителей этнических групп монголоидной расы.

Чаше всего на фармакогенетическое тестирование пациентов отправляли врачи кардиологического отделения: 88 (84%) пациентов, затем хирургического — 7 (7%) пациентов и диспансерного отделения — 4 (4%) пациента (табл. 3). Остальные отделения редко использовали фармакогенетическое тестирование СУР2С19 из-за отсутствия в отделении пациентов, имевших показания к первичному назначению клопидогрела. При этом самым частым показанием к проведению фармакогенетического тестирования по СУР2С19 являлось наличие у пациентов ОКС — 95 (91%) пациентов.

Таблица 3

Отделения, врачи которых направляли на фармакогенетическое тестирование по СУР2С19

Отделения / специалисты МЦ Банка России Количество проведённых фармакогенетических тестов по СУР2С19

Кардиология 88

Хирургия 7

Диспансерное 4

Терапия 2

Эндокринолог 2

Гематолог 2

Анализ тактики выбора антиагрегантов из группы ингибиторов Р2У12-рецепторов, доступных в Медицинском центре Банка России (клопидогрел / тикагрелор), показал, что среди 19 пациентов с генотипами ОА и АА, ассоциированными с генетически детерминированной резистентностью к клопидогрелу, по результатам фармакогенетического тестирования тикагрелор был выбран 15 пациентам (79%), лечение оставлено без изменений 4 пациентам (21%). У 2 из 4 пациентов отсутствие изменений в лечении, вероятно было связано с тем, что данные пациенты не имели показаний к применению тика-грелора, регламентированных инструкцией (отсутствие у пациентов ОКС), у оставшихся 2 пациентов причины подобной тактики оказались не выясненными исходя из анализируемой медицинской документации. При выявлении генотипа ОО у 86 пациентов, врачи во всех случаях продолжали лечение клопидогрелом (табл. 4). Итак, тикагрелор чаще назначался при выявлении генотипов ОА и АА по СУР2С19*2, чем при генотипе ОО (различия оценива-

лись с помощью точного критерия Фишера): р<0,0001, ОЯ 4,75 [95%ДИ 1,99-11,35]. Подобная замена при выявлении генотипов АА и ОА была вполне адекватна и поддерживается экспертами [17], поскольку биотрансформация тикагрелора и клопидогрела различаются. Во-первых, тикагрелор не является пролекарством, во-вторых, в его метаболизме принимает участие не СУР2С19, а СУР3А4, который переводит его также в активный метаболит, ан-тиагрегантый эффект которого сопоставим с исходным соединением. В связи с этим генетический полиморфизм СУР2С19 не влияет на антиагрегантное действие тикагре-лора, поэтому он может применяться вместо клопидогре-ла у пациентов с указанными выше генотипами.

Таблица 4

Тактика применения антиагрегантов из группы блокаторов Р2У12-рецепторов у пациентов в зависимости от генотипа по СУР2С19*2 по результатам фармакогенетического тестирования по СУР2С19

Генотип по СУР2С19*2 Продолжение приёма клопидогрела (%) Замена клопидогрела на тикагрелор (%)

ОО 86 (100%) 0

ОА+АА 4 (21%) 15 (79%)

Следует отметить, что оценка агрегации тромбоцитов (АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов) оценивалась только у 1 пациента с генотипом ОА по СУР2С19*2, у которого на фоне применения клопидогрела отмечалась «парадоксальная» чрезмерная антиагре-гантная активность.

Был также проведён анализ частоты сердечно-сосудистых событий, включая смерть и повторные госпитализации по поводу сердечно-сосудистых осложнений (по данным из Интерина по повторным госпитализациям и летальным исходам). Из 19 пациентов с генотипами ОА и АА недоступны данные по сердечно-сосудистым осложнениям у 4 пациентов из-за их открепления. Из оставшихся 15 пациентов повторные сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у 13 (87%) пациентов:

• ОКС — 8 пациентов;

• плановое повторное стентирование коронарных сосудов — 3 пациента;

• ОНМК по геморрагическому типу — 1 пациент;

• смерть — 1 пациент.

Из-за не большого количества исходов статистический анализ полученных данных по сердечно-сосудистым событиям не возможен.

По данным анализа зарубежных и российских исследований [18-25] остаётся множество нерешённых вопросов в отношении коррекции антиагрегантной терапии клопидогрелом у носителей определённых аллелей гена СУР2С19, влияния полиморфизмов гена СУР2С19 на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС), а также экономической эффективности внедрения фармакогенетического тестирования. В то же время, по нашим данным, носительство «проблемных» генотипов (ОА и АА по аллельному

варианту СУР2С19*2) — частое явление и обнаружено у 18% пациентов стационара Медицинского центра Банка России, имеющих показания к применению клопидогре-ла. По мнению большинства из перечисленных экспертов, наиболее целесообразными вариантами являются: назначение тикагрелора или прасугрела, либо повышение дозы клопидогрела. Именно эти варианты изменения тактики антиагрегантной терапии в большинстве случаев выбирали врачи Медицинского центра Банка.

Заключение

Вопрос выбора оптимального антитромбоцитарно-го препарата у пациентов кардиологического профиля, учитывая все генетические, клинические и конституциональные особенности больного, на сегодняшний день остаётся дискутабельным. Для его окончательного решения требуется больше крупных рандомизированных контролируемых исследований. Несмотря на то, что хотя фармакогенетическое тестирование по СУР2С19 не позволяет определять оптимальные терапевтические дозы препаратов у конкретного человека, оно помогает выявлять пациентов с высоким риском неэффективности антиагрегантов (например, с высоким риском тромбоза стентов) и серьёзных неблагоприятных лекарственных реакций, персонализировано корректировать фармакотерапию, а также снижать затраты на лечение [17].

По результатам нашего исследования можно сделать следующие выводы:

• у пациентов, находящихся на стационарном лечении и имеющих показания к назначению клопидогрела носительство ассоциированного с резистентностью аллельного варианта СУР2С19*2 отмечается часто (гетерозигот — 13%, гомозигот — 5%). Аллельный вариант СУР2С19*3, характерный для азиатских этнических групп, не обнаружен у пациентов;

Литература

• полученное распределение генотипов по СУР2С19*2 подчиняется закону Харди-Вайнберга, что свидетельствует об низкой вероятности систематических ошибок как при формировании выборки, так и при выполнении самого фармакогенети-ческого тестирования;

• пациентам, находившихся на стационарном лечении, фармакогенетическое тестирование по СУР2С19 чаще назначалось врачами отделения кардиологии по показанию — «острый коронарный синдром»;

• тикагрелор чаще назначался при выявлении генотипов вЛ и АА по СУР2С19*2, чем у пациентов с генотипом вв, что регламентируется инструкцией по медицинскому применению оригинального клопидогрела (Плавикса®) и повышения Консорциума по внедрению фармакогенетики в клиническую практику СР1С (2013 г.) [17].

В дальнейшем для повышения эффективности применения фармакогенетического тестирования по СУР2С19 необходимо рассмотреть вопрос о более широком его использовании по установленным различными руководствами показаниям (факторы обуславливающие высокий риск тромбоза коронарных стентов), в том числе для обоснования альтернативной тактики в виде тикагрелора на основе результатов фармако-генетического тестирования. Также представляется целесообразным использование фармакогенетическо-го тестирования по СУР2С19 в сочетании с оценкой агрегации тромбоцитов на фоне приёма клопидогрела. При этом можно ожидать повышение эффективности и пользы для пациентов от проведения фармакогенети-ческого тестирования по СУР2С19 в условиях многопрофильного стационара.

1. Klingenberg M. et al. Pigments of liver microsomes. Arch.Biochem.Biophys. 1958;75:376-386.

2. Garfinkel D. et al. Studies on pig liver microsomes. Enzymes and pigment composition of different microsomal fractions. Arch.Biochem.Biophys. 1958;77:493-509.

3. Evans W.E., McLeodH.L.et al. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538-49.

4. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360(4):354-62.

5. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E., et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2006; 26(8):1895-900.

6. Taubert D., von Beckerath N., Grimberg G., et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. ClinPharmacolTher. 2006; 80(5):486-501.

7. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M., et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360(4):363-375.

8. Weiss E.J., Bray P.F., TaybackM., et al. A Polymorphism of a Platelet Glycoprotein Receptor as an Inherited Risk Factor for Coronary Thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:1090-1094.

9. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M.F., et al. Cytochrome P450 2C19 681G <A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am CollCardiol. 2008;51:1925—1934.

10. ShuldinerA.R., O'Connell J.R., GurbelP.A. et al. Influence of CYP2C19 polymorphism on antiplatelet effects of clopidogrel and long-term recurrent ischemic event occurrence. JAMA. 2009; 302:849—858.

11. Sibbing D., Stegherr J., Latz W., et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary

intervention. Eur Heart J 2009; 30 (8): 916—922.

12. Mega J.L., Simon T., Collet J.P. et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-1830.

13. Holmes M.V., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306(24):2704-2714.

14. FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. URL: http://www. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm (28 April 2010).

15. Steg P.G., James S.K., Atar D., et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.European Heart Journal 2012; 33(20): 2569—2619.

16. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., et al. ACCF /AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. JACC. — 2011; 58(24):44-122.

17. Scott S.A., Sangkuhl K, Stein C.M., Hulot J.S., Mega J.L., Roden D.M., Klein T.E., Sabatine M.S., Johnson J.A., Shuldiner A.R. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.

18. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е. и др. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. // Кардиология. — 2011.- №2.- с. 8-18.

19. Галявич А.С., Валеева Д.Д., Миннетдинов Р.Ш. и др. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидо-грел. // Кардиология. — 2012.- №4.- с. 20-24.

20. Кудзоева З. Ф., Бокерия Л.А., Бокерия О.Л. Фармакогенетическое тестирование с использованием современных методик у пациентов, принимающих клопидогрел, как основа персонализированной медицины. // Материалы XVII ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. — Москва. — 2013.- с. 111.

21. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., Коледа Н.В., Гуськова Е.В. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелом. // Кардиология. — 2013.- т. 53.- №8.- с. 72-75.

22. Голухова Е.З., Григорян М.В., РябининаМ.Н. Современные аспекты фармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение. // Креативная кардиология. — 2014.- №3.- с. 39-52.

23. Мазуров А.В., Зюряев И.Т., Хаспекова С.Г., Якушкин В.В., Сироткина О.В., Руда М.Я. // Терапевтический архив. — 2014.- т. 86.- №9.- с. 83-89.

24. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Ломакин О.В., Щекочихин Д.Ю., Копылов Ф.Ю. Влияние на прогноз оригинального и генерического клопидогрела в зависимости от различных полиморфизмов генов. // Терапевтический архив. — 2014.- т. 86.- №9.- 77-82.

25. Сумароков А.Б., Мешков А.Н., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Полиморфизм 416 Т<С гена CYP2C9 и чувствительность к клопидогрелу. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2014.- №1.- с. 53-61.