CC BY
31
А.И. КРЮКОВ, д.м.н., профессор, А.В. ГУРОВ, д.м.н., профессор, Г.Н. ИЗОТОВА, к.б.н., О.А. ГУСЕВА
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Московский научно-практический центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского
ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ
ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ТОНЗИЛЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ
Проблема бактериального поражения ротоглотки крайне актуальна для оториноларингологии. После гриппа и острой респираторной инфекции ангина и хронический тонзиллит являются самыми распространенными заболеваниями человека. Этим, а также высокой вероятностью развития целого ряда заболеваний внутренних органов (сердца, сосудов, почек, суставов и др.) как осложнений острого или хронического воспаления нёбных миндалин определяется практическая важность тонзиллярной проблемы [3-5].
Ключевые слова: ротоглотка, тонзиллярная патология, ангина, ß-гемолитический стрептококк группы А, антибиотики пенициллинового ряда, джозамицин
В повседневной врачебной практике нередко наблюдается сочетание тонзиллита и фарингита, поэтому в литературе довольно широко используется объединяющий термин тонзиллофарингит. Необходимо отметить, что данный термин, по сути, не отражает специфичности возникающих в различных отделах ротоглотки изменений и не учитывает этиологические факторы развития данных состояний. Так, в генезе фарингеальной патологии ведущее место отводится вирусным и грибковым патогенам, в то время как тонзиллярная патология - состояние, ассоциированное прежде всего с ß-гемолитическим стрептококком группы А (Streptococcus pyogenes, БГСА) [3, 5].
По данным литературы, у 3% переболевших ангиной развивается ревматизм, а у больных ревматизмом после ангины в 20-30% случаев формируется порок сердца. У больных хроническим тонзиллитом ангина бывает в 10 раз чаще, чем у практически здоровых людей. Следует отметить, что примерно каждый пятый, перенесший ангину, в последующем страдает хроническим тонзиллитом, поэтому частота хронического тонзиллита не уменьшается и среди взрослого населения составляет в среднем 5-6%, а среди детей в два раза больше [3, 4].
БГСА-инфекция передается воздушно-капельным путем, источником заражения обычно становятся больные или носители БГСА, если имеется тесный контакт или высокая степень обсемененности. Вспышки заболевания чаще бывают осенью или весной. Частота ангин, вызванных БГСА, у детей старше 5 лет и у взрослых - от 35 до 50% [3].
Важным фактором для определения рациональной лечебной тактики и прогноза ангины имеет микробиологическая диагностика ее стрептококковой природы (БГСА). Диагностика острой стрептококковой ангины включает бактериологическое исследование мазка содержимого лакун нёбных миндалин. Результаты посева во многом зависят от качества полученного материала. Помимо этого, в настоящее время все большую распространенность приобретают также
экспресс-методы диагностики - стрептотесты, чувствительность и специфичность которых составляет порядка 70-90%. Наличие инфекции БГСА подтверждается также при определении антистрептолизина-О (АСЛ-О), а также антител к другим стрептококковым антигенам (ДНК-азе, полисахаридам и др.) [3, 8, 9].
Предполагать атипичную природу воспаления, обусловленную персистенцией микоплазм или хламидий, следует преимущественно в детском возрасте - в тех случаях, когда речь идет о длительно кашляющих детях, с шейным лимфаденитом, обострением аденоидита, с гранулезным фарингитом, а также катаральными изменениями нёбных миндалин, сопровождающихся гиперплазией лимфоидной ткани. Ангина в этих случаях склонна к упорному рецидивирова-нию, несмотря на лечение р-лактамными препаратами [5].
Развитие ангины происходит по типу гиперергической аллергической реакции. Предполагается, что богатая микрофлора лакун миндалин и продукты белкового распада могут действовать в качестве субстанций, способствующих сенсибилизации организма. В сенсибилизированном организме различные факторы экзогенной или эндогенной природы играют роль пускового механизма в развитии ангин. Кроме того, аллергический фактор может служить предпосылкой для возникновения таких осложнений, как ревматизм, острый нефрит, неспецифический инфекционный полиартрит, и других заболеваний, имеющих инфекционно-аллергическую природу. Наиболее патогенны р-гемолитические стрептококки группы А. Они несут капсулы (М-белок) для прикрепления к слизистым мембранам (адгезия), устойчивы к фагоцитозу выделяют многочисленные экзотоксины, вызывают интенсивный иммунный ответ, а также содержат антигены, перекрестно реагирующие с тканями сердечной мышцы. Кроме того, включающие их иммунные комплексы участвуют в поражении почек [3, 6, 9].
Для стрептококковой инфекции характерен ряд признаков, обусловленных специфическими свойствами возбудителя: выраженный воспалительный процесс в месте входных ворот с яркой гиперемией, болезненностью и инфильтрацией тканей, быстрым переходом начального катарального воспаления в гнойное или гнойно-некротическое, тенденци-
ей к генерализации процесса, а также поражением регионарных лимфатических узлов с их уплотнением и болезненностью и изменениями периферической крови (лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышенная СОЭ) [1, 7, 9].
Со стрептококковой этиологией ангины связана высокая вероятность развития поздних осложнений с поражением внутренних органов. Необходимо отметить, что именно в стадии реконвалесценции (на 8—10-й день от начала болезни) могут развиться постстрептококковый гломерулонефрит, токсический шок, а через 2-3 нед. после купирования симптомов тонзиллита - ревматическая лихорадка. Именно поэтому необходимо четкое соблюдение сроков антибактериальной терапии, даже при условии достижения ранней клинической ремиссии основного заболевания [3].
Характер заболевания при стрептококковой инфекции связан с воздействием микрофлоры и их токсинов на ткани организма с последующими повреждениями, связанными с иммунными реакциями. При этом отмечается повышение сосудистой проницаемости, отек ткани миндалин, инфильтрация их нейтрофилами, гнойное расплавление лимфоид-ных фолликулов. У больного, перенесшего ангину, не формируется стойкого иммунитета, особенно при стрептококковой этиологии заболевания. Наоборот, в период реконвалесцен-ции часто отмечается рецидивирование [1, 8].
■ Важным фактором для определения рациональной лечебной тактики и прогноза
ангины имеет микробиологическая диагностика ее стрептококковой природы. Диагностика острой стрептококковой ангины включает бактериологическое исследование мазка содержимого лакун нёбных миндалин
Как правило, лечение проводится амбулаторно; больного изолируют от окружающих в домашних условиях, чтобы предупредить распространение заболевания. Осмотр врача производится на дому. В зависимости от формы ангины и особенностей ее клинического течения характер и продолжительность лечения различны. При тяжелых формах ангины, особенно при появлении налетов на миндалинах, больного госпитализируют в инфекционное отделение. В первые дни назначается строгий постельный режим, а затем -домашний с ограничением физической активности, что важно для предупреждения осложнений. Больному необходимо выделить отдельную посуду, полотенце, максимально ограничить контакт с окружающими, особенно с детьми. Рекомендуется обильное питье, щадящая, не раздражающая, преимущественно молочно-растительная, диета, богатая витаминами.
Основу медикаментозного лечения ангины составляет системная антибактериальная терапия. При этом исходят из установленного факта, что основным возбудителем ангины является р-гемолитический стрептококк группы А (БГСА).
Адекватная антибактериальная терапия БГСА-тонзиллита должна преследовать две основные задачи: во-первых, уменьшение тяжести и длительности клинических симптомов и предотвращение развития гнойных осложнений (паратон-зиллит и др.); во-вторых, обеспечение эрадикации возбудителя для предупреждения развития поздних системных осложнений, наиболее тяжелыми среди которых являются острая ревматическая лихорадка с последующим ревматическим поражением сердца и суставов и постстрептококковый гло-мерулонефрит [5].
Среди препаратов выбора - антибиотики пенициллино-вого ряда, поскольку БГСА обладает природной чувствительностью к р-лактамным препаратам. При этом необходимо помнить, что в амбулаторных условиях следует назначать препараты для приема внутрь.
В качестве препаратов выбора могут быть полусинтетические пенициллины, среди которых предпочтение отдается аминопенициллинам, в частности амоксициллину, имеющему высокую биодоступность (до 93%), которая не зависит от приема пищи, и улучшенную переносимость.
При тяжелом течении ангины, а также при рецидивирова-нии заболевания предпочтение отдается ингибиторозащи-щенным пенициллинам, в частности амоксициллин/клавула-нату, которые назначаются по 0,875 г каждые 12 ч, лучше во время еды. Амоксициллин быстро всасывается после приема внутрь, а входящая в его состав клавулановая кислота ингиби-рует значительное число р-лактамаз, продуцируемых аэробными и анаэробными бактериями, а также представителями сопутствующей транзиторной микрофлоры, контаминирую-щей измененную в условиях воспаления структуру нёбных миндалин.
Необходимо отметить, что в современных условиях оптимальным является прием аминопенициллинов в форме диспергируемых таблеток, в частности препаратов Флемоксин Солютаб (диспергируемая таблетка амоксицил-лина) и Флемоклав Солютаб (диспергируемая таблетка амок-сициллина/клавуланата). Аминопенициллины в форме диспергируемых таблеток выгодно отличаются по своим фар-макодинамическим параметрам от традиционных форм. Так, при использовании диспергируемых таблеток Солютаб существенно повышается всасывание препаратов в кишечнике, что приводит к стабильной бактерицидной концентрации, необходимой для элиминации микроорганизмов и существенно снижает побочные эффекты, связанные с воздействием клавулановой кислоты на микрофлору желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, диспергируемые таблетки - это практически единственный возможный вариант перорального приема при развитии паратонзиллита или паратонзиллярного абсцесса, характеризующегося тризмом жевательной мускулатуры и невозможностью приема обычных таблетируемых форм.
Непереносимость пенициллинов, а также побочные эффекты, возникающие в процессе терапии данными препаратами, диктует необходимость использования других групп антибиотиков. К числу альтернативных антибиотиков при лечении БГСА-тонзиллита относятся прежде всего современ-
ные макролиды, которые также являются базовыми препаратами наряду с пенициллинами, для амбулаторного лечения ангины. Активно проникая в миндалины, они способствуют эрадикации возбудителей и предупреждают развитие осложнений ангины. Независимая от бактериальных р-лактамаз активность против типичных бактериальных (стрептококки, пневмококки, моракселла) возбудителей и внутриклеточных мембранных паразитов (хламидии, микоплазмы и др.) обуславливает высокую терапевтическую эффективность. Кроме антибактериального эффекта, макролиды, ингибируя окислительный взрыв и влияя на выработку цитокинов, обладают противовоспалительным действием. Установлено стимулирующее влияние макролидов на нейтрофильный фагоцитоз и киллинг. После приема внутрь и всасывания макролиды поступают в кровоток и связываются с фагоцитами, с которыми они переносятся в очаг воспаления и создают там бактерицидную концентрацию. Для макролидных антибиотиков характерен также выраженный постантибиотический эффект. Кроме того, фармакокинетические особенности «новых» макролидов повышают комплаентность лечения. К таким препаратам, в частности, относится джозамицин.
Современные 16-членные макролиды также являются препаратами выбора при тонзиллярной патологии. Препарат Вильпрафен Солютаб (джозамицин) обладает всеми достоинствами современных макролидов и при этом самыми низкими процентами резистентности к основным возбудителям. Помимо этого, благодаря инновационной форме в виде диспергируемой таблетки Солютаб появляется возможность повышения биодоступности препарата и максимальной реализации всех позитивных свойств современных макролидов в условиях как острого, так и хронического воспаления.
■ Развитие ангины происходит по типу гиперергической аллергической реакции. Предполагается, что богатая микрофлора лакун миндалин и продукты белкового распада могут действовать в качестве субстанций, способствующих сенсибилизации организма
Принципиальным отличием диспергируемых таблеток Солютаб от других пероральных форм является заключение активного вещества в микрогранулы, что защищает его от неблагоприятного воздействия желудочных ферментов и кислоты. Антибактериальные препараты в форме диспергируемых таблеток Солютаб имеют целый ряд преимуществ перед аналогами, перекрывая потребности в антибиотиках для лечения основной массы распространенных бактериальных инфекций как у взрослых, так и у детей. При несомненном удобстве приема и дозирования, благоприятном профиле безопасности эти препараты обладают и дополнительными преимуществами в отношении фармакокинетических свойств и низкой частотой развития к ним устойчивости микроорганизмов. Таблетка начинает распадаться на микро-
гранулы либо при ее диспергировании, либо под воздействием желудочной кислоты, это занимает 10-30 с, причем высвобождаются они быстро и равномерно. Отсроченное во времени попадание воды в каждую микрочастицу замедляет высвобождение действующего вещества в желудке, так что именно микрогранулы позволяют доставить его в зону «окна абсорбции» - двенадцатиперстную кишку и верхний отдел тощей кишки, щелочная среда которых способствует их высвобождению из микрогранул. Таким образом, действующее вещество высвобождается только в зоне максимальной абсорбции, а более полное и предсказуемое его всасывание приводит к минимизации «остаточной» концентрации в кишечнике. Это обеспечивает устойчивую биодоступность препарата независимо от способа приема таблетки Солютаб и гарантирует как высокую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности препарата вследствие минимального влияния на микрофлору желудочно-кишечного тракта и уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. С клинической точки зрения это означает, что лекарственная форма в виде диспергируемой таблетки обеспечивает стабильное и прогнозируемое терапевтическое действие и снижает вероятность побочных реакций, в частности развитие диареи и диспепсических расстройств.
Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает приверженность пациентов лечению. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, распространенные аллергены, что снимает ограничения у пациентов с соответствующей патологией [2].
По единодушному мнению практически всех современных авторов, основным этиологическим фактором в развитии хронического тонзиллита и его осложнений до настоящего времени также остается р-гемолитический стрептококк группы А. По данным зарубежных и отечественных исследователей, в этиологии хронического тонзиллита его доля составляет у детей 30%, у взрослых 10-15%, и значительно реже встречаются стрептококки серологических групп С и G [3, 5].
На сегодняшний день подтверждена ведущая роль хронического тонзиллита в развитии заболеваний других органов и систем. Наиболее выраженные изменения в органах и системах организма наблюдаются при токсико-аллергиче-ской форме хронического тонзиллита. Они обусловлены воздействием нервно-рефлекторного, бактериемического, токсинемического и аллергического факторов. На этом фоне определяется дисбаланс в иммунном статусе - перераспределение в содержании Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, появление циркулирующих иммунных комплексов, сенсибилизация гранулоцитов к бактериальным аллергенам. Циркулирующие иммунные комплексы (антиген - антитело) обладают хемотоксической активностью и повышают про-теолитическую способность ферментов макрофагов, что приводит к лизису ткани миндалин, денатурации тканевых белков, которые в результате приобретают антигенные свойства и, попадая в кровь, вызывают образование аутоантител. Таким образом, нёбные миндалины становятся местом пер-
манентной сенсибилизации замедленного типа к антигенам стрептококка - микрофлоры, наиболее часто вегетирующей в лакунах нёбных миндалин [3, 8, 9].
Хронический тонзиллит играет определенную роль в возникновении и течении коллагеновых заболеваний (системная красная волчанка, склеродермия, геморрагический васку-лит, узелковый периартрит, дерматомиозит, полиартрит, гло-мерулонефрит). Доказана сходная антигенная структура некоторых коллагенозов и хронического тонзиллита, например, геморрагический васкулит и хронический тонзиллит имеют общие антигенные структуры [3].
■ Современные 16-членные макролиды также являются препаратами выбора при тонзиллярной патологии. Препарат Вильпрафен Солютаб (джозамицин) обладает всеми достоинствами современных макролидов и при этом самыми низкими процентами резистентности к основным возбудителям
Консервативное лечение хронического тонзиллита должно носить комплексный и этапный характер, направленный на санацию нёбных миндалин, осуществляться патогенетически обоснованным применением медикаментозных препаратов (противовоспалительных, десенсибилизирующих, иммуностимулирующих витаминов), физиотерапевтических и других средств, воздействующих на весь комплекс факторов, лежащих в основе заболевания. При этом перед началом лечения проводят санацию очагов инфекции, способствующих развитию хронического тонзиллита: в полости рта, носа, околоносовых пазух и носоглотки.
Доминирующую роль в лечении обострения хронического тонзиллита играет системная антибиотикотерапия, которая является обязательной для назначения при токсико-аллергической форме I.
Рациональный подход к выбору антибактериального препарата при хронической тонзиллярной патологии, как и при любых воспалительных заболеваниях, крайне важен. При
этом необходимо учитывать, что пациент уже неоднократно принимал антибиотики, и, как показывает практика, часто бесконтрольно, исходя из своих «знаний» или по рекомендации знакомых [3].
Как указывалось выше, основным возбудителем ангины является р-гемолитический стрептококк группы А - БГСА. Возбудитель отличается высокой чувствительностью к р-лактамным препаратам, однако при этом нельзя забывать о том, что в условиях сформировавшегося хронического воспалительного процесса в пораженных миндалинах микроорганизмы находятся в принципиально иных условиях в сравнении с острым воспалением. В условиях хронического воспаления наблюдается явление незавершенного фагоцитоза, когда микроорганизмы, располагаясь внутриклеточно, персистиру-ют и размножаются непосредственно в фагоцитарных клетках, т. е. защищены таким образом от воздействия как антибиотиков, в частности р-лактамов, так и антисептиков. Еще одной проблемой хронического воспаления является существование микроорганизмов в составе биопленок, состоящих из полиса-харидных структур (гликокаликса), напоминающих капсулу бактерий, которые также делают традиционную терапию р-лактамами неэффективной ввиду невозможности проникновения данных препаратов в структуру биопленки. И наконец, доказанный факт возможной интернализации (проникновения) БГСА в структуру эпителия, который также нивелирует активность традиционных антибактериальных препаратов. Исходя из изложенного, представляется целесообразным назначение препаратов, которые обладают активностью в отношении основного патогена (БГСА), способны накапливаться внутри фагоцитов, проникать в структуру биопленок и эпителия, оказывая при этом бактерицидный эффект в терапевтических концентрациях. Всем этим требованиям удовлетворяют препараты из группы макролидов, и в частности джо-замицин (Вильпрафен Солютаб). При этом форма препарата в виде диспергируемой таблетки существенно повышает ком-плаентность терапии благодаря максимальной реализации всех свойств современных макролидных препаратов в условиях хронического воспаления. Учитывая характер течения хронического воспаления в структуре нёбных миндалин, необходимо ориентироваться на длительный курс макролидо-терапии, занимающий в среднем 14 дней.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пальчун В.Т., Крюков А.И. Оториноларингология: Руководство для врачей. М., 2001: 257-315.
2. Полякова Т.С., Гуров А.В., Карцева Н.В. Применение препарата гексализ в лечении больных с воспалительными заболеваниями ротоглотки. Вестник оториноларингологии, 2006, 5: 306.
3. Пальчун В.Т., Гуров А.В., Аксенова А.В., Гусева О.А. Современные представления о токсико-аллергических проявлениях хронической тонзиллярной патологии, его этиологическая и патогенетическая роль в возникновении и течении общих заболеваний. Вестник оториноларингологии, 2012, 2: 5-12.
4. Hoefakker S, van Erve E, Deen C. Immuno-histochemical defection of cotocalising cytocine and antibodyproducing cells in the extrafollicular ared of human palatine tonsils. Clin Exp Immunol, 1993, 93, 2: 223-228.
5. Andersson J, Abrams J, Bjork K, Funa K. Con-comitan in vivo produktion of citokines in human tonsils. Immunolog, 1994, 83, 1: 16-24.
6. Brandtzaeg P Jahnsen FL Farstad JN, Haraldscn G. Mucosal immunology of the upper airways an overview AnnNYAcadSci, l997, 830: l-18.
7. Sigal LN, Ron J. Immunology a inflammation. Me Grow - HilLJnc, 1994, 4: 37-42.
8. Быкова В.П. Морфофункциональная организация небных миндалин как лимфоэпителиального органа. Вестник оториноларингологии, 1998, 1: 41-45.
9. Таточенко В.К. Антибиотики в лекарственной форме Солютаб. Фарматека, 2010, 14: 46-49.
