CC BY
114
М.Ю. Щербакова, Б.С. Белов А-СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛИТ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Проблема острого тонзиллита, вызванного Р-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), по-прежнему, сохраняет свою актуальность как во врачебном, так и в общемедицинском плане. В настоящей статье описана клиническая картина заболевания, освещены вопросы дифференциальной диагностики, представлены данные, свидетельствующие о «возрождении» высоковирулентной БГСА-ин-фекции и нарастании частоты осложнений (острая ревматическая лихорадка, синдром токсического шока), обоснована необходимость рациональной антибактериальной терапии данной патологии. Препаратами выбора для лечения острых форм БГСА-тонзиллита являются пенициллины (амоксицил-лин/клавуланат, бензатин-пенициллин, феноксиметилпенициллин) и цефалоспорины I поколения (цефад-роксил), а при непереносимости Р-лактамных антибиотиков — макролиды (спирамицин, азитромицин, рок-ситромицин, кларитромицин, джозамицин, мидекамицин). При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита, когда вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими р-лактамазы, достаточно высока, применяют ингибитор-защищенные пенициллины (амоксициллин/клаву-ланат) или цефалоспорины II поколения (цефуроксим-аксетил). Линкозамины (линкомицин, клиндамицин) используют в терапии острого и хронического БГСА-тонзиллита как препараты резерва. Ключевые слова: А-стрептококковый тонзиллит, острая ревматическая лихорадка, антибиоти-котерапия, пенициллины, макролиды, линкозамиды.
Problem of acute tonsillitis due to P-hemolytic streptococcus A (BGSA) remains actual both for the practitioners and for medicine in whole. Authors describe clinical presentations of disease, elucidate problems of differential diagnosis, present data, testified to «renaissance» of high- virulent BGSA-infection and to increasing incidence of complications (acute rheumatic fever, toxic shock syndrome); and proves necessity of rational antibiotic therapy in cases of this pathology. Medicaments of choice in cases of acute BHSA-tonsillitis are penicillins (Amoxicillin, Phenoximethylpenicillin), I generation of cephalosporin antibiotics (Cephadroxil), macrolides in cases of P-lactam antibiotics intolerance (Spiramycin, Azitromycin, Roxitromycin, Claritromycin, Jozamycin, Midecamycin). Inhibitor-protected penicillns (Amoxicillin/ clavulanate) or II generation of cephalosporin antibiotics (Cefuroxim- acethyl) are indicated in cases of chronic recurrent BHSA-tosillitis, then possibility of contamination of inflammation focus by P-lactamase producing microorganisms is rather high. Lincosamides (Lincomycin or Clindamycin) are used in treatment of acute and chronic BHSA-tonsillitis as reserve preparations.
Key words: A- streptococcal tonsillitis, acute rheumatic fever, antibiotic therapy, penicillins, macrolides, lin-cosmides.
Контактная информация
Щербакова Марина Юрьевна - д. м. н., проф. каф. детских болезней № 1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1 Тел.: (495) 236-47-17, E-mail: petersh@su29.ru Статья поступила 28.04.09, принята к печати 10.06.09
Острый тонзиллит (ОТ) (ангина) - острое воспаление одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще - нёбных миндалин). Это заболевание принадлежит к числу широко распространенных инфекций верхних дыхательных путей.
Наиболее частым бактериальным возбудителем ОТ является ß-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes). Реже ОТ вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonor-rhoeae, Corynebacterium diphtheriae (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановско-го-Плаута-Венсана), крайне редко - микоплазмы и хламидии [1].
БГСА передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекции являются больные и реже бессимптомные носители. Наибольшая заболеваемость А-стрептококковым тонзиллитом отмечается в зимне-весенний период.
Изучение динамики эпидемиологического процесса показывает, что в 100-летнем интервале выделяются 3 больших цикла заболеваемости стрептококковыми инфекциями. На рис. 1 эти данные представлены на примере скарлатины. Анализ многолетних ритмов позволяет прогнозировать очередное пандемическое распространение злокачественной стрептококковой инфекции. Данный прогноз, к сожалению, подтверждается. В последнем десятилетии XX века, даже с середины 1980-х годов, появилась и нарастает стрептококковая инфекция, которая является аналогом таковой прошлых времен по тяжести и частоте осложнений. И в ближайшем будущем человечеству предстоит решающее сражение с инвазивной, то есть агрессивной стрептококковой инфекцией, которая по биологическим законам должна проявить свою мощь так, как это было в начале XX века [2].
В середине 1980-х годов в США - стране, имевшей наиболее благополучные медико-статисти-
к к
И 500
ч
(В
g 400 О
о
° 300
о о
М 200
М
<й Ен
О 100 н
и cd
V
Годы
Рис. 1. Динамика заболеваемости скарлатиной в России*. * По данным [2].
Таблица 1
Основные причины вспышки ОРЛ в США в 1985-1987 гг.*
Причины вспышки ОРЛ
> Ослабление настороженности врачей в отношении ОРЛ
> Недостаточное знание клинической симптоматики острой фазы болезни вследствие редкой ее встречаемости
> Неполное обследование и лечение больных со стрептококковым тонзиллитом/фарингитом
> Изменение вирулентности («ревматогенности») стрептококка
* По данным [6].
ческие показатели, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) среди детей в городе Солт-Лейк-Сити (штат Юта) [3]. Беспокойство органов здравоохранения значительно возросло, когда стали поступать сообщения о вспышках ОРЛ среди детей и молодых взрослых, в том числе солдат-новобранцев, в других регионах США (Огайо, Пенсильвания, Западная Виргиния, Миссури, Калифорния, Алабама, Флорида и др.). В результате инспектирования ведущими педиатрами-кардиологами крупных детских медицинских учреждений было установлено, что заболеваемость ОРЛ увеличилась в 5-12 раз в 24 штатах США [4, 5]. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток в которых превышал средний по стране (то есть отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что диагноз ОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки (табл. 1) далеко не последнюю роль сыграл и так называемый «врачебный фактор». Как справедливо отметил G.H. Я^Пегшап, молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали об определяющем профилактическом значении пенициллина и часто вообще не знали, что при тонзиллитах нужно применять антибиотики [6]. Наряду с этим было показано, что в уз случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшего со стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1-2 дня), когда большинство больных не обращалось за медицинской помощью, а лечение проводилось самостоятельно без применения соответствующих антибиотиков [7].
Исходя из гипотезы об изменении вирулентности стрептококка, в США были начаты серьезные исследования по идентификации «ревмато-
600
Таблица 2
Характеристика ревматогенных А-стрептококковых штаммов*
генных» штаммов данного микроорганизма по аналогии с установленными ранее нефритогенны-ми штаммами 12-го и 49-го типов БГСА.
При исследовании глоточных культур в пораженных ОРЛ популяциях в конце 1980-х годов были выделены мукоидные штаммы БГСА, среди которых наиболее часто встречались серотипы М-3, М-5 и М-18. Имеющиеся данные позволяют вести речь о существовании ревматогенных БГСА-штаммов, обладающих рядом определенных свойств (табл. 2). Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Эти свойства отмечены у серотипов М-3, М-5 и М-18. Указанные данные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии как основного патогенетического механизма реализации стрептококковой инфекции в ОРЛ за счет того, что образующиеся в ответ на антигены стрептококка антитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны, М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего эффект аутоиммунитета. Приобретенный аутоиммунный ответ может быть, в свою очередь, усилен последующим инфицированием ревматогенными штаммами, содержащими перекрестно-реактивные эпитопы.
К началу 1990-х гг., когда число случаев ОРЛ постепенно пошло на убыль, БГСА-инфекция преподнесла еще один весьма неприятный сюрприз. Из США и ряда стран Западной Европы стали поступать сообщения о чрезвычайно тяжелой инва-зивной БГСА-инфекции, протекающей с гипотен-зией, коагулопатией и полиорганной функциональной недостаточностью. Для обозначения этого состояния был предложен термин «синдром стрептококкового токсического шока» (streptococcal toxic shock-like syndrome), по аналогии со стафилококковым токсическим шоком. И хотя основными «входными воротами» для этой угрожа-
ющей жизни БГСА-инфекции служили кожа и мягкие ткани, в 10-20 % случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализующимся в лимфоидных структурах носоглотки. Более того, при анализе инвазивных БГСА-инфек-ций в США в 1985-1992 гг. установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза были очень схожими как по времени, так и по амплитуде [5].
Истинные причины «возрождения» высоковирулентной БГСА-инфекции остаются до настоящего времени полностью не раскрытыми. В связи с этим точный диагноз и обязательная рациональная антибиотикотерапия БГСА-тонзиллита (в том числе его малосимптомных форм) стали играть еще более важную роль как в контроле за распространением этих инфекций, так и в профилактике осложнений.
Сохраняющаяся высокая частота заболевания, быстрое распространение инфекции (особенно в организованных коллективах с пребыванием людей в стесненных условиях), преимущественное поражение детей в возрасте 5-15 лет и молодых лиц, большие трудопотери, возможность развития серьезных осложнений, а также экономический ущерб - это далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том, что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему является актуальной как во врачебном, так и в социальном плане.
Клиническая картина. Инкубационный период при остром БГСА-тонзиллите составляет от нескольких часов до 2-4 дней. Характерно острое начало с повышением температуры тела до 37,5-39 0С, познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, боль в горле, усиливающаяся при глотании, нередки артралгии и миалгии. У детей может быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутая клиническая картина наблюдается, как правило, на 2-е сутки с момента начала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальной выраженности. При осмотре выявляется покраснение нёбных дужек, язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны, часто с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый, пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин без кровоточащего дефекта. У всех больных отмечается уплотнение, увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатических узлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфоаденит). В анализах крови - лейкоцитоз (9-12 • 109/л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ (иногда до 40-50 мм/ч), появление С-реак-тивного белка. Длительность острого периода болезни (без лечения) составляет примерно 5-7 дней. В дальнейшем при отсутствии осложнений основные клинические проявления тонзиллита (лихорадка, симптомы интоксикации, воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчеза-
Особенности ревматогенных А-стрептококковых штаммов
• Тропность к носоглотке
• Большая гиалуроновая капсула
• Мукоидные колонии на кровяном агаре
• Короткие цепи в бульонных культурах
• Индукция типоспецифических антител
• Высокая контагиозность
• Крупные молекулы М-протеина на поверхности штаммов
• Характерная генетическая структура М-протеина
• Наличие перекрестно реагирующих эпитопов
* По данным [6].
ют, картина периферической крови нормализуется. При этом симптомы регионарного лимфоа-денита могут сохраняться до 10-12 дней.
Диагноз БГСА-тонзиллита должен быть подтвержден исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забора образца чувствительность микробиологического метода достигает 90%, а специфичность - 95-99% . Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики А-стрепто-коккового антигена в мазках из зева дают возможность получить ответ уже через 15-20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культу-ральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА-носительства, а современные экспресс-тесты, несмотря на их высокую специфичность (95-100%), отличаются сравнительно низкой чувствительностью (60-80%), т. е. отрицательный результат быстрой диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания.
Дифференциальная диагностика острого БГСА-тонзиллита, основанная только на клинических признаках, нередко представляет собой достаточно трудную задачу даже для опытных врачей. Обычно БГСА-тонзиллит приходится дифференцировать со следующими заболеваниями: ОТ вирусной этиологии, скарлатина, дифтерия, мононуклеоз и ангина Симановского-Плау-та-Венсана. Наличие респираторных симптомов (кашель, ринит, охриплость голоса и др.), а также сопутствующие конъюнктивит, стоматит или диарея более характерны для ОТ вирусной этиологии. У больных острым БГСА-тонзиллитом не обнаруживаются высыпания на коже и слизистых оболочках, в то время как при скарлатине наблюдается диффузная кожная эритема, бледнеющая при надавливании. Но наиболее характерными признаками скарлатины являются бледность вокруг рта на фоне общей красноты лица, ярко-красный («малиновый») язык, симптом Пастиа (темно-красные линии сливающихся петехий на сгибах и в складках кожи), а также обильное шелушение ранее пораженной кожи после снижения температуры тела. При локализованной дифтерии ротоглотки налет с миндалин снимается с трудом, не растирается на предметном стекле, не растворяется в воде, а медленно оседает на дно сосуда; после удаления налета отмечается кровоточивость подлежащих тканей. Ангинозная форма инфекционного мононуклеоза, как правило, начинается с распространенного поражения лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных, абдоминальных, паховых), симптоматика тонзиллита развивается на 3-5-й день болезни, при исследовании периферической крови выявляется лейкоцитоз с преобладанием мононуклеаров (до 60-80%). Ангина Симановского-Плаута-Венсана характеризуется слабо выраженными признаками общей интоксикации и явлениями одностороннего яз-
венно-некротического тонзиллита, при этом возможно распространение некротического процесса на мягкое и твердое нёбо, десны, заднюю стенку глотки и гортань.
Учитывая возможность самокупирования клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и др.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и даже вредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.
Лечение. Несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет практически полную чувствительность к р-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25-30% и даже достигает 38%. Одной из возможных причин этого может быть гидролиз пенициллина специфическими ферментами - р-лакта-мазами, которые продуцируются микроорганиз-мами-копатогенами (золотистый стафилококк, ге-мофильная палочка и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин, особенно при наличии хронических воспалительных процессов в последних.
Как видно из табл. 3, препараты пеницилли-нового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита. На сегодняшний день оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амокси-циллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиме-тилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (93%, 40% и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17%, 22% и 80% соответственно).
К несомненным достоинствам следует отнести наличие амоксициллина в диспергируемой лекарственной форме - Солютаб (Флемоксин Солютаб, Астеллас Фарма), обладающей благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, равномерное нарастание концентраций действующего вещества в крови), минимальным воздействием на микрофлору кишечника и, следовательно, более редкими диспепсическими расстройствами. Не менее важным представляется удобство в применении данной лекарственной формы (проглатывание целиком или предварительное растворение в воде), что повышает исполнительность пациентов в соблюдении схемы лечения.
Применение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита, а также инфек-
1) Рекомендуется преимущественно для лечения детей, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии; 2) для
эритромицина характерно наиболее частое, по сравнению с другими макролидами, развитие побочных реакций, особен-
но со стороны желудочно-кишечного тракта; 3) схемы одобрены FDA; 4) схема одобрена Фармкомитетом РФ; 5) согласно
последним данным [9], ранее одобренная Фармкомитетом РФ схема (10 мг/кг/сут в 1 прием в течение 3 дней, курсовая
доза 30 мг/кг) значительно уступает по бактериологической эффективности как 5-дневной схеме (12 мг/кг/сут в 1 прием в течение 5 дней, курсовая доза 60 мг/кг), так и по препаратам сравнения; * по данным [8].
Таблица 3
Дозы и режим введения антибиотиков при остром БГСА-тонзиллите*
Суточная доза Связь Длительность лечения, дни
Антибиотики Взрослые и дети Дети до 12 лет с приемом
старше 12 лет пищи
Препараты выбора
Р-лактамы
Пенициллины:
Амоксициллин 1,5 г в 3 приема или 2,0 г в 2 приема 0,375 г в 3 приема (<25 кг) 750 мг в 3 приема (>25 кг) независимо 10
Феноксиметил- 0,375 г в 2 приема (<25 кг) за 1 ч до еды 10
пенициллин1) 1,5 г в 3 приема 750 мг в 2 приема (>25 кг)
Бензатин- 600 тыс ЕД в/м (<25 кг) - однократно
пенициллин 2,4 млн ЕД в/м 1,2 млн ЕД в/м (>25 кг)
Цефалоспорины:
Цефадроксил 1 г в 2 приема 30 мг/кг в 1 прием независимо 10
При непереносимости Р-лактамных антибиотиков
Макролиды:
эритромицин2) 1,5 г в 3 приема 40 мг/ кг в 3 приема за 1 ч до еды 10
азитромицин 0,5 г - 1-й день, затем 0,25 г в 1 прием3) или 0,5 г в 1 прием4) 12 мг/кг в 1 прием3),5) за 1 ч до еды 5 3
джозамицин 1,5 г в 3 приема или 2,0 г в 2 приема 40-50 мг/кг в 2-3 приема независимо 10
спирамицин 6 млн ЕД в 2 приема 3 млн ЕД в 2 приема независимо 10
кларитромицин 0,5 г в 2 приема 15 мг/кг в 2 приема независимо 10
рокситромицин 0,3 г в 2 приема 5 мг/кг в 2 приема за 15 мин до еды 10
мидекамицин 1,2 г в 3 приема 50 мг/кг в 2 приема до еды 10
При непереносимости макролидов и Р-лактамных антибиотиков
Линкозамины: линкомицин клиндамицин 1,5 г в 3 приема 0,6 г в 4 приема 30 мг/кг в 3 приема 20 мг/кг в 3 приема за 1-2 ч до еды запивать большим количеством воды 10 10
ций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным по причине неудовлетворительных фармакокинетических характеристик препарата (в первую очередь - низкой биодоступности).
Назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина целесообразно при: а) сомнительной комплаентности (исполнительности) пациента в отношении перорального приема антибиотиков; б) наличии ревматической лихорадки в анамнезе у больного или ближайших родственников; в) неблагоприятных социально-бытовых условиях (феномен «скученности»); г) вспышках БГСА-инфекции в детских дошкольных учреждениях, школах, интернатах, училищах, воинских частях и др.); д) невозможности перорального приема препаратов.
Применение феноксиметилпенициллина представляется целесообразным ограничить только
младшим детским контингентом больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.
Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефа-лоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептокок-ковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.
При непереносимости р-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спи-рамицин, азитромицин, рокситромицин, кларит-ромицин, джозамицин, мидекамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью, преимуществами этих препаратов являются спо-
собность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности для азитромицина ) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина - первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.
Следует отметить, что в конце XX века из Японии и ряда стран Европы стали поступать сообщения о нарастании резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам. На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом, т.е. широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой стране привела к двукратному снижению потреб-ления макролидов и, как следствие, двукратному уменьшению частоты БГСА-штаммов, устойчивых к упомянутым антибиотикам. В России резистентность БГСА к макролидам колеблется от 4,8% (Центральный регион) до 14% (Урал) [10]. При этом к 16-членным макролидам, в частности джозамицину, резистентность ниже, чем к 14-15-членным макролидам.
Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости как р-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пени-циллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых достаточное количество больных с ревматическими пороками сердца, линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими
Р-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингиби-тор-защищенными пенициллинами (амоксицил-лин/клавуланат) или оральными цефалоспорина-ми II поколения (цефуроксим - аксетил), а при непереносимости р-лактамных антибиотиков - лин-козамидами (табл. 4). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпеницил-лина). Следует заметить, что в ходе сравнительного фармакокинетического исследования выявлено важное преимущество диспергируемой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата (Флемоклав Солютаб) над стандартным таблетиро-ванным препаратом, заключающееся в значительном снижении (почти в 2 раза) вариабельности концентраций клавулановой кислоты в сыворотке крови, способствующем улучшению переносимости лечения. Показано, что при назначении Фле-моклава Солютаб существенно снижается частота диареи, которая при применении обычных форм амоксициллина/клавуланата достигает 24% [11].
Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.
Необходимо отметить, что применение тетра-циклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателей эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлокса-цин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) имеет возрастные ограничения и не обосновано по причине низкой природной противострептококко-вой активности этих препаратов.
Вопросы своевременной рациональной антибактериальной терапии БГСА-тонзиллита и первичной профилактики ОРЛ тесно взаимосвязаны между собой. В то же время чрезвычайно важное значение имеет проблема профилактики БГСА-инфекций глотки у больных, перенесших ОРЛ, с
Таблица 4
Антибактериальная терапия рецидивирующего БГСА-тонзиллита*
Антибиотики Суточная доза Связь с приемом пищи Длительность лечения, дни
Взрослые и дети старше 12 лет Дети моложе 12 лет
Амоксициллин/клавуланат 1,875 г в 3 приема или 2,0 г в 2 приема (масса тела >40 кг) 40 мг/кг в 3 приема независимо 10
Цефуроксим-аксетил 0,5 г в 2 приема 20 мг/кг в 2 приема сразу после еды 10
Клиндамицин 0,6 г в 4 приема 20 мг/кг в 3 приема запивать стаканом воды 10
Линкомицин 1,5 г в 3 приема 30 мг/кг в 3 приема за 1-2 ч до еды 10
* По данным [8].
целью предупреждения повторных атак заболевания. С этой целью назначают пенициллин пролонгированного действия - бензатин-пенициллин в течение длительного периода времени (при наличии ревматических пороков сердца - пожизненно). Применение этого препарата в различных формах, особенно бициллина-5, сыграло огромную роль в профилактике повторных ревматических атак, снизив их число в 4-17 раз. Отмечая большое медицинское и социальное значение би-циллинопрофилактики, рядом авторов указывалось на недостаточную ее эффективность у 13-37% больных. В качестве возможных причин неэффективности называлось персистирование L-форм стрептококка, аллергенность препарата (обусловленная, по всей видимости, входящей в его состав новокаиновой солью бензилпенициллина), что влекло за собой его отмену, низкие концентрации антибиотика в сыворотке крови пациентов на отдаленных сроках после внутримышечного введения общепринятых профилактических доз и др.
Наиболее эффективной лекарственной формой бензатин-бензилпенициллина является экстен-циллин. Препарат вводят глубоко внутримышечно детям с массой тела <27 кг в дозе 600 000 ЕД 1 раз в 3 недели, детям с массой тела > 27 кг - 1 200 000 ЕД 1 раз в 3 недели, подросткам и взрослым - 2 400 000 ЕД 1 раз в 3 недели. Исследования, проведенные в Институте ревматологии РАМН и Государственном научном центре по антибиотикам, показали, что экс-тенциллин обладает явными фармакокинетически-ми преимуществами в сравнении с бициллином-5 по основному параметру - длительности поддержания адекватной противострептококковой концентрации бензил пенициллина в сыворотке крови пациентов. Из отечественных препаратов возможно назначение бициллина-1 в вышеуказанных дозах 1 раз в 7 дней.
В настоящее время препарат бициллин-5 (смесь 1,2 млн ЕД бензатин-бензилпенициллина и 300 тыс ЕД новокаиновой соли бензилпеницилли-на) рассматривается как не соответствующий фар-макокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведения полноценной вторичной профилактики ОРЛ (рис. 2). Более того, установлено, что применение бензатин-пенициллина в дозе 1,2 млн ЕД в форме экстенциллина или бицил-лина-5 не обеспечивает адекватной противостреп-тококковой концентрации пенициллина на отдаленных сроках и, следовательно, не приемлемо для проведения полноценной профилактики ревматической лихорадки [12]. На наш взгляд, оптимальным выходом из данной ситуации представляется создание новых высокотехнологичных отечественных бензатин-пенициллинов с обязательным проведением контролируемых клинических и фармакокинетических исследований.
Таким образом, в начале XXI века вопросы своевременной и качественной диагностики и ра-
циональной антибиотикотерапии БГСА-тонзил-лита по-прежнему сохраняют свою актуальность. В то же время необходимо подчеркнуть, что и в грядущем столетии должны сохранить приоритетное значение общеукрепляющие мероприятия и соблюдение элементарных гигиенических принципов. В первую очередь, это касается ограничения контактов (особенно - у предрасположенных лиц) с больным БГСА-тонзиллитом, рационального питания, обеспечения достаточным количеством витаминов, в первую очередь группы С, пользования индивидуальным бельем, полотенцами, зубными щетками, проветривания комнат, классов и др. Эти общие рекомендации нашли свое подтверждение в середине XX века, когда еще до внедрения пенициллинотерапии и бициллинопро-филактики было отмечено снижение первичной заболеваемости ОРЛ в нашей стране, совпавшее с расселением коммунальных квартир, переводом школ на односменную работу, улучшением питания и повышением общей культуры жизни.
Несмотря на то, что появившиеся в последние годы новые антибактериальные средства существенно расширили возможности антимикробной терапии БГСА-тонзиллита, они не решили данную проблему полностью. В связи с этим многими исследователями возлагаются большие надежды на антистрептококковую вакцину. Недавно были опубликованы первые данные клинических ис-пытаний 26-валентной вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов так называемых «ревматогенных» штаммов БГСА, которые не вступали в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Результаты исследований с участием 30 здоровых добровольцев показали, что созданная ре-комбинантная вакцина против А-стрептококка сти-
Рис. 2. Динамика противострептококковых концентраций пенициллина в сыворотке крови*.
* По данным [12]; ** указано количество больных с сывороточной концентрацией пенициллина >0,025 мкг/мл; Ш - бициллин-5 1,5 млн ЕД, Ш - экстенциллин 1,2 млн ЕД, Ш - экстенциллин 2,4 млн ЕД.
мулирует иммунный ответ без каких-либо признаков токсичности. По мнению создателей, она способна обеспечивать защиту против большинства А-стрептококковых штаммов, в том числе вызывающих ОТ, синдром стрептококкового токсического шока и некротизирующий фасциит [13].
Упомянутые результаты вселяют определенный оптимизм, но при этом возникает как минимум один вопрос: не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы пациента к пер-
вичной или повторной атаке ОРЛ? Ответ, по всей вероятности, должен быть получен в результате дальнейших крупномасштабных проспективных исследований. В дальнейшем применение такой вакцины, в частности, в рамках первичной профилактики ОРЛ, было бы целесообразно в первую очередь у лиц с генетическими маркерами, указывающими на предрасположенность к заболеванию. Это - «амбициозная цель, но она не находится за пределами нашей досягаемости» [14].
ЛИТЕРАТУРА
1. Bisno AL. Acute pharyngitis: etiology and diagnosis. Pediatrics, 1996; 97: 944-949.
2. Беляков В.Д. Сюрпризы стрептококковой инфекции. Вести. РАМН, 1996; 11: 24-28.
3. Veasy LG, Wiedmeier SE, Orsmond GS et al. Resurgence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States. N. Engl. J. Med. 1987; 316: 421-427.
4. Kavey RE, Kaplan ERL. Resurgence of acute rheumatic fever [letter]. Pediatrics, 1989; 84: 585-586.
5. Kaplan EL. Global assessment of rheumatic fever and rheumatic heart disease at the close of the century. Circulation, 1993; 88: 1964-1972.
6. Stollerman GH. Rheumatic fever. Lancet, 1997; 349: 935-942.
7. Dajani A, Taubert K, Ferrieri P et al. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young the American Heart Association. Pediatrics, 1995; 96: 758-764.
8. Насонова ВА., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита. Рос. ревматология, 1999; 4: 20-27.
9. Casey JR, Pichichero ME. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of Group A streptococcal tonsillopharyngitis. Clin. Infect. Dis. 2005; 40: 1748-1755.
10. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибио-тикорезистентность Streptococcus pyogenes в различных регионах России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клин. микробиол. антимикроб. хими-отер. 2005, 7 (2): 154-166.
11. Ушкалова ЕА. Значение лекарственных форм для рациональной антибиотикотерапии. Лекарственная форма Солютаб. Врач, 2007; 3: 1-4.
12. Белов Б.С., Черняк А.В., Сидоренко С.В. и др. Сравнительная оценка фармакокинетики различных лекарственных форм бензатин-пенициллина. Антибиотики и химиотерапия. 2000; 4: 18-21.
13. McNeil SA, Halperin SA, Langley JM et al. Safety and immunogenicity of 26-valent group A streptococcus vaccine in healthy adult volunteers. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 1114-1122.
14. Bisno AL. Acute rheumatic fever: a present-day perspective. Medicine, 1993; 72 (4): 278-283.
© Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О., 2009
