Этиопатогенез токсичности препаратов вальпроевой кислоты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

стр. 96

ВЕСТНИК Клинической больницы № 51

© ШНАЙДЕР Н.А., ДМИТРЕНКО Д.В.

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ТОКСИЧНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ

Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Университетская клиника, Красноярск; ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск

Вальпроевая кислота (ВК) -2-пропилвалериановая кислота, используемая, главным образом, для основного и вспомогательного контроля простых и комплексных фокальных (психомоторных) эпилептических припадков, абсансов, генерализованных тонико-клонических припадков (ГТКП) и миоклонуса. Использование препаратов ВК (ПВК) в качестве антиконвульсантов было одобрено в США в 1978 году, а с 1995 года Комитет по контролю за качеством лекарственных препаратов и пищевого сырья (Food and Drug Administration; FDA, англ.) одобрил их для лечения острой мании у пациентов с патологией настроения. ПВК также используются для острой и поддерживающей терапии биполярных нарушений, профилактики мигрени, как адьювантная терапия (к бензодиа-зепинам) при лечении алкоголизма, а также для лечения синдрома хронической боли. В последние годы накоплены сведения о случаях передозировки ПВК, большинство из которых обусловлено кумуляцией ВК в крови и хронической интоксикацией с развитием нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), включая смертельные исходы. Данные состояния описаны, как при приеме высоких доз ПВК, так и при приеме средне-терапевтических доз у индивидуумов с генетически обусловленными особенностями её метаболизма (у так называемых «медленных метаболизаторов») [Кукес В.Г. и соавт., 2007].

ВК взаимодействует с потенциал-зависимыми натриевыми каналами. Ее присутствие ингибирует возможность повторного возбуждения нейронов и является потенциал-зависимым. Таким образом, ее действие подобно таковому у фенитоина и карбамазепина. Однако, несмотря на этот эффект, в основе деятельности ВК, как принято считать, лежит не только блокада натриевых каналов, и это важно, поскольку обусловливает, в целом, её более низкую токсичность, по сравнению с карбама-зепином и фенитоином. ВК также воздействует на эффекты гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК). В отличие от седативных и снотворных средств, которые увеличивают постсинаптиче-ское действие ГАМК (например, фенобарбитал, бензодиазепины), ВК увеличивает количество

ГАМК в центральной нервной системы (ЦНС), потенцирует действие глутаминовой декар-боксилазы, ингибируя трансаминазу ГАМК. В то же время, ВК изменяет метаболизм жирных кислот, ослабляет бета-окисление (митохон-дриальный процесс) и нарушает цикл мочевины. Это приводит к гипераммониемии, что, при наличии других метаболических расстройств, может, в конечном счете, привести к нарушению функции внутренних органов (гепатит, панкреатит, гемодинамические нарушения, острая почечная недостаточность) и систем (гипе-раммонемическая энцефалопатия). Результат серьезной токсичности ПВК из-за нарушения метаболических процессов - развитие цитоток-сического отека головного мозга, аггравация эпилептических припадков и/или развитие эпилептического статуса [Пилюгина М.С., 2010].

Посредством сложных механизмов ВК снижает уровень L-карнитина, что приводит к уменьшению транспорта жирных кислот и их накоплению в цитоплазме. Этот процесс может привести к развитию жирового гепатоза печени. При хронической интоксикации ПВК снижение уровня L-карнитина в сыворотке крови происходит по двум различным механизмам: во-первых, ВК соединяется с L-карнитином, формируя вальпроилкарнитил, который свободно выделяется с мочой; во-вторых, при длительном приеме ПВК снижается почечная реабсорбция свободного карнитина и ацилкар-нитина. В конечном счете, влияние дефицита L-карнитина на митохондриальный метаболизм ВК в гепатоцитах приводит к нарушению синтеза АТФ. Этим механизмом объясняется и развитие гипераммонемии, ВК-индуцированой гипераммонемической энцефалопатии, аггравации эпилептических приступов и эпилептического статуса в развитии поведенческих и когнитивных нарушений и, в конечном итоге, отека головного мозга [Wadzinski J. et al., 2010]. Нарушение обмена L-карнитина возможно как при длительном приеме средне-терапевтических доз ПВК, так и при хроническом приеме высоких доз и в случаях острой интоксикации ВК.

Кроме того, ВК приводит к нарушению фолатного цикла и, как следствие, к наруше-

ВЕСТНИК Клинической больницы № 51

стр. 97

нию репродуктивной функции у женщин детородного возраста (привычное невынашивание беременности, повышение тератогенного потенциала ВК и др.), что следует учитывать у пациенток, являющихся носителями мутант-ных полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла, таких как ген метилентетра-гидрофолатредуктазы (5, 10-methylenetetrah ydrofolatereductasegene, MTHFR., англ) - его

полиморфных вариантов с.665 С>Т (Ala222-Val) и с.1286 А>С (Glu429Ala), а так же ген метионинсинтазы (5-methyltetrahydrofolate-homocysteineS-mehyltransferasegene, MTR, англ) - полиморфизм с.2756 A>G (Asp919Gly) и ген редуктазыметионинсинтазы (methionine-synthasereductasegene, MTRR, англ) - полиморфизм с.66 A>G (Ile22Met) [Шнайдер Н.А. и соавт., 2011].

© ШНАЙДЕР Н.А., ДМИТРЕНКО Д.В.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ

ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Университетская клиника, Красноярск; ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск

Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) широко используются в неврологической практике для лечения эпилепсии и эпилептических синдромов у детей, подростков и взрослых, что требует в ряде случаев длительного приема ПВК, особенно при труднокурабельных формах заболевания. Это требует проведения динамического терапевтического лекарственного мониторинга уровня ВК в плазме крови, как на стадии титрации дозировке, так и при длительном хроническом приеме. Особое внимание уделяется мониторингу уровня ВК в крови у женщин фертильного возраста в периконцепционным периоде (подготовка к беременности, вынашивание беременности, послеродовый период).

В настоящее время показано, что ВК может приводить к развитию острой и хронической интоксикации даже на фоне приема разовой среднетерапевтической дозировки, что актуально у пациентов, относящихся к так называемым медленным метаболизаторам (эта реакция организма пациента на прием ПВК рассматривается как острое или хроническое фармакоге-нетическое состояние, риск развития которого наиболее высок у гомозиготных и гетерозиготных носителей полиморфных мутантных вариантов генов цитохрома Р450 печени). В случае развития острой ПВК-индуцированной интоксикации важно помнить об алгоритме осуществления неоложной медицинской помощи.

Догоспитальный этап (бригада скорой медицинской помощи).

1. Устранить развитие жизнеугрожа-ющих состояний (купирование эпилептического приступа или статуса, купирование пароксиз-мального расстройства сердечного ритма).

2. Обеспечить доступ к свежему воз-

духу (открыть форточку, расстегнуть или снять стесняющую одежду, в ряде случаев использовать кислородотерапию, а по прибытии службы скорой медицинской помощи - заинтубировать больного при развитии острой дыхательной недостаточности).

3. Установить внутривенный катетер для проведения инфузионной терапии в ку-битальную вену или реже в подключичную вену, в виду высокого риска развития неконтролируемой артериальной гипотензии на фоне выраженного ВК-индуцированного интоксикационного синдрома.

4. Собрать информацию о возможности передозировки ПВК как со слов пациента (если пациент в сознании), так и со слов его родственников, друзей или коллег (по мере возможности), при этом следует уточнить количество принятых или применяемых ПВК, включая разовую и суточную дозы, торговое название лекарственного препарата и его дозу в 1 таблетке или капсуле, последнюю дату и время приема ПВК и т.д. Флаконы, блистеры или пакетики должны быть по возможности доставлены в стационар для проведения экспертизы.

5. Провести скрининг-контроль уровня сахара в крови (прикроватный тест) или бо-люсно ввести внутривенно 10-20 мл декстрозы, если прикроватное тестирование уровня сахара в крови провести технически невозможно.

6. Если пациент находится в сопоре или коме, и у него выявлены клинические признаки развития дыхательной недостаточности (поверхностное дыхание, небольшая экскурсия грудной клетки), следует использовать парентеральный раствор налоксона в/в медленно в течение 2-3 мин, в/м или п/к, начальная доза