CC BY
327
ОБЗОРЫ
15
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ МИАСТЕНИИ ГРАВИС
А.Д. Харламова 12, К.А. Петров 12, И.В. Зуева 12, Е.Е. Никольский 123
1 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, Казань, Россия
2 Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, Россия
3 Казанский государственный медицинский университет, Казань, Россия
Etiopathogenesis and principles of myasthenia gravis treatment
A.D. Kharlamova 1 2, KA. Petrov12, I.V. Zueva 1 2, EE. Nikolsky1 2 3
1 A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan, Russia
2 Kazan (Volga region) Federal University, Kazan, Russia
3 Kazan State Medical University, Kazan, Russia
Обзор посвящен вопросам изучения причин синаптиче-ского дефекта, лежащего в основе тяжелого аутоиммунного заболевания нервно-мышечной системы — миастении гравис . Рассматриваются современные представления о молекулярной природе мышечной слабости, сопровождающей данное заболевание, обсуждаются пути создания новых алгоритмов её лечения .
Ключевые слова: аутоиммунные заболевания, миастения гравис, синаптическая передача
The review addresses issues of etiological studies of synaptic defects underlying severe immunological disease of neuromuscular system myasthenia gravis . Current concepts on molecular mechanisms of muscle weakness accompanying this disease are considered, development of new algorithms of myasthenia gravis treatment is discussed
Keywords: autoimmune diseases, synaptic transmission .
myasthenia gravis,
Введение
Среди заболеваний нервной и мышечной систем особое место занимает миастения гравис (МГ) — тяжелое аутоиммунное заболевание, приводящее к инвалидизации больных, а в случаях нарушения функции дыхательной мускулатуры и к летальным исходам . В основе патогенеза данной формы мышечной слабости лежит синаптический дефект, связанный со снижением количества никотиновых ацетил-холиновых рецепторов мышечного типа ((а1)2р15в и (а1)2р15у) в результате их «атаки» антителами, вырабатываемыми организмом больного [1].
Несмотря на длительное изучение МГ, детальные механизмы индукции выработки аутоантител до сих пор не известны [2]. Однако, накопленные данные о процессах, происходящих в нервно-мышечных синапсах больных МГ, позволили выработать схемы патогенетического и симптоматического лечения заболевания . Данные подходы в большинстве случаев не устраняют причин МГ, но позволяют достаточно эффективно бороться с её основным симптомом — мышечной слабостью
В обзоре приводится современный взгляд на патогенез МГ, а также кратко описываются способы терапии, применяемые для лечения миастеников
Молекулярные основы развития миастении
гравис
Миастения гравис — не наследуемое аутоиммунное заболевание, ведущими симптомами которого являются мышечная слабость и быстрое развитие утомления в ходе повторного выполнения движений В 85% случаев МГ начинается с появления слабости мышц глаз, проявляющейся птозом и (или) диплопией В большинстве случаев в течение 2 лет болезнь прогрессирует до генерализованной формы с поражением мышц лица, шеи, конечностей . Вовлечение в процесс мускулатуры глотки, гортани, мягкого неба, круговой мышцы рта нарушает речь, усложняет процесс приема пищи [3]. Нарушение функции дыхательных мышц может быть фатальным [4].
e-mail: kpetrov2005@mail . ru
МГ обычно проявляется у лиц молодого и среднего возраста, чаще у женщин . Детская миастения встречается довольно редко в Европе и Америке, однако в странах Азии она составляет около 50% от всех случаев болезни [5].
В настоящее время отмечен рост количества больных МГ, что связанно как с улучшением качества диагностики, так и с увеличением продолжительности жизни населения. Количество новых случаев заболевания варьирует от 1,7 до 10,4 в год на млн жителей (в зависимости от места исследования), наиболее высокий показатель отмечен в Испании, где число вновь заболевших составляет 21 случай на 1 млн жителей в год [6].
Несмотря на длительное активное изучение МГ, причины заболевания до сих пор остаются не выяснены . В 30% случаев возможной причиной развития МГ считают гиперплазию тимуса [7], в остальных случаях, по-видимому, это либо факторы внешней среды (стрессирующее воздействие, инфекционное заболевание) либо генетическая предрасположенность [8].
На данный момент на основе анализа особенностей клинической картины МГ выделяют следующие её формы: окулярная или генерализованная (по области поражения); ранняя или поздняя (по времени появления и длительности развития); по связи с гиперплазией тимуса; по набору антител, обнаруживаемых в плазме крови больных
Определение формы МГ у каждого конкретного больного дает возможность рационально спланировать стратегию лечения и прогнозировать динамику развития заболевания [5]
В большинстве случаев симптомы мышечной слабости и быстрого утомления при МГ обусловлены снижением количества активных ацетилхолиновых рецепторов (АХР) в нервно-мышечном соединении за счет выработки к ним аутоантител . Доказательство того, что именно АХР являются основной мишенью для антител при МГ, были получены в 1973 г . Джимом Патриком и Джоном Линдстромом (Jim Patrick, Jon Lindstrom) [9]. Авторы показали, что у кроликов,
16
ОБЗОРЫ
иммунизированных очищенными АХР мышц, развиваются миастеноподобные симптомы . Позднее было установлено, что амплитуда миниатюрных потенциалов концевой пластинки (отражающая чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину, выделяемому в виде отдельных квантованных порций) в мышцах крыс с экспериментальной МГ была значительно снижена по сравнению со здоровыми животными . Этот факт свидетельствует в пользу представления о снижении количества функционально активных АХР концевой пластинки у миастеников, так как остальные характеристики синапса (входное сопротивление постсинаптической мембраны, свойства отдельных ионных каналов, количество выделяемого АХ) оставались неизмененными [10, 11].
Антитела к АХР влияют на нервно-мышечную передачу как минимум тремя способами: ускоряют деградацию молекул АХР, «сшивая» их друг с другом (процесс антигенной модуляции); «экранируют» места связывания АХР с ацетилхолином; активируют белки системы комплемента
Антигенная модуляция — это способность антител «сшивать» две молекулы антигена и таким образом, запускать клеточный сигнал, вызывающий ускорение эндоцитоза и деградацию «сшитых» молекул IgG больных МГ вызывает антигенную модуляцию АХР мышц как in vivo, так и in vitro . Если ускорение деградации АХР не компенсируется усилением их синтеза, то возникает дефицит доступных для медиатора АХР [12]. Недавними исследованиями было показано, что в нервно-мышечных синапсах мышей с экспериментальной МГ наблюдается повышенная экспрессия а-субъединиц АХР, однако большая часть образующихся de novo рецепторов функционально не активна, а значит они не способны восполнить недостаток АХР . Возможными причинами появления таких «инертных» рецепторов считают морфологические изменения в эндоплазматическом ретику-луме, мешающие «правильному» фолдингу молекулы а-субъединицы рецептора, а также изменение сплайсинга данной субъединицы [13].
Функциональный блок АХР за счет «экранирования» антителами сайта связывания с АХ, считается основным механизмом развития мышечной слабости на ранних этапах МГ, когда морфологические изменения в нервно-мышечных синапсах еще не выражены [14].
Патогенез заболевания не ограничивается только антигенной модуляцией и снижением количества активных АХР за счет «экранирования» сайтов связывания ацетилхолина. Прикрепление аутоантител к АХР запускает широкий спектр иммунологических реакций, приводящих к деградации АХР . Так, одним из главных запускаемых процессов является активация белков системы комплемента — каскадной системы протеолитических ферментов, предназначенной для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов . В 1959—60 гг . Д . Симпсон и В . Настак (J . Simpson, W . Nastuk) независимо друг от друга отметили, что уровень сывороточного комплемента больных МГ коррелирует с выраженностью симптомов заболевания, а в мышцах при высоком его титре иногда наблюдается воспалительная инфильтрация [15, 16]. По-видимому, классический каскад комплемента и является основным механизмом потери АХР в нервно-мышечном соединении при экспериментальной и клинической МГ, а недостаток выработки регуляторных белков комплемента —
генетически-обусловленной предрасположенностью развития МГ [17-20].
Как выше упоминалось, аутоантитела при МГ вырабатываются преимущественно к двум подтипам мышечных холинорецепторов — (а1)2р15у и (а1)2р15в, отличающихся присутствием «эпсилон» или «гамма» субъединиц и представленных в фе-тальных и зрелых синапсах, соответственно . По некоторым данным фетальные АХР более чувствительны к действию антител [21]. По-видимому, именно этим и объясняется высокая чувствительность к антителам наружных мышц глаза, поскольку эти мышцы даже в зрелом состоянии продолжают экс-прессировать фетальные АХР [22].
На сегодняшний день описано большое количество антител к АХР, различающихся по сайту связывания с рецептором [20, 23]. Установлено, что эпитопы АХР для данных аутоантител расположены на всех четырех субъединицах АХР, однако, две трети антител прикрепляются к определенному участку на поверхности а-субъединицы . Этот участок был назван «основным иммуногенным участком» [24]. Проведение картирования аминокислотной последовательности а-субъединицы позволило определить положение основного иммугогенного участка — он располагается между 46-127 аминокислотными остатками а-субъединицы [25—28]. Наряду с очищенными АХР из электрического органа Torpedo californica, и АХР из мышц млекопитающих, искусственно полученные последовательности основного иммуногенного участка эффективно используются для получения моделей МГ на животных [29—32].
Вместе с тем, более чем у 20% больных МГ антитела к АХР в сыворотке крови не определяются, таких больных называют серонегативными . Обычно у этих больных более чем в 50% случаев обнаруживаются антитела к мышцеспецифичной тирозин-киназе (МСК). При этом у пациентов часто наблюдается генерализованная форма МГ с одновременным поражением мышц лица, шеи, плеч и дыхательных мышц [33]
МСк является важнейшим элементом в системе кластеризации и плотной упаковки АХР в нервно-мышечных синапсах Сигнал, опосредованный агрин/МСК взаимодействием, запускает и повышает рапсин-зависимую кластеризацию АХР и других постсинаптических белков в области синапса [34]. Результатом кластеризации является образование на вершинах складок постсинаптической мембраны концевой пластинки структурированной гексагональной решетки из АХР с высокой плотностью расположения рецепторов (до 10 тыс . молекул на 1 мкм2) [35]
В 2008 году было показано, что введение мышам антител больных с МСК-МГ приводит к уменьшению количества постсинаптических АХР (на 20%), снижению их плотности и нарушению кластеризации, а также к деградации нервной терминали [36]. Антитела к МСК являются преимущественно изотипом IgG4 и функционально отличаются от других подклассов иммуноглобулинов своей противовоспалительной активностью [20]. Кроме того, IgG4 не активируют классический путь активации белков системы комплемента и не обладают антиген-опосредованной цитотоксичностью . Более того, оказалось, что IgG4 подвергаются посттрансляционной модификации, названной «обменом Fab участка», предотвращающей попарное «сшивание» антигенов Эти данные
ОБзОрЫ
17
дают веские основания полагать, что МСК-МГ существенно отличается по этиологии и патологическим механизмам от АХР-МГ [37].
В плазме больных МГ, кроме вышеуказанных антител к АХР и МСК, обнаруживаются также и другие аутоантитела . Их наличие усугубляет состояние больных МГ . Так, установлено, что появление антител к потенциалзависимым кальциевым каналам усиливает тяжесть течения МГ за счет развития миокардитов и/или миозитов [38]. В сыворотках крови 80-90% больных миастений с тимомой обнаруживаются антитела к мышечному белку титину и рианодиновым рецепторам, обладающие способностью активировать белки системы комплемента [39, 40]. У серонегативных больных (отсутствие антитела к АХР), часто присутствуют антитела к ацетилхолинэстеразе [40]. Считается, что наличие антител к белкам, отличным от АХР и МСК, в большинстве случаев связано с гиперплазией тимуса или тимомой [41, 42].
Терапия миастении гравис
Первые успехи в рациональном лечении МГ были достигнуты в 1934 г . , когда врач одного из лондонских госпиталей, Мэри Уолкер (Mary Walker), заметила, что признаки МГ сходны с признаками курар-ного отравления, которое лечили физостигмином, ингибитором холинэстераз (ХЭ) . Она показала, что физостигмин способен полностью устранять симптомы мышечной слабости у больных МГ [43].
В настоящее время, ингибиторы ацетил- и бу-тирилхолинэстеразы — ферментов, гидролизующих ацетилхолин в нервно-мышечных синапсах, являются основным компонентом схем лекарственной терапии МГ . Их эффективность основывается на том, что частичное ингибирование активности ХЭ приводит к увеличению времени жизни ацетилхолина в синаптической щели . Данный эффект ингибиторов позволяет за счет повторной активации АХР молекулами ацетилхолина скомпенсировать снижение их плотности, вызванное аутоантителами [44, 45].
кроме ингибиторов ХЭ, современные методы лечения МГ включают применение иммуносупрес-соров, иммуномодулирующую терапию широкого спектра (замена плазмы и внутривенное введение иммуноглобулинов), а также тимоэктомию [37]. Выбор способа терапии МГ зависит преимущественно от области поражения (окулярная или генерализованная МГ) и стадии заболевания . Так, в случаях непрогрессирующей окулярной формы слабой или средней выраженности применение ингибиторов ХЭ (чаще всего пиридостигмина бромида) обычно достаточно для получения необходимого терапевтического эффекта . Больным с бульбарными формами МГ ингибиторы ХЭ назначают для облегчения приема пищи [5]. Для лечения подбираются такие дозы, позволящие максимально купировать признаки мышечной слабости, и при этом приводящие к минимальным побочным мускариновым эффектам (слюноотделение, брадикардия, потливость, диарея) Отмечено, что назначение ингибиторов ХЭ больным, положительным на МСк антитела, часто не вызывает улучшения клинических проявлений, а в некоторых случаях может вызывать ухудшение состояния и фасцикуляцию мышц [46].
При переходе болезни в генерализованную форму, помимо ингибиторов ХЭ, назначается иммуно-
подавляющая терапия препаратами стероидной и нестероидной природы Считается, что в некоторых случаях прием преднизона (кортикостероид) в низких дозах при окулярной форме МГ может снизить вероятность распространения болезни на другие мышцы Обычно преднизон назначают в случаях, когда симптомы МГ не купируются только ингибиторами холинэстераз [47]. Эффект кортикостерои-дов развивается медленно и поэтому для получения заметного улучшения состояния больного требуется длительное время приема Однако такое лечение, несмотря на высокую эффективность, может вызывать серьезные побочные эффекты и повышает риск развития инфекции и появления злокачественных новообразований [48].
Действие нестероидных иммуносупрессоров типа азатиоприна также обычно развивается достаточно медленно (в течение года) Максимальный эффект азатиоприна обычно достигается при его сочетанном применении с преднизоном Высокие дозы азатио-прина, особенно при длительном применении, могут приводить к токсическому гепатиту и развитию лейкопении [5]
Плазмаферез и введение иммуноглобулина обычно применяются при миастенических кризах — острой мышечной слабости, распространяющейся на дыхательную мускулатуру [46].
Больным МГ, у которых обнаружена гиперплазия тимуса или тимома, назначают тимэктомию . После этого, как правило, происходит существенное улучшение состояния больного [49].
В настоящее время усилия нескольких исследовательских групп посвящены поискам новых подходов к терапии МГ Эти подходы в первую очередь направлены на снижение побочных эффектов, сопровождающих ингибирование ХЭ и иммуносупрес-сию . Необходимо отметить, что на момент написания обзора все эти разработки показали эффективность на моделях МГ и находятся на разных этапах доклинических исследований
Несомненные перспективы по увеличению эффективности терапии МГ ингибиторами ХЭ связаны с созданием препаратов, более эффективных в скелетной мускулатуре по сравнению с другими органами . МГ является «органо-специфичным» заболеванием, поскольку аутоантитела вырабатываются к рецепторам, расположенным исключительно в синапсах поперечнополосатых мышц Поэтому только ингибирование ХЭ в синапсах этих мышц дает положительный терапевтический эффект, компенсируя недостаток АХР . Ингибирование ХЭ других органов приводит к развитию побочных эффектов, связанных с гиперактивацией холинорецепторов . Ингибиторы ХЭ, более эффективные в отношении фермента скелетных мышц по сравнению с миокардом и гладкой мускулатурой, в настоящее время описаны [50—54]. Однако необходимо отметить, что механизм такой селективности не до конца понятен и требует дальнейшего изучения
Альтернативным применению ингибиторов хо-линэстераз подходом является использование антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего транскрипцию одного из вариантов альтернативного сплайсинга ацетилхолинэстеразы, продукция которого увеличивается при МГ — «read through» транскрипта 4-го экзона гена ацетилхолинэстера-зы Препарат на основе данного олигонуклеотида (Monarsen) показал эффективность в отношении
18
обзоры
симптомов мышечной слабости у животных с экспериментальной МГ [55, 56].
К перспективным разработкам можно отнести также создание вакцин против МГ . Данный подход к терапии МГ основывается на интраназальном либо подкожном введении животным с экспериментальной МГ фрагментов АХР . Данная процедура сама по себе не способна индуцировать МГ, однако приводит к развитию у животных иммунологической устойчивости к антителам, образующимся при МГ . Для вакцинации используются денатурированные АХР, либо смесь пептидов, представляющих собой фрагменты субъединиц АХР [57—59].
Заключение
Необходимо констатировать, что, к сожалению, причины выработки аутоантител, приводящей к снижению плотности функциональных АХР и, как следствие, к развитию мышечной слабости при МГ в настоящее время остаются неизвестны . Однако интенсивные исследования морфологических и функциональных изменений нервно-мышечных синапсов, запускаемые аутоантителами, позволили понять причины возникновения мышечной слабости и,
что более важно, разработать схемы лечения, направленные на компенсацию синаптической дисфункции . Применяемые подходы достаточно эффективны . До начала повсеместного применения симптоматической терапии на основе ингибиторов ХЭ и кортикостероидов МГ в 70% случаев завершалась летальным исходом . В настоящее время смертность собственно от МГ среди больных составляет менее 5% [60]. Однако, больные вынуждены применять ингибиторы ХЭ и иммуносупрессо-ры в течение всей своей жизни Поэтому, учитывая обилие побочных эффектов, сопровождающее прием данных препаратов, параллельно с поиском способов этиологической терапии, несомненно, необходимо совершенствование и способов симптоматического лечения МГ
Благодарности
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №13-04-40289-Н и субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.
ni/ITEPATYPA:
1. Fambrough D . M ., Drachman D . B ., Satyamurti S . Neuromuscular junction in myasthenia gravis: decreased acetylcholine receptors . Science 1973; 182: 293-5 .
2 . Berrih-Aknin S . , Le Panse R . Myasthenia gravis: a comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms . J . Autoimmun . 2014; 52: 90-100 .
3 . Vincent A . Autoimmune disorders of the neuromuscular junction . Neurol . India . 2008; 56: 305-13 .
4 . Wendell L . C ., Levine J . M . Myasthenic crisis . Neurohospitalist 2011; 1(1): 16-22 .
5 . Meriggioli M . N ., Sanders D . B . Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity Lancet Neurol 2009; 8: 475-90
6 . Casetta I ., Groppo E . , De Gennaro R . et al . Myasthenia gravis: a changing pattern of incidence . J . Neurol . 2010; 257: 2015-19 .
7 Berrih S , Morel E , Gaud C et al Anti-AChR antibodies, thymic histology, and T cell subsets in myasthenia gravis . Neurology 1984; 34: 66-71
8 . Giraud M ., Beaurain G ., Yamamoto A . M . et al Linkage of HLA to myasthenia gravis and genetic heterogeneity depending on anti-titin antibodies . Neurology 2001; 57: 1555-60 .
9 Patrick J , Lindstrom J Autoimmune response to acetylcholine receptor. Science 1973; 180: 871-2 .
10 Alema S , Cull-Candy S G , Miledi R et al Properties of endplate channels in rats immunized against acetylcholine receptors . J . Physiol . 1981; 311: 251-66 .
11 Plomp J J , Morsch M , Phillips W D et al Electrophysiological analysis of neuromuscular synaptic function in myasthenia gravis patients and animal models . Exp . Neurol . 2015; 270: 41-54.
12 . Drachman D . B ., Angus C . W ., Adams R . N . Myasthenic antibodies cross-link acetylcholine receptors to accelerate degradation N Engl J . Med . 1978; 298: 1116-22 .
13 Sheng J R , Li L C , Prabhakar B S et al Acetylcholine receptor-alpha subunit expression in myasthenia gravis: a role for the autoantigen in pathogenesis? Muscle & Nerve 2009; 40: 279-86
14 . Conti-Fine B . M ., Milani M ., Kaminski H . J . Myasthenia gravis: past, present, and future . J . Clin . Invest . 2006; 116: 2843-54 .
15 . Nastuk W . L., Strauss A.J ., Osserman K . E . Search for a neuromuscular blocking agent in the blood of patients with myasthenia gravis . Am . J . Med . 1959; 26: 394-409 .
16 . Simpson J . A . Myasthenia gravis: a new hypothesis . Scot . Med . J . 1960; 5: 419 .
17 Kusner L L , Kaminski H J , Soltys J Effect of complement and its regulation on myasthenia gravis pathogenesis Expert Rev Clin Immunol 2008; 4: 43-52
18 Chamberlain-Banoub J , Neal J W , Mizuno M et al Complement membrane attack is required for endplate damage and clinical disease in passive experimental myasthenia gravis in lewis rats Clin . Exp . Immunol . 2006; 146: 278-86 .
19 . Mu L ., Sun B ., Kong Q . et al . Disequilibrium of T helper type 1, 2 and 17 cells and regulatory T cells during the development of experimental autoimmune myasthenia gravis . Immunology. 2009; 128(Suppl 1): e826-36 .
20 Gomez A M , Van Den Broeck J , Vrolix K et al Antibody effector mechanisms in myasthenia gravis-pathogenesis at the neuromuscular junction Autoimmunity 2010; 43(5-6): 353-70
21. Soltys J ., Gong B ., Kaminski H . J ., Zhou Y . et al . Extraocular muscle susceptibility to myasthenia gravis: unique immunological environment? Ann . N . Y . Acad . Sci . 2008; 1132: 220-4 .
22 . Horton R . M . , Manfredi A. A. , Conti-Tronconi B . M . The 'embryonic' gamma subunit of the nicotinic acetylcholine receptor is expressed in adult extraocular muscle Neurology 1993; 43: 983-6
23 Kang S Y , Oh J H , Song S K et al Both binding and blocking antibodies correlate with disease severity in myasthenia gravis Neurol Sci . 2015; 36(7): 1167-71.
24 . Tzartos S ., Hochschwender S ., Vasquez P . et al . Passive transfer of experimental autoimmune myasthenia gravis by monoclonal antibodies to the main immunogenic region of the acetylcholine receptor . J . Neuroimmunol . 1987; 15: 185-94 .
25 . Tzartos S . J ., Kokla A ., Walgrave S . L . et al . Localization of the main immunogenic region of human muscle acetylcholine receptor to residues 67-76 of the alpha subunit . PNAS USA 1988; 85: 2899-903
26 Lindstrom J , Luo J , Kuryatov A Myasthenia gravis and the tops and bottoms of achrs: antigenic structure of the mir and specific immunosuppression of eamg using achr cytoplasmic domains Ann N . Y . Acad . Sci . 2008; 1132: 29-41.
27 Papadouli I , Sakarellos C , Tzartos S J High-resolution epitope mapping and fine antigenic characterization of the main immunogenic region of the acetylcholine receptor Improving the binding activity of synthetic analogues of the region . Eur . J . Biochem . 1993; 211: 227-34
28 Luo J , Lindstrom J Myasthenogenicity of the main immunogenic region and endogenous muscle nicotinic acetylcholine receptors Autoimmunity 2012; 45(3): 245-52
29 Baggi F , Annoni A , Ubiali F et al Immunization with rat-, but not torpedo-derived 97-116 peptide of the AChR alpha-subunit induces experimental myasthenia gravis in lewis rat Ann N Y Acad Sci . 2003; 998: 391-4 .
30 Souroujon M C , Brenner T , Fuchs S Development of novel therapies for mg: studies in animal models . Autoimmunity 2010; 43: 446-60
31 Petrov K A , Girard E , Nikitashina A D et al Schwann cells sense and control acetylcholine spillover at the neuromuscular junction by a7 nicotinic receptors and butyrylcholinesterase . J . Neurosci . 2014; 34(36): 11870-83 .
32 Semenov V E , Giniyatullin R Kh , Lushchekina S V Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholinesterase Med Chem Comm 2014; 5(11): 1729-35 .
обзоры
19
33 . Farrugia M . E ., Robson M . D ., Clover L . et al . Mri and clinical studies of facial and bulbar muscle involvement in musk antibody-associated myasthenia gravis . Brain 2006; 129: 1481-92 .
34 . Madhavan R ., Gong Z . L ., Ma J . J . et al . The function of cortactin in the clustering of acetylcholine receptors at the vertebrate neuromuscular junction . PLoS One 2009; 4(12): e8478 .
35 . Geng L . , Zhang H . L ., Peng H . B . The formation of acetylcholine receptor clusters visualized with quantum dots . BMC Neurosci . 2009; 10: 80
36 . Cole R . N ., Reddel S . W ., Gervasio O . L . et al . Anti-musk patient antibodies disrupt the mouse neuromuscular junction Ann Neurol 2008; 63: 782-9 .
37 . De Baets M . H . Insights in the autoimmunity of myasthenia gravis . Autoimmunity 2010; 43: 341-3 .
38 . Suzuki S ., Utsugisawa К ., Nagane Y ., et al . Classification of myasthenia gravis based on autoantibody status Arch Neurol 2007; 64: 1121-4 .
39 . Romi F ., Aarli J .A ., Gilhus N . E . Myasthenia gravis patients with ryanodine receptor antibodies have distinctive clinical features Eur J Neurol . 2007; 14: 617-20 .
40 Wang W W , Hao H J , Gao F Detection of multiple antibodies in myasthenia gravis and its clinical significance Chin Med J (Engl) 2010; 123: 2555-8
41. Vrolix К ., Niks E . H ., Le Panse R . et al . Reduced thymic expression of ErbB receptors without auto-antibodies against synaptic ErbB in myasthenia gravis . J . Neuroimmunol . 2011; 232: 158-65 .
42 Nacu A , Andersen J B , Lisnic V et al Complicating autoimmune diseases in myasthenia gravis: a review Autoimmunity 2015; 27: 1-7 .
43 Walker M Treatment of myasthenia gravis with physostigmine Lancet 1934; 1: 1200-01.
44 . Mehndiratta M . M ., Pandey S . , Kuntzer T . Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis . Cochrane database Syst . Rev . 2014; 10 .
45 . Петров К .А ., Харламова А .Д ., Никольский Е . Е . Холинэсте-разы: взгляд нейрофизиолога . Гены и Клетки 2014; 9(3): 160-7 .
46 Skeie G O , Apostolski S , Evoli A et al Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders Eur J . Neurol . 2010; 17: 893-902 .
47 Hyun S R , Sang Y L , Jin S et al Comparison of clinical manifestations between patients with ocular myasthenia gravis and generalized myasthenia gravis . Korean J . Ophthalmol . 2011; 25(1): 1-7 .
48 . Meriggioli M . N ., Sheng J ., Li L . et al . Strategies for treating autoimmunity novel insights from experimental myasthenia gravis . Ann . N . Y . Acad . Sci . 2008; 1132: 276-82 .
49 . Gilboa-Geffen A., Lacoste P . P ., Soreq L . et al . The thymic theme of acetylcholinesterase splice variants in myasthenia gravis Blood 2007; 109: 4383-91.
50 . Abramochkin D .V ., Petrov К .A ., Zobov V .V . et al . Mechanisms of cardiac muscle insensitivity to a novel acetylcholinesterase inhibitor C-547 . J . Cardiovasc . Pharmacol . 2009; 53(2): 162-6 .
51. Petrov К .A ., Kovyazina I .V ., Zobov V .V . et al . Different sensitivity of miniature endplate currents of the rat extensor digitorum longus, soleus and diaphragm muscles to a novel acetylcholinesterase inhibitor C-547 . Physiol . Res . 2006; 55(5): 585-9 .
52 . Petrov К .A., Kovyazina I .V., Zobov V.V. et al . Different sensitivity of miniature endplate currents in rat external and internal intercostal muscles to the acetylcholinesterase inhibitor C-547 as compared with diaphragm and extensor digitorum longus . Physiol . Res . 2009; 58(1): 149-53 .
53 . Petrov К .A., Yagodina L. O ., Valeeva G . R . et al . Different sensitivities of rat skeletal muscles and brain to novel anti-cholinesterase agents, alkylammonium derivatives of 6-methyluracil (ADEMS) . Br. J . Pharmacol . 2011; 163(4): 732-44 .
54 . Nikitashina A. D ., Petrov К .A. , Zobov V.V. et al . Specific inhibitory effects of the alkylammonium derivative 6-methyluracil on acetylcholinesterase of smooth and striated muscles in rats Dokl Biol . Sci . 2013; 449: 82-4.
55 . Argov Z ., Mc^e D ., Agus S . et al . Treatment of human myasthenia gravis with oral antisense suppression of acetylcholinesterase . Neurology 2007; 69(7): 699-700 .
56 . Sussman J . D ., Argov Z ., Mc^e D . et al . Antisense treatment for myasthenia gravis: experience with monarsen Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 283-90 .
57 . Bartfeld D ., Fuchs S . Specific immunosuppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by denatured acetylcholine receptor . PNAS USA 1978; 75(8): 4006-10 .
58 . Ma C . G ., Zhang G .X ., Xiao B . G . et al . Suppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by nasal administration of acetylcholine receptor J . Neuroimmunol . 1995; 58(1): 51-60 .
59 . Im S . H ., Barchan D ., Fuchs S . et al . Mechanism of nasal tolerance induced by a rcombinant fragment of acetylcholine receptor for treatment of experimental myasthenia gravis J Neuroimmunol 2000; 111: 161-8 .
60 . ^mar V ., ^minski H .J . Treatment of myasthenia gravis . Curr. Neurol . Neurosci . Rep . 2011; 11(1): 89-96 .
Поступила: 19.10.2015
