CC BY
105
С.А. ЛЕВАКОВ, д.м.н., профессор, Н.А. ШЕШУКОВА, д.м.н., профессор, Л.С. ДАБАГЯН Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЦЕРВИКАЛЬНЫХ
ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НЕОПЛАЗИЙ
(ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ)
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) представляют собой атипическую трансформацию плоскоклеточного эпителия без инвазии в строму и являются предикторами рака шейки матки. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2014) выделяют низкую степень эпителиального поражения шейки матки (CIN I; легкая дисплазия; плоская кондилома; койло-цитоз; койлоцитарная атипия) и высокую степень эпителиального поражения (CIN II-III; средняя и тяжелая дисплазии; эпителиальная карцинома in situ) [45].
Ключевые слова:
цервикальные интраэпиталиальные неоплазии вирус папилломы человека вирус простого герпеса рак шейки матки
Ведущая роль в патогенезе патологических процессов шейки матки принадлежит вирусу папилломы человека (HPV). Выделяемые реплицирующимся вирусом онкобелки Е6 и Е7 индуцируют активную пролиферацию дифференцированных клеток цервикального эпителия, что приводит к развитию CIN. На мышиных моделях канцерогенеза шейки матки было показано, что Е7 приводит к развитию микроинвазивного рака, а Е6 не вызывал неоплазию или рак [25]. Сочетание же экспрессии этих белков приводило к развитию высокоинвазивного рака шейки матки. Выявлено, что экспрессия белка Е6 приводит к тому, что инфицированная клетка перестает реагировать на сигналы, угнетающие рост клеток, и не подвергается апоптозу. Вирусный белок Е6 связывается с клеточным белком Е6-АР, который представляет собой Е3 убиквитин-протеин лигазу. Данный комплекс связывается с белком р53 (клеточным супрес-сором опухолевого роста), что приводит к быстрой деградации р53 [18]. В норме р53 активирует экспрессию генов, участвующих в остановке клеточного цикла и развитии апоптоза. В ответ на повреждение ДНК или стрессовое воздействие на клетку уровни р53 повышаются, что сопровождается усилением экспрессии генов-мишеней, например ингибитора циклин-зависимой киназы, и остановкой клеточного цикла. Таким образом, вследствие подавления функции р53 за счет взаимодействия с Е6 клеточный цикл не останавливается, а сигнализация индукции апоптоза отсутствует [3, 44].
Экспрессия белка Е7 онкогенных типов HPV блокирует чувствительность к сигналам, подавляющим рост клеток, и приводит к иммортализации кератиноцитов. Этот эффект основан на взаимодействии с туморосупрессор-ным белком ретинобластомы, а также родственными ему белками р107 и р130 [30]. Выявлено, что Е7 также связывается и изменяет активность других белков, регулирующих клеточный цикл, в частности, циклинами А и Е, что приводит к сохранению активирующего влияния на них циклинзависимой киназы. Результаты последних исследований указывают на то, что Е7 может влиять на продолжительность жизни клетки [3, 41]. Сигналы в клетку часто поступают через каскад протеинкиназ, фосфорилирую-щих свои мишени, тем самым активируя их. Е7 связывается с протеинфосфатазой, что приводит к тому, что сигнал не блокируется, а передается дальше. В результате клетка не подвергается апоптозу и сохраняет свою жизнеспособность [32, 34].
Несмотря на то что роль HPV в развитии дисплазии и рака шейки матки установлена точно, возникновение патологического процесса невозможно без дополнительных изменений генома клеток, происходящего в результате, интеграции генома HVP в геном хозяина
HPV-инфекция характеризуется крайне высокой распространенностью среди молодых женщин: по данным исследований, пик заражения в 20% приходится на женщин в возрасте 20-24 лет, с последующим снижением частоты инфицирования среди женщин старше 30 лет [39]. Молодые женщины преимущественно инфицируются HPV после начала половой жизни. Распространенность HVP-инфекций среди женщин в возрасте 20-29 лет составляет 22-24% [22, 35]. Неудивительно, что у
молодых женщин с CIN I-II степени чаще выявляется HPV высокого онкогенного риска. По данным исследований, у 87% женщин моложе 29 лет с CIN выявлены высо-коонкогенные типы HPV. У женщин старшего возраста этот показатель составляет 75% [36]. По результатам исследования ДНК HPV-инфекция высокого онкогенного риска выявлена у 60% женщин с CIN I-II степени в возрасте 30 лет и моложе и у 46% женщин старшего возраста [13].
Дисплазия тяжелой степени и рак шейки матки развиваются лишь у небольшого числа женщин, инфицированных HPV, и в большинстве случаев через 10-12 лет после инфицирования
Несмотря на то что роль HPV в развитии дисплазии и рака шейки матки установлена точно, возникновение патологического процесса невозможно без дополнительных изменений генома клеток, происходящего в результате интеграции генома HVP в геном хозяина [23]. Процесс интеграции генома HPV связан с переходом дисплазии низкой степени в дисплазию высокой степени. Так, в одном из исследований интегрированная ДНК HPV выявлена в 8% случаев CIN I-II степени, в 67% случаев CIN III степени и в 83% - инвазивного рака шейки матки [42]. Последствия интеграции HPV сказываются как на вирусном, так и на клеточном геноме. Интеграция позволяет вирусу усилить экспрессию генов Е6 и Е7, что в значительной степени усугубляет течение патологического процесса в шейке матки [16, 41].
Важно отметить, что дисплазия тяжелой степени и рак шейки матки развиваются лишь у небольшого числа женщин, инфицированных HPV, и в большинстве случаев через 10-12 лет после инфицирования [9]. Также считается, что к развитию HPV-ассоциированной дисплазии шейки матки предрасполагают некоторые кофакторы невирусного происхождения. К наиболее изученным из них относятся курение, применение оральных контрацептивов, наличие родов в анамнезе, особенности генома и иммунного статуса женщины, а также инфицирование другими возбудителями заболеваний половых путей [12, 15].
Курение длительное время предполагалось в качестве фактора, способствующего развитию рака шейки матки. С табачным дымом в организм поступает множество канцерогенных химических соединений, некоторые из них можно выявить в слизи цервикального канала курящих женщин [33]. В метаанализе 10 исследований «случай - контроль», в которые были включены только женщины с положительным ДНК HPV в цитологических мазках или биоптатах, продемонстрирован рост заболеваемости раком шейки матки среди курильщиков (отношение шансов (ОШ) 2,17; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,46-3,22) [15]. В исследовании с участием 516 женщин с CIN I по цитологии и кольпоскопии выявлено, что вероятность регресса заболевания в течение двух лет у курильщиков значительно ниже по сравнению с никогда не курившими пациентками (55,0 против 68,8%), а риск
прогрессирования CIN увеличивается с длительностью курения. Кроме того, авторами было показано, что среди молодых женщин пассивное курение с детства уменьшает вероятность регрессии CIN в течение двух лет (56,7 против 85,9%) [28].
В течение многих лет изучается риск развития дисплазии и рака шейки матки среди женщин, длительно принимающих оральные контрацептивы. Несмотря на большое количество проведенных исследований, в настоящее время трудно оценить непосредственное влияние оральных контрацептивов на риск развития дисплазии шейки матки, поскольку считается, что этот риск может быть обусловлен ранним началом половых отношений, большим количеством половых партнеров и отказом от использования барьерных методов контрацепции среди женщин, принимающих оральные контрацептивы [26, 43]. В исследовании, проведенном V. Gavric-Lovrec и I. Takac (2010) [17] среди 1 435 пациенток с CIN, HPV 16-го или 18-го типа был выявлен у 49,4% пациенток, принимавших оральные контрацептивы, среди женщин, использовавших внутриматочные контрацептивы, - у 43,4%, барьерные методы - 47,7% и среди женщин, которые не пользовались какими-либо методами контрацепции, - у 43,2%. Тем не менее в другом исследовании с участием 17 032 женщин в возрасте 25-39 лет была выявлена статистически значимая связь между заболеваемостью дисплазией и раком шейки матки и продолжительностью использования оральных контрацептивов (ОШ 6,1; 95% ДИ 2,5-17,9) [43]. Считается, что эстрогены и прогестины могут оказывать содействие интеграции ДНК HPV в геном хозяина, стимулируя транскрипцию ДНК HPV, а также увеличивая клеточную пролиферацию [6]. Кроме того, выявлено, что эстрадиол при высокой концентрации подавляет синтез фактора некроза опухоли, а также увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов [24]. Прогестерон как при низких, так и при высоких концентрациях подавляет синтез про- и противовоспалительных цитокинов, лимфопролиферацию и функцию регу-ляторных Т-клеток [20].
Роль вируса простого герпеса (HSV) в патогенезе CIN и рака шейки матки изучается с 1960-х гг. После того как ДНК HPV было обнаружено в образцах плоскоклеточной карциномы шейки матки, было высказано предположение, что HSV также может инициировать мутации и канцерогенез в инфицированных клетках шейки матки [4, 40]. Однако результаты проведенных к настоящему времени исследований противоречивы. В исследовании, проведенном Y. Zhao и X. Cao (2012) [47], было показано, что наличие у пациентки HPV и HSV 2-го типа статистически значимо ассоциировано с развитием тяжелой дисплазии (ОШ 34,2; р < 0,01) и рака шейки матки (ОШ 61,1; р < 0,01), в то время как HSV 1-го типа риск развития патологии шейки матки не увеличивает. Однако в крупном метаанализе 20 исследований эти результаты не были подтверждены. Авторы не выявили связи между наличием HSV 1-го и 2-го типов и раком шейки матки у 3 337 пациенток, включенных в исследование [4].
Результаты современных исследований демонстрируют высокую распространенность дисплазии и рака шейки матки среди пациенток с ВИЧ-инфекцией и СПИДом [37]. Отличительной чертой ВИЧ-инфекции является прогрессивное истощение количества CD4 Т-клеток из-за уменьшения их производства и повышенного разрушения [2]. В дополнение к потере абсолютного числа CD4 Т-клеток происходят глубокие изменения в Т-клеточных подмножествах, в т. ч. преимущественная гибель Т-хелперов-17 и MAIT-лимфоцитов, которые имеют решающее значение для защиты организма от бактериальных и вирусных инфекций [8]. Кроме того, разрушение ретикулярных фибробластов, отложение коллагена и снижение уровня фактора роста и выживания Т-лимфоцитов - интерлейкина-7 в лимфоидной ткани способствуют дальнейшему истощению CD4 и CD8 T-клеток [5, 8].
Результаты современных исследований демонстрируют высокую распространенность дисплазии и рака шейки матки среди пациенток с ВИЧ-инфекцией и СПИДом
В странах с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции и низкой доступностью антиретровирусной терапии изменения цитологической картины различной степени тяжести среди ВИЧ-положительных женщин выявляются в 27,1-37% случаев [46]. S.A. DensLow и A.F. Rositch (2014) показано, что изменения в клеточно-опосредованном иммунитете играют важную роль в про-грессировании HPV-инфекции и развитии CIN, особенно у пациенток с низким количеством CD4-лимфоцитов или высокой вирусной нагрузкой в плазме крови [10]. Некоторые авторы также исследовали влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение HPV-инфекции и прогрессирование CIN. По данным L. Panta-nowitz и P. MicheLow (2011), распространенность HPV-инфекции 16-го и 18-го типов, CIN I и CIN II-III среди ВИЧ-инфицированных женщин составила 68, 20,2 и 6,2% соответственно, а риски заражения HPV и развития CIN обратно пропорциональны количеству CD4 Т-клеток. При наблюдении данной группы женщин в среднем в течение 15,4 мес. отмечалось значительное увеличение количества CD4-клеток только у женщин, получающих антиретровирусную терапию, однако отмечалось сохранение высокого риска развития HPV-инфекции и прогрессирование CIN [31]. Тем не менее в исследовании, проведенном L. Ahdieh-Grant и R. Li (2004), выявлено, что после назначения антиретровирусной терапии регрессия CIN наблюдается у 12,5% пациенток, что, по мнению авторов, обусловлено увеличением количества CD4-лимфоцитов [1].
Как в случае с CIN, риск развития инвазивного рака шейки матки также значительно выше среди ВИЧ-инфицированных женщин, и с 1993 г. рак шейки матки считается СПИД-ассоциированным заболеванием [7]. В исследованиях, проведенных в США, было показано, что
среди ВИЧ-инфицированных женщин риск развития рака шейки матки в 5,4 раза выше общепопуляционного [31], а по данным швейцарских исследователей, этот риск составляет 8,0 (95% ДИ 2,9-17,4) [7]. Кроме того, опубликованные данные указывают на то, что инвазивный рак шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин развивается в среднем на 10-15 лет раньше, чем в общей популяции, и диагностируется на более поздних стадиях заболевания, что обусловливает плохой прогноз относительно перспектив лечения таких пациенток [14]. Течение заболевания у ВИЧ-инфицированных женщин отличается быстрым прогрессированием, быстрым развитием резистентности к терапии и высокой частотой рецидивов, что, по мнению исследователей, обусловлено иными патогенетическими механизмами развития рака шейки матки при ВИЧ-инфекции [10].
В последнее время большое внимание уделяется биологическим свойствам человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в защите организма от HPV-инфекции и рака шейки матки [19]. HLA I класса экс-прессируются большинством соматических клеток и участвуют в презентации антигена CD8 цитотоксическим Т-клеткам, в то время как HLA II класса экспрессируются в антиген-презентирующих клетках и доставляют разрушенные белки во внутриклеточных везикулах к CD4 Т-хелперам [29]. Эффективный иммунный ответ возможен в условиях адекватной антигенной презентации по обоим классам HLA для активации ответа Т-клеток. В нескольких эпидемиологических исследованиях была продемонстрирована статистически значимая связь между наличием полиморфизма в гене HLA I класса и восприимчивостью к некоторым вирусным инфекциям, в частности ВИЧ-инфекции, HPV, а также раку шейки матки [21]. В исследовании «случай - контроль», проведенном S. Hosono и T. Kawase (2010), предположена связь между наличием полиморфизма в гене HLA и раком шейки матки. Анализ 119 пациенток с инвазив-ным плоскоклеточным раком шейки матки продемонстрировал наличие положительной связи между полиморфизмом HLA-(*)2402 и риском рака шейки матки (ОШ 1,76 95% ДИ 1,00-3,09).
К факторам риска дисплазии и рака шейки матки также относится наличие, абортов и родов в анамнезе. Возможный механизм развития патологических изменений в этом случае. - травма шейки матки и сохранение в ней зоны трансформации
К факторам риска дисплазии и рака шейки матки также относится наличие абортов и родов в анамнезе [38]. Возможный механизм развития патологических изменений в этом случае - травма шейки матки и сохранение в ней зоны трансформации. В нескольких исследованиях было выявлено, что у женщин с двумя и более абортами или родами в анамнезе риск развития рака шейки матки практически в пять раз выше, чем в популя-
ции [15]. Тем не менее эта связь не была подтверждена в других исследованиях. Наличие хронических воспалительных заболеваний органов малого таза ассоциировано с риском развития CIN и рака шейки матки [27]. Так, инфицирование Chlamydia trachomatis неоднократно свя-
зывали с неоплазией и инвазивным раком шейки матки. В результате крупного когортного популяционного исследования HPV-положительных женщин установлено, что наличие в анамнезе хламидиоза служит значимым фактором риска персистенции HPV [11].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ahdieh-Grant L, Li R, Levine AM et al. Highly active antiretroviral therapy and cervical squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus-positive women. J Natl Cancer Inst. 2004. 96. 1070-1076.
2. Beyrer C, Sullivan P, Sanchez J. The increase in global HIV epidemics in MSM. AIDS. 2013. 27(17). 2665-78.
3. Cai Q, Lv L, Shao Q. Human papillomavirus early proteins and apoptosis. Arch Gynecol Obstet. 2013. 287(3). 541-8.
4. Cao S, Gan Y, Dong X. Herpes simplex virus type 2 and the risk of cervical cancer: a meta-analy-sis of observational studies. Arch Gynecol Obstet. 2014. 290(6). 1059-66.
5. Chatterjee A, Rathore A, Vidyan S et al. Chemokines and chemokine receptors in susceptibility to HIV-1 infection and progression to AIDS. Dis Markers. 2012. 32. 143-51.
6. Cibula D, Gompel A, Mueck AO et al. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update. 2010. 16. 631-650.
7. Clifford GM, Polesel J, Rickenbach M et al. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort Study: associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst. 2005. 97. 425-432.
8. Cosgrove C, Ussher JE, Rauch A et al. Early and nonreversible decrease of CD161++ /MAIT cells in HIV infection. Blood. 2013. 121. 951-61.
9. Crosbie EJ, Kitchener HC. Human papillomavirus as a target for management, prevention and therapy. Int J Hyperthermia. 2012. 28(6). 478-88.
10. Denslow SA, Rositch AF, Firnhaber C. Incidence and progression of cervical lesions in women with HIV: a systematic global review. Int J STD AIDS. 2014. 25(3). 163-77.
11. Dillner J. Prevention of human papillomavirus-associated cancers. Semin Oncol. 2015. 42(2). 272-83.
12. Dugue PA, Rebolj M, Garred P. Immunosuppression and risk of cervical cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2013. 13(1). 29-42.
13. Evans MF, Adamson CS, Papillo JL. Distribution of human papillomavirus types in ThinPrep Papanicolaou tests classified according to the Bethesda 2001 terminology and correlations with patient age and biopsy outcomes. Cancer. 2006. 106(5). 1054-64.
14. Firnhaber C. Michelow P. Cervical cancer and the human immunodeficiency virus: a review. South African J HIV Med. 2009. 10. 23-27.
15. Gadducci A. Barsotti C, Cosio S. Smoking habit, immune suppression, oral contraceptive use, and hormone replacement therapy use and cervical carcinogenesis: a review of the literature. Gynecol Endocrinol. 2011. 27(8). 597-604.
16. Garrett LA, McCann CK. Abnormal cytology in 2012: management of atypical squamous cells, low-grade intraepithelial neoplasia, and highgrade intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol. 2013. 56(1). 25-34.
17. Gavric-Lovrec V, Takac I. Use of various contraceptives and human papillomavirus 16 and 18 infections in women with cervical intraepithelial neoplasia. Int J STD AIDS. 2010. 21. 424427.
18. Ghittoni R, Accardi R, Hasan U. The biological properties of E6 and E7 oncoproteins from human papillomaviruses. Virus Genes. 2010. 40(1). 1-13.
19. Gokhale P, Mania-Pramanik J, Sonawani A. Cervical cancer in Indian women reveals contrasting association among common sub-family of HLA class I alleles. Immunogenetics. 2014. 66(12). 683-91.
20. Govindappagari S, Schiavone M.B, Wright J.D. Cervical neoplasia. Clin Obstet Gynecol. 2011. 54(4). 528-36.
21. Hosono S, Kawase T, Matsuo K et al. HLA-A alleles and the risk of cervical squamous cell carcinoma in Japanese women. J Epidemiol.
2010. 20. 295-301.
22. Kojima S, Kawana K, Tomio K. The prevalence of cervical regulatory T cells in HPV-related cervical intraepithelial neoplasia (CIN) correlates inversely with spontaneous regression of CIN. Am J Reprod Immunol. 2013. 69(2). 134-41.
23. Lagunas-Martínez A, Madrid-Marina V, Gariglio P. Modulation of apoptosis by early human papillomavirus proteins in cervical cancer. Biochim Biophys Acta. 2010. 1805(1). 6-16.
24. Li C, Wu M, Wang J. A population-based study on the risks of cervical lesion and human pap-illomavirus Infection among women in Beijing, People's Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010. 19. 2655-2564.
25. Manzo-Merino J, Thomas M, Fuentes-Gonzalez A.M. HPV E6 oncoprotein as a potential therapeutic target in HPV related cancers. Expert Opin Ther Targets. 2013. 17(11). 1357-68.
26. Marks M, Gravitt P, Gupta S. et al. The association of hormonal contraceptive use and HPV prevalence. Int J Cancer. 2011. 51. 341-352.
27. Matsumoto K, Oki A, Furuta R. et al. Tobacco smoking and regression of low-grade cervical abnormalities. Cancer Sci. 2010. 101. 20652073.
28. Matsumoto K, Yoshikawa H. Human papilloma-virus infection and the risk of cervical cancer in Japan. J Obstet Gynaecol Res. 2013. 39(1). 7-17.
29. Miranda LN, Reginaldo FP, Souza DM. Greater expression of the human leukocyte antigen-G (HLA-G) and interleukin-17 (IL-17) in cervical intraepithelial neoplasia: analytical cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2014. 28. 48-51.
30. Munger K, Jones D.L. Human papillomavirus carcinogenesis: an identity crisis in the retino-blastoma tumor suppressor pathway. J Virol. 2015. 89(9). 4708-11.
31. Pantanowitz L, Michelow P. Review of human immunodeficiency virus (HIV) and squamous lesions of the uterine cervix. Diagn Cytopathol.
2011. 39(1). 65-72.
32. Roman A, Munger K. The papillomavirus E7 proteins. Virology. 2013. 445(1-2). 138-68.
33. Roura E, Castellsague X, Pawlita M. Smoking as a major risk factor for cervical cancer and precancer: results from the EPIC cohort. Int J Cancer. 2014. 135(2). 453-66.
34. Ruttkay-Nedecky B, Jimenez Jimenez A.M. Relevance of infection with human papilloma-virus: the role of the p53 tumor suppressor protein and E6/E7 zinc finger proteins (Review). Int J Oncol. 2013. 43(6). 1754-62.
35. Sanad A.S, Kamel H.H, Hasan M.M. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in patients attending Minia Maternity University Hospital. Arch Gynecol Obstet. 2014. 289(6). 1211-7.
36. Sherman ME, Schiffman M, Cox J.T. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/ Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study Group. Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomized Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst. 2002. 94(2). 102-7.
37. Thorsteinsson K, Ladelund S, Jensen-Fangel S. Incidence of cervical dysplasia and cervical cancer in women living with HIV in Denmark: comparison with the general population. HIV Med. 2015. 8. 223-245.
38. Ting J, Rositch A.F, Taylor S.M. Worldwide incidence of cervical lesions: a systematic review. Epidemiol Infect. 2015. 143(2). 225-41.
39. Tjalma WA, Van Waes TR, Van den Eeden LE et al. Role of human papillomavirus in the car-cinogenesis of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005. 19. 469-483.
40. Tomkins A, White C, Higgins S.P. Primary herpes simplex virus infection mimicking cervical cancer. BMJ Case Rep. - 2015. 2. 20-35.
41. Tommasino M. The human papillomavirus family and its role in carcinogenesis. Semin Cancer Biol. 2014. 26. 13-21.
42. Tonon SA, Picconi MA, Bos PD. Physical status of the E2 human papilloma virus 16 viral gene in cervical preneoplastic and neoplastic lesions. J Clin Virol. 2001. 21(2). 129-34.
43. Vessey M, Yeates D, Flynn S. Factors affecting mortality in a large cohort study with special reference to oral contraceptive use. Contraception. 2010. 82. 221-229.
44. White EA, Howley PM. Proteomic approaches to the study of papillomavirus-host interactions. Virology. 2013. 435(1). 57-69.
45. WHO Classufication of Tumours of Female Reproductive Organs Edited by RJ.Kurman, M.L.Carcangiu, C.S.Herrington, R.H.Young.- 2014
46. Yamada R, Sasagawa T, Kirumbi L.W. Human papillomavirus infection and cervical abnormalities in Nairobi, Kenya, an area with a high prevalence of human immunodeficiency virus infection. J Med Virol. - 2008. 80. 847-855.
47. Zhao Y, Cao X, Zheng Y. Relationship between cervical disease and infection with human papillomavirus types 16 and 18, and herpes simplex virus 1 and 2. J Med Virol. 2012. 84(12). 1920-7.
