CC BY
1275
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: современный взгляд на проблему и пути решения
Н.В. Зароченцева, Л. К. Джиджихия
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Рак шейки матки (РШМ) находится на 4-м месте среди наиболее распространенных видов рака у женщин. В статье приводится классификация схем и терминологий предраковых состояний шейки матки, сравнение цитологических и гистологических классификаций неинвазивных и инвазивных заболеваний шейки матки. Также дан этиопатогенез РШМ, диагностика патологии шейки матки и тактика ведения женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Описаны факторы риска рецидива CIN и пути их снижения после проведенного лечения, а также первичная профилактика предрака и РШМ.
Ключевые слова:
рак шейки матки,
цервикальная
интраэпители-
альная неоплазия,
предрак, женщины,
лечение,
профилактика
Cervical intraepithelial neoplasia: a modern view on the problem and solutions
N.V. Zarochentseva, L.K. Dzhidzhikhiya
V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Cervical cancer is the fourth most common cancer in women. The article provides classification of schemes and terminology of uterine cervix precancerous conditions, comparison of cytological and histological classifications of noninvasive and invasive cervical diseases. Also in the article described cervical cancer aetiopatho-genesis, uterine cervix pathology diagnosis and management of women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN). The article also presents CIN backset risk factors and ways to reduce them after treatment. In a concise way information about primary prevention of precancer and cervical cancer is provided.
Keywords:
cervical cancer, cervical intraepithelial neoplasia, precancer, woman, treatment, prevention
Не делай ничего, кроме тех случаев, когда это необходимо... А если делаешь, то делай это тщательно.
Уевпо Ке$1с
(член Совета ЕБвО - Европейского общества гинекологов-онкологов)
Наблюдение, диагностика и лечение патологий шейки матки - это прерогатива врачей амбулаторно-поли-клинической практики и женских консультаций. Все случаи выявленного инвазивного рака шейки матки (РШМ) - это упущенные возможности акушера-гинеколога и женщины на протяжении нескольких лет выявления и своевременного лечения предрака шейки матки.
РШМ находится на 4-м месте среди наиболее распространенных видов рака у женщин и на 7-м в целом: по оценкам специалистов, в 2012 г. в мире было зарегистрировано 528 тыс. новых случаев РШМ. Каждые 2 мин в мире 1 женщина умирает от РШМ, в среднем в год от РШМ погибает 275 тыс. женщин [1].
В Российской Федерации (РФ) РШМ занимает 2-е место по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин в возарсте до 45 лет и 1-е - по количеству потерянных лет жизни (продолжительность жизни заболевших женщин в среднем снижается на 26 лет). Важно отметить, что в последние годы в РФ обозначился рост заболеваемости РШМ у молодых женщин в возрастной группе до 29 лет, прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 150% - 17 россиянок ежедневно умирают от данной патологии [5].
К заболеваниям шейки матки, предшествующим инва-зивному РШМ, или предраковым заболеваниям шейки матки, относятся дисплазии эпителия I—III степени выраженности [цервикальная интраэпителиальная неопла-зия (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (Squamous Intraepithelial Lesion - SIL)].
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии характеризуются нарушением дифференцировки клеток эпителия в результате пролиферации камбиальных элементов с развитием их атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры [6, 7]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «дисплазия - это изменение, при котором часть толщи эпителия замещена клетками с различной степенью атипии, утратой стратификации и полярности без изменения стромы».
Существует несколько классификационных схем и терминологий предраковых состояний шейки матки. С 1953 г. для обозначения пролиферативных процессов в эпителии применяют термин «дисплазия», предложенный J. Reagan и утвержденный ВОЗ в 1972 г. Этот термин наиболее распространен в нашей стране. С 1975 г. используется термин «CIN». CIN I соответствует слабо выраженной дисплазии (I). CIN II соответствует умеренно выраженной дисплазии (II). CIN III соответствует тяжелой дисплазии (III) и карциноме in situ.
С 1988 г. внедрена новая классификационная система (Bethesda), которая имеет в своей основе термин «SIL». Эту классификацию применяют в цитологии при скрининговых программах. Она направлена на стандартизацию результатов цитологического теста по Папаниколау в целях облегчения их трактовки. Признаки субклинической формы папиллома-вирусной инфекции человека (ПВЧ) и CIN I цитологически и кольпоскопически трудно дифференцировать, поэтому в соответствии с классификацией Bethesda они объединены в группу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени выраженности, при этом CIN II и CIN III входят в группу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени выраженности.
В соответствии с классификацией эпителиальных опухолей шейки матки ВОЗ 2014 г. выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LGSIL) (код МКБ-0 8077/0) и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (HGSIL) (код МКБ-0 8077/2).
В настоящее время доказана вирусная этиология РШМ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев папилломавирусной инфекции (ПВИ). Более 660 млн людей на планете инфицированы ВПЧ [4, 5, 8]. Известно около 200 типов ВПЧ, среди них порядка 45 видов способны поражать мочеполовые органы. Генотипы ВПЧ разделяют на так называемые вирусы низкого (11 генотипов) и высокого онкогенного риска (15 генотипов). ВПЧ 16, 18, 45, 31 и 33 - наиболее распространенные генотипы, этиологически связанные с РШМ, включая аденокарциному, в глобальном масштабе [17, 18]. Типы ВПЧ высокой степени риска обусловливают развитие РШМ практически в 100% случаев, рака вульвы/влагалища -
в 40% случаев, рака анального канала - в 90% случаев, рак полового члена - в 40% случаев, 95% - рака ротовой полости, 89% - рака ротоглотки [15]. В целом ВПЧ высокого онкогенного риска выявляется у 75% пациенток с CIN различной тяжести [7]. При этом ВПЧ 16-го типа имеет самый высокий канцерогенный потенциал. Риск развития плоскоклеточного РШМ в 400 раз выше после инфицирования ВПЧ 16 и в 250 раз - после инфицирования ВПЧ 18 по сравнению с риском возникновения рака у неинфицированных женщин [11]. Типы ВПЧ 16, 18, 45, 31, 33, 52 и 58 являются причиной возникновения примерно 90% всех случаев плоскоклеточных карцином среди положительных в отношении ДНК ВПЧ (16). При инфицировании ВПЧ 16 и 18 риск развития CIN 3+ намного выше, чем при инфицировании другими онкогенными типами. ВПЧ-инфекция встречается во всех возрастных когортах, возможность возникновения ВПЧ-инфекции увеличивается с момента сексуального дебюта и продолжается в течение жизни. Каждая сексуально активная женщина подвергается опасности инфицирования онкогенными типами ВПЧ. До 85% женщин инфицируются вирусом на протяжении всей жизни. Риск инфицирования онкогенными типами ВПЧ оценивают в 6% (5-7%) у женщин 25-55 лет. С возрастом инфицированность снижается, при этом формирование персистирующей ВПЧ-инфекции увеличивается. Кроме того, кумулятивный риск заражения цервикальной ВПЧ-инфекцией у женщины с единственным сексуальным партнером составляет 46% (в течение 3 лет после сексуального дебюта). Возрастная инволюция иммунной системы приводит к снижению возможностей иммунного ответа на новое инфицирование и развитие персистирующей ВПЧ-инфекции, сформированного ранее.
Выделяют 2 варианта течения ПВИ: 1) транзиторное (выявление ВПЧ в течение непродолжительного периода, в среднем 3-6 мес, иногда до 1-2 лет, с последующей элиминацией вируса и отрицательными результатами исследования методом полимеразной цепной реакции). У женщин 15-25 лет 80% всех случаев ВПЧ-инфекции являются транзиторными; 2) персистирующее (троекратное и более выявление ВПЧ молекулярно-биологическими методами в течение свыше 18 мес при взятии материала с интервалом 3-6 мес, независимо от смены полового партнера [5, 19]. У женщин более старших возрастов цервикальная ВПЧ-инфекция ассоциируется с персистированием. Персистиру-ющая онкогенная ВПЧ-инфекция - главный этиологический фактор формирования инвазивного РШМ [13].
Факторами риска персистирования ВПЧ являются тип ВПЧ и степень его онкогенности; иммунный статус - более высокая восприимчивость среди лиц с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-инфицированные, и тех, кто получает иммуносупрессивную терапию; сопутствующие другие инфекции, передающиеся половым путем, такие как вирус простого герпеса, хламидиоз и гонорея; промискуитет; табакокурение [4, 6, 13], повторные заражения генотипами ВПЧ высокого онкогенного риска и увеличение возраста пациенток, блокада (метилирование) генов противоопухолевой защиты в 21 раз повышает риск прогрессирования CIN [21].
Известны 3 формы развития ПВИ: эписомальная, интегрированная и смешанная. Эписомальная (неинтегриро-
Сравнение цитологических и гистологических классификаций неинвазивных и инвазивных заболеваний шейки матки
Папаниколау Bethesda, 1991 Дисплазия, 1972 Система CIN, 1975 ВОЗ, 2014
Класс I Негатив Норма, изменения отсутствуют Норма -
Класс II Доброкачественные клеточные изменения, воспаление, признаки различных инфекций. Радиационные изменения, преактивные, репаративные Незначительные клеточные изменения Незначительные клеточные изменения -
АЭСиЭ - плюс полиморфные изменения Плоскоклеточная атипия плюс полиморфные изменения (воспаление, инфекция и т.п.) Плоскоклеточная атипия плюс полиморфные изменения (воспаление, инфекция и т.п.) -
Класс III ЬБИ Папилломавирусные изменения (койлоцитоз) Папилломавирусные изменения (койлоцитоз) _
Слабая дисплазия CIN I Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LGSIL) 8077/0
HSIL Умеренная дисплазия средней степени CIN II Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (HGSIL) 8077/2
HSIL Тяжелая дисплазия высокой степени CIN III -
Класс IV HSIL Карцинома in situ (CIS) CIN III Аденокарцинома in situ (CIS) 8140/2
Класс V Инвазивный рак шейки матки Инвазивный рак шейки матки Инвазивный рак шейки матки Плоскоклеточный рак без дополнительного уточнения (NOS) 8070/3
Атипия клеток железистого эндоцервикального эпителия Атипия клеток железистого эндоцервикального эпителия Атипия клеток железистого эндоцервикального эпителия Атипия клеток железистого эндоцервикального эпителия -
Аденокарцинома Аденокарцинома Аденокарцинома Аденокарцинома Аденокарцинома 8140/3
ванная) форма обратима, когда вирусная ДНК находится в эписомальном, или свободном, состоянии, что соответствует латентному периоду. Эписомальное состояние отличает относительно небольшое число вирусных копий, поэтому развитие данной стадии может закончиться как активацией инфекционного процесса, так и его ремиссией. Интегратив-ная форма заболевания соответствует непродуктивной фазе ВПЧ-инфекции и является началом канцерогенного перерождения вирус-инфицированной клетки [3, 19, 20]. Репликация ВПЧ и связанная с ним трансформация клеток влияют на дифференцировку эпителия. На фоне ненарушенного иммунного гомеостаза отмечаются дегенерация и отторжение поврежденных клеток. При иммунодефицитном состоянии вследствие подавления синтеза собственных белков в клетках повреждаются процессы дифференцировки и со-
зревания многослойного плоского эпителия, механизмы клеточного обновления, стратификации эпителиального пласта и развивается дисплазия [11, 12].
Интервал между приобретением ВПЧ-инфекции и про-грессированием до инвазивного рака, как правило, составляет около 10 лет или более. Среди всех случаев РШМ 70-80% составляет плоскоклеточный рак, а 10-25% - адено-карцинома (рис. 1) [22].
По данным ВОЗ, в мире распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени (Light Squamous Intraepithelial Lesion - LSIL) составляет 30 млн случаев, а поражений высокой степени (High Squamous Intraepithelial Lesion - HSIL) - 10 млн (рис. 2, 3) [7, 24].
При CIN I степени прогрессирует только 25% этих образований, 10% трансформируется непосредственно в карци-
Месяцы
Годы
Нормальный HPV
эпителий койлоцитоз
V_
Скрининг
CIN 1 J
Интрапителиальное поражение низкой степени (LSILs)
CIN 2 Ч_
CIN 3
Инвазивный РШМ
J
Интраэпителиальное поражение высокой степени^^)
От острой до персистируюшей инфекции
Лечение
Рис. 1. Развитие заболевания от инфицирования до рака шейки матки по [22]
ному in situ и только 1% — в инвазивный РШМ. Длительная персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска в эпидермальном слое генитального тракта в течение б мес -3 лет может привести к развитию CIN средней (II) или в течение 5-7 лет тяжелой (III) степени, а также к предраковому поражению железистых клеток шейки матки. При отсутствии лечения в течение 10-15 лет CIN II-III степени может с высокой долей вероятности развиться в плоскоклеточный рак, а поражение железистых клеток может сформироваться в аденокарциному in situ (AIS). Средняя продолжительность времени между первичным инфицированием ВПЧ и развитием РМШ составляет 15-20 лет. В целом персистирующая ПВИ заканчивается раком лишь в 1,5% случаев.
Отмечено, что большинство случаев CIN со временем регрессирует самостоятельно. Частота регрессии зависит от степени CIN и возраста женщины, а именно моложе 30 лет. У женщин старше 30 лет вероятность регрессии значительно ниже, более того, при положительном тесте ВПЧ и нормальном результате цитологического исследования риск развития CIN III степени в 116 раз выше, чем при зеркальной ситуации с результатами ВПЧ-типирования и цитологического анализа [13].
Диагностика патологии шейки матки включает традиционные методы [33]:
■ визуальный осмотр;
■ цитологический метод (традиционная цитология, жидкостная цитология);
■ ВПЧ-тестирование;
■ расширенная кольпоскопия;
■ гистологическое исследование биоптата шейки матки.
6,05,0-■ 4,08 §3,0-о м
ви 2 12,01,0-
р
VO
g Ü
0,0
п
<25
25-34 35-44 45-54 55-64 >65 Возраст, годы □ LSIL □ HSIL □ Рак Исследование проводилось в сельской местности Коста-Рики (л=9175)
LSIL - Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения
HSIL - Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения
Рис. 2. Распространенность CIN и рака шейки матки по [23]
В лечении цервикальных интраэпителиальных неопла-зий выделяют 2 основных метода - хирургический и медикаментозный.
К эксцизионным методам лечения относятся:
■ LEEP (Loop ELectrosurgicaL Excision Procedur);
■ LLETZ (Large Loop Excision of Transform Zone);
■ конизация шейки матки;
■ холодная ножевая конизация.
CIN I характеризуется высоким уровнем спонтанной регрессии до 50% и низким уровнем прогрессии этих поражений [13].
Регрессия Персистенция Прогрессия Инвазия
CIN I 57 32 11 1
CIN II 43 35 22 5
CIN III 32 <56 - >12
Частота перехода CIN II-III в CIS варьирует от 40 до 64%
Распространенность в мире: CIN I степени составляет - 30 млн CIN II-III степени - 10 млн Средний возраст 34,5-34,7 лет (ВОЗ)
Рис. 3. Распространенность CIN в мире по данным ВОЗ
Ведение пациенток с CIN I степени требует активного наблюдения с использованием цитологического исследования и кольпоскопии, однако хирургическое лечение, как правило, можно не проводить в течение 1,5-2 лет ввиду возможной спонтанной регрессии у молодых женщин. Проводится лечение урогенитальных инфекций, лечение бактериального вагиноза, обязательное восстановление микробиоценоза влагалища. Однако нет гарантии того, что степень поражения была определена верно, поэтому возможно активное прогрессирование заболевания. Активное ведение пациенток с CIN I степени с применением аблации или эксцизии рекомендовано при:
■ неудовлетворительных результатах кольпоскопии;
■ обширном поражении;
■ персистенции CIN I степени более 18 мес;
■ возрасте пациентки старше 35 лет;
■ нежелании женщины посещать врача регулярно.
Тактика ведения женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией II-III степени в биоптате
Поражения HSIL сопровождаются значительным риском трансформации в РШМ, поэтому требуют активного лечения.
CIN II-III степени считаются предраковыми поражениями, они чаще персистируют и прогрессируют, а не регрессируют, и поэтому должны подвергаться лечению (исключение составляют CIN II-III степени у беременных и CIN II у юных женщин).
Предпочтение, безусловно, следует отдавать эксцизион-ным методам лечения (петлевая эксцизия или конизация), а не деструктивным, поскольку конизация позволяет получить биоматериал, пригодный для гистологического исследования, что гарантирует врачу объективные данные о стадии патологического процесса.
С позиции акушеров-гинекологов наиболее приемлемым методом является радиоволновой метод, при котором весь удаленный материал доступен гистологическому исследованию. Удаление патологических участков шейки матки проводится под местным обезболиванием радиохирургическим методом (Surgitron) с использованием радиопетли в режиме «разрез и коагуляция» (мощностью 2-4 ед.). Применение высокочастотных волн (3,8 МГц) обеспечивает бесконтактный разрез ткани
и позволяет проводить биопсию, эксцизию шейки матки безболезненно, без травматизации окружающих тканей, с минимальной кровопотерей и получить полноценный материал для гистологического исследования [5, 35]. При выполнении эксцизии следует удалять зону трансформации (ЗТ) единым блоком, так как удаление несколькими фрагментами может затруднить ее гистопатологическую оценку, а в случае микроинвазивного заболевания сделать невозможным определение точной глубины инвазии или полноты эксцизии во фрагментированных эксцизион-ных образцах. Эксцизию следует с осторожностью применять у молодых женщин, поскольку данные анализа свидетельствуют, что эта процедура является фактором риска преждевременных родов. Выбор метода лечения в каждом отдельном случае зависит от многих факторов: тяжести поражения, типа ЗТ, возраста, планирования беременности, анамнеза, оснащенности клиники и опыта врача.
С 2014 г. ВОЗ рекомендует 3 метода лечения CIN+2: LLETZ, холодная ножевая конизация и криотерапия. Предпочтительным методом для лечения предраковых заболеваний шейки матки является петлевая электроэксцизия (метод LEEP). В местах, где метод LEEP не может быть выполнен, или в местах с ограниченными ресурсами рекомендована криотерапия в качестве альтернативного метода лечения подходящих по критериям изменений шейки матки с положительным результатом VIA. В местах с неограниченными ресурсами возможны другие методы лечения, например ножевая конизация шейки матки. Скрининг и наблюдение включают ВПЧ-тест, цитологию, тест визуального осмотра с уксусной кислотой [25-27]. В обзоре 2016 г. также для лечения CIN II-III рекомендуют 3 метода: криотерапия, петлевая эксцизия ЗТ и холодная ножевая конизация. Рецидивы после криодеструкции и LEEP составляют 5,3% в течение 12 мес и 1,4% после ножевой конизации, поэтому криодеструкция применяется только для CIN 1 [26].
Согласно клиническим рекомендациям ассоциации онкологов России по диагностике и лечению РШМ лечение CIN III степени в нашей стране проводится онкологами. При тяжелой дисплазии (CIN III степени) и внутриэпите-лиальном РШМ (рак in situ) выполняется конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки. При гистологическом подтверждении диагноза и отсутствии атипических клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала приведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным.
Согласно европейским стандартам качества лечения CIN, при лечении пациенток с CIN 2+ применяются только эксцизионные методики [28, 29].
1. Принимая во внимание, что нет никакой очевидно превосходящей консервативной хирургической тактики для диагностики и лечения CIN, эксцизия является более предпочтительной в связи с возможностью лучшей гистологической оценки материала.
2. Абляционные методы приемлемы в тех случаях, когда вся ЗТ визуализируется, нет данных о железистой патологии, нет подозрений на инвазивный процесс, нет расхождений между гистологией и цитологией.
3. Криодеструкцию следует использовать только для лечения легких CIN, рекомендуется двухэтапное воздействие во время одной процедуры.
4. Если в качестве лечебного воздействия используется эксцизия, необходимо стремиться удалить патологический очаг одномоментно. В протоколе гистологического исследования должно быть указано состояние краев удаленного участка ткани (патологический очаг должен быть удален в пределах здоровых тканей).
5. При поражениях экзоцервикса ткань необходимо удалять на глубину 6 мм.
6. Тактика лечения цервикальной патологии при первом посещении («смотри и лечи») может быть использована только там, где CIN подтверждается гистологически при проведении большинства биопсий, т.е. где достигнут показатель подтверждения CIN в 90% и более взятого биопсийного материала. Лечение при первом посещении должно использоваться только в исключительных случаях, чтобы снизить вероятность вмешательств без показаний.
7. CIN, распространяющаяся на края удаленной при экс-цизии ткани, приводит к более высокой частоте рецидивов, но не требует повторной эксцизии, если:
■ вся зона трансформации визуализируется;
■ нет данных о железистой патологии;
■ нет подозрений на инвазивный процесс;
■ женщинам до 50 лет.
8. Женщины старше 50 лет с неполной эксцизией CIN по эндоцервикальному краю находятся в группе высокого риска по продолжению заболевания. Тщательный цитологический контроль - минимальное требование для ведения таких пациенток, как альтернатива возможна повторная эксцизия.
9. Женщины с AIS при желании сохранить детородную функцию могут ограничиться локальной эксцизией патологического очага. При неполной эксцизии эндоцерви-кального края требуется повторная эксцизия в пределах здоровых тканей для исключения скрытого инвазивного процесса.
10. Микроинвазивный сквамозный рак стадии 1а (классификация FIGO) может лечиться методом эксцизии, если:
■ поражение может быть удалено в пределах здоровых тканей (края свободны от CIN и злокачественного процесса). Если злокачественное поражение удалено, но CIN распространяется на край удаленного участка, должна быть проведена повторная эксцизия для удаления CIN и исключения злокачественного процесса. Это должно быть выполнено даже в тех случаях, когда запланирована гистерэктомия, для исключения скрытого злокачественного процесса, требующего радикальной хирургии;
■ гистология должна быть рассмотрена специалистом по гинекологической патологии.
Принципы иссечения патологического участка на шейке матки
Проводится всегда под контролем кольпоскопа и полной визуализации:
■ всей ЗТ;
■ всей петли во время ее ввода/вывода;
■ прилегающей стенки влагалища.
При выполнении эксцизии обязательно учитываются внутренняя граница ЗТ (новый стык многослойного плоского и цилиндрического эпителия) и глубина иссечения, особенно при лечении ЗТ 3-го типа.
Поражения большой площади предусматривают использование петли с большим диаметром.
Вид иссечения ЗТ зависит от типа и минимально на 6 мм от эпителиальной поверхности (рис. 4) [47].
Эксцизия 1-го типа используется в том случае, если ЗТ 1-го типа полностью на эктоцервиксе, независимо от размера. Глубина иссечения составляет 7 мм.
Эксцизия 2-го типа используется в том случае, если ЗТ 2-го типа. Глубина иссечения - 10 мм.
Эксцизия 3-го типа используется, если стык многослойного плоского эпителия и цилиндрического эпителия: 1) частично визуализируется; 2) не визуализируется; 3) при наличии экзоцервикального компонента, который визуализируется. Глубина иссечения - 15 мм.
Выскабливание цервикального канала необходимо в следующих ситуациях:
1. При наличии CIN в биопсии с экзоцервикса.
2. После полипэктомии цервикального канала.
3. При визуальном обнаружении патологии с переходом в цервикальный канал.
4. При аномальных результатах цитологического исследования цервикального канала (LSIL, HSIL).
5. При неудовлетворительной кольпоскопии в сочетании с ВПЧ-инфекцией и/или аномальными результатами цитологии.
6. Для контроля результатов лечения (при подозрении на рецидив).
Для наблюдения пациенток после лечения CIN в течение 2 лет используют те же методы, что и для диагностики перед лечением: цитологию, кольпоскопию и ВПЧ-тестирование.
Уровень остаточных поражений/рецидивов после лечения CIN составляет 5-15%, большинство из них обнаруживается в течение первых 2 лет [30]. Рецидив заболевания в первые 6 мес составляет около 15% [31].
Оценивая диагностические возможности методов по-стэксцизионного наблюдения, чувствительность ВПЧ-теста в идентификации остаточных/рецидивных CIN II-III степени и прогностическая ценность его негативного результата превосходит аналогичные показатели цитологического исследования и кольпоскопии [30, 32].
Факторы риска рецидива цервикальной интраэпителиальной неоплазии после применения эксцизионных методик по [32]
■ Позитивный край резекции.
■ Поражение крипт.
■ Персистирующая ВПЧ, ВКР-инфекция после применения эксцизии через 6-12 мес.
При условии, что CIN II-III степени присутствует в краях иссеченного конуса или в материале, полученном из остав-
I
Верхняя граница визуализации Зона трансформации Линия иссечения
А1
15-20 мм Дефект иссечения
Иссечение ЗТ 1-го типа
Иссечение ЗТ 2-го типа
Иссечение ЗТ 3-го типа
и. Верхняя граница визуализации — Зона трансофрмации......Линия иссечения
б
Рис. 4. Европейские стандарты качества лечения CIN
шейся части канала сразу после эксцизии, необходимо провести цитологическое исследование с получением эндоцер-викального образца через 4-6 мес, для женщин старшего возраста предпочтительна повторная процедура эксцизии. У женщин с гистологически верифицированной остаточной или рецидивной CIN II-III степени допустимы повторная процедура эксцизии или гистерэктомия.
Пути снижения числа рецидивов после лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии
В первую очередь должно быть соблюдено условие адекватного удаления всей ЗТ в пределах здоровых тканей с четкой оценкой края резекции. Целесообразно комбинированное лечение CIN с применением противовирусных препаратов для уменьшения количества реплицирующегося вируса. Показателем эффективности терапии является снижение вирусной нагрузки в ЗТ до эксцизионных манипуляций на шейке матки и уменьшение числа рецидивов после лечения[35, 37].
Основное направление медикаментозного лечения заключается в снижении риска рецидивирования ВПЧ-
инфекции. Для этих целей используют препараты интерфе-ронов и индукторов их выработки. Наиболее перспективна комбинированная терапия, сочетающая местное и системное лечение.
Среди данной группы средств большой интерес представляет инозин пранобекс (изопринозин), который является синтетическим производным пурина и обладает иммуномодулирующей активностью и противовирусным действием. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Кроме того, препарат проявляет выраженную противовирусную активность in vivo в отношении множества известных вирусов, включая ВПЧ. Механизм противовирусного действия изопринозина связан с инги-бированием вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации вирусов, усилении синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладаю-
а
щих противовирусными свойствами интерферонов - альфа и гамма. Инозин пранобекс является одним из наиболее изученных системных иммуномодуляторов, он включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом, а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Препарат способствует подавлению репликации ВПЧ в эпителиальных клетках и выведению вируса из организма [40, 41, 43].
Изопринозин в комбинации с деструктивным лечением и при соблюдении полного курса терапии снижает риск рецидивов и малигнизации в 3 раза. По результатам многочисленных исследований доказано, что при применении изопринозина у женщин с поражениями шейки матки элиминация ВПЧ у пациенток с ПВИ составила 98% [37]. Важно отметить, что в данном исследовании участвовали пациентки с поражениями шейки матки от легкой и умеренной дисплазии (CIN I-II степени) до тяжелой (CIN III степени) и карциномы in situ. Пациенткам с CIN I-II степени проводили криодеструкцию или лазеровапоризацию, а при наличии CIN III и карциномы in situ - конизацию шейки матки. Изопринозин в данном исследовании применялся по 1000 мг 3 раза в сут курсами по 10 дней с интервалом между курсами 10 дней.
Еще в 2007 г. В.Н. Прилепская и С.И. Роговская изучали частоту возникновения рецидивов у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией. Всего в исследование были включены 64 пациентки с LSIL, которым проводилось деструктивное лечение. Этих пациенток разделили на подгруппы в зависимости от того, сочеталась ли деструкция с терапией изопринозином. По прошествии 6 мес после проведенного лечения пациенткам был выполнен анализ на ВПЧ. Установлено, что после лечения, включавшего изопринозин, частота рецидивов составила 9,4%, а после монодеструкции - 28,1%. Таким образом, при терапии изопринозином значительно снижается риск развития рецидивов ПВИ и ассоциированной с ней патологии [35].
Также представляет интерес исследование А.Г. Кедровой, которое она провела в 2014 г. В данное исследование включили 128 женщин с наличием ВПЧ 16-го и/или 18-го типов и LSIL. Пациенток разделили на 3 группы: 1-я получала изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день в течение 28 дней, 2-я - 14 дней, а 3-я (контрольная группа) терапию изопринозином не получала. Пациенткам проводили контрольное наблюдение через 6 мес после проведенного лечения. Было установлено, что после 28-дневного курса вирус не обнаруживался у 93,7% пациенток, после 14-дневного - у 78,0% пациенток, и в группе контроля -у 43,6% пациенток. Таким образом, в исследовании было продемонстрирована не только необходимость проведения
противовирусной терапии, но и соблюдение длительности курса, доказано преимущество 28-дневного курса над 14-дневным [38].
В связи с этим стоит отметить исследование Т.Ю. Пе-стриковой, которая в 2015 г. продемонстрировала эффективность изопринозина при CIN разной степени тяжести. В данной публикации описано лечение пациенток как в случае LSIL, так и при HSIL. Было продемонстрировано, что терапия изопринозином по 2 таблетки 3 раза в день 3 курсами по 10 дней (с интервалом 10-14 дней) показала эффективность при CIN I с LSIL в 96,23% случаев, при CIN I с HSIL в 95,24% случаев, а при CIN II-III - в 75% случаев [39].
Согласно инструкции по применению препарата, изопринозин назначается при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве монотерапии 14-28 дней; при рецидивирующих остроконечных кондилломах в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением 14-28 дней, далее с троекратным повторением курса с интервалом в 1 мес; при CIN, ассоциированной с ВПЧ, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней. Согласно проведенным исследованиям, терапия 2-3 курсами по 10 дней демонстрирует большую эффективность, чем 1 курс 10 дней. Также терапия курсом 28 дней показывает преимущество перед курсом 14 дней. Эти данные подтверждаются во многих исследованиях, в которых был применен изопринозин [34-39, 41].
Таким образом, за полный курс будет принято следующее: при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве монотерапии 28 дней; при CIN, ассоциированной с вирусом папилломы человека, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней.
Первичной профилактикой предрака и РШМ в настоящее время является вакцинация от ВПЧ. По определению Международной организации по исследованиям в области рака (IARC), ПВИ - вакциноуправляемая инфекция, а предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно является профилактикой РШМ [44-46].
Перспективные диагностические и лечебные, профилактические направления в отношении ПВИ и РШМ включают широкое внедрение в практику планового цитологического скрининга на государственном уровне, адекватную оценку значимости ВПЧ-теста, использование профилактических вакцин, обладающих ценными защитными свойствами против аногенитального, орофарингиаль-ного рака, применение высокоэффективных противовирусных препаратов и, конечно же, просвещения и обеспечения населения квалифицированной медицинской помощью.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Зароченцева Нина Викторовна - доктор медицинских наук, ведущий научных сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Е-таН: ninazar11@maiL.ru
Джиджихия Лела Константиновна - кандидат медицинских наук, врач поликлиники ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
ЛИТЕРАТУРА
1. Globocan 2012, IARC международного агентства по исследованию рака.
2. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Соврем. онкология. 2001. Т. 2, № 2. С. 2-4.
3. Hall S., Lorins A., Shah F. et al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics // Gynecol. Oncol. 1996.
4. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine. 2006. Vol. 24, suppl. 3. Р. 11-25.
5. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрав-соцразвития России / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.
6. Краснопольский В.И., Гафуров Ю.Т., Сундуков А.В., Назаренко Т.А. Диагностика и лечение гинекологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных : методические рекомендации. М., 2014. 53 с.
7. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей. М. : МЕДпресс-инфо, 2012. 190 с.
8. Verboon-Maciolek M.A., Gerards L.J., Stoutenbeek P., van Loon A.M. Congenital infection: diagnostic serology of the mother not always definitive // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001. Vol. 145, N 4. Р. 153-156.
9. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564.
10. Pagliusi S.R., Teresa Aguado M. Efficasy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction // Vaccine. 2004. Vol. 25. Р. 569-578.
11. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol. 16, N 1. P. 1-17.
12. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System: Terminology for Reporting Results of Cervical Cytology // JAMA. 2002. Vol. 287, N 16. P. 2114-2119.
13. Шафи М.И., Назир С. Кольпоскопия : практическое руководство / пер. с англ.; под ред. Г.Н. Минкиной. М. : МЕДпресс-информ, 2014.
14. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Adapted with permission.
15. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека / ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. М., 2016.
16. de Sanjose S., Quint W.G., Alemany L. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study // Lancet. Oncol. 2010. Vol. 11. P. 10481056.
17. Leon-Maldonado L., Wentzell E., Brown B. et al. Perceptions and Experiences of Human Papillomavirus (HPV) Infection and Testing among Low-Income Mexican Women // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 5. Article ID e0153367.
18. Bansal A., Singh M.P., Rai B. Human papillomavirus-associated cancers: A growing global problem // Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2016. Vol. 6, N 2. P. 84-89.
19. Paesi S., Correa L., Tregnago M.C., et al. Human papillomavirus among women with atypical squamous cells of undetermined significance in southern Brazil // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128, N 1. P. 23-26.
20. Прилепская В.Н., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю. Возможности диагностики и лечения заболеваний шейки матки // Акуш. и гин. 2013. № 9. С. 90-96.
21. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Киселев В.И. и др. Прогнозирование и профилактика онкотрансформации шейки матки с учетом метилирования генов-супрессоров опухолевого роста // Эффективная фармакотер. 2011. № 1. С. 58-60.
22. Monsonego J. Скрининг 2006. P. 159.
23. Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica // J. Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 464-474. Adapted with permission from Oxford University Press.
24. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.
25. WHO Guidelines for Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and Adenocarcinoma in situ Cryotherapy, Large Loop Excision of the Transformation Zone, and Cold Knife Conization. Geneva : World Health Organization, 2014. ISBN-13: 978-92-4-150677-9
26. Santesso N., Mustafa R.A., Wiercioch W. et al. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016. Mar. Vol. 132, N 3. P. 266-271.
27. NHS Cervical Screening Programme Colposcopy and Programme Management NHSCSP. 3rd ed. March, 2016.
28. (EFC) www.e-f-c.org/pages/newsletter.php Loning et al., 2007
29. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat. Rev. 2004. Vol. 30. P. 205-211.
30. Kocken M., Helmerhorst T.J., Berkhof J. et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. P. 441-450.
31. Mattias Jentschuke, EUROGIN 2016.
32. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 832 с.
33. Соловьев А.М., Логвинова Д.В. Лечение и профилактика про-грессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Леч. врач. 2013. № 3. С. 37.
34. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007. Т. 16, № 3. С. 14.
35. Исаков В.А. и др. Возможности современной терапии папилло-мавирусной инфекции // Доктор.ру. 2015. № 2 (12). С. 29-33.
36. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. Т. 7, № 3. С. 170-174.
37. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 06. С. 88-92.
38. Пестрикова Т.Ю., Пушкарь В.А. Оценка эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с папилло-мавирусной инфекцией // Гинекология. 2015. № 04. С. 50-53.
39. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопри-нозин.
40. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010. Т. 13, № 6. С. 16-18.
41. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е. Папилломави-русная инфекция: что нового? // Гинекология. 2011. Т. 13, № 5. С. 39-45.
42. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006. Vol. 113, N 9. P. 1088-1091.
43. Alan G. Cervical cancer screening in the early postvaccine era // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2008. Vol. 35. P. 537-548.
44. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191. P. 182-192.
45. Вакцинальная профилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области. Информационно-методическое письмо. М. : МОНИИАГ, 2010.
46. URL: http://www.ifcpc.org/en/healthcare-professionals/resource-material/2011-ifcpc-nomenclature
