CC BY
6
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32. ORIGINAL STUDY
К.И. Карноух1, В.Н. Дроздов1, Е.В. Ших1, С.В. Жилина2, Н.Б. Лазарева1
1Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
(Сеченовский университет), Москва, Российская Федерация 2Морозовская детская городская клиническая больница, Москва, Российская Федерация
Этиология бактериальных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и антибиотикорезистентность основных возбудителей у пациентов, госпитализированных с COVID-19: ретроспективный анализ
Обоснование. Одним из осложнений у пациентов, госпитализированных с COVID-19, является инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Ее частота может достигать 15%, что обусловливает важность определения ее этиологии и антимикробной резистентности ключевых патогенов, ответственных за развитие данной патологии, для дальнейшего совершенствования практики назначения и повышения эффективности противомикробной химиотерапии. Цель исследования — оценить этиологическую структуру ИСМП и антибиотикорезистентность основных возбудителей ИСМП с целью совершенствования практики назначения антибиотиков. Методы. В этом ретроспективном исследовании были проанализированы медицинские карты пациентов, госпитализированных с COVID-19 в ГКБ № 4 г. Москвы в период с 28 апреля по 1 ноября 2020 г. Получены демографические показатели, данные по клиническим исходам, а также установлена этиологическая структура ИСМП и устойчивость к противомикробным препаратам основных возбудителей ИСМП. Варианты клинических исходов также сравнивались между пациентами в тяжелом и критическом состоянии. Результаты. Из 3180 пациентов, госпитализированных с COVID-19, у 220 (6,9%) была зафиксирована нозокомиальная бактериальная инфекция, в 50,0% случаев с летальным исходом. Средний возраст пациентов составил 72,7± 13,07 года. Более высокий уровень летальности наблюдался в группе пациентов в критическом состоянии (63%). За время исследования было выделено 560 штаммов бактерий (58,8% — из легких, 21% — из мочи и 20,2% — из крови). 330 штаммов (58,9%) были грамотрицательными бактериями. У109 пациентов определялась микст-инфекции. 45 из них (20,5% от общего числа пациентов) имели 2 патогена, а 64 (29,1%) пациента — 3 и более микроорганизмов. Ведущими возбудителями ИСМП были A. baumannii (23,6%; 132/560), K. pneumoniae (22,9%; 128/560) и S. epidermidis (10,4%; 58/560). Частота выделения карбапенем-резистентных штаммов A. baumannii составила 97%. Цефоперазон/сульбактам был наиболее активным антибиотиком в отношении данного патогена с чувствительностью 62,1%. Среди штаммов K. pneumoniae уровень резистентности к карбапенемам составил 77,4% к меропенему и 54% к имипенему. Доля штаммов, резистентных к тигеци-клину и колистину, составила 4 и 2,3% соответственно. Уровень выявления метициллин-резистентных штаммов S. aureus составил 38,5%. 50% штаммов E. faecium были устойчивы к ванкомицину. Выводы. Среди выделенных бактериальных патогенов у пациентов, госпитализированных с COVID-19, преобладали грамотрицательные бактерии, в частности A. baumannii и K. pneumoniae. Показатели резистентности основных выделенных бактерий были высокими, что указывает на необходимость более точного использования антибактериальных средств для лечения нозокомиальных бактериальных инфекций у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Ключевые слова: ИСМП, этиология, антибиотикорезистентность, COVID-19
Для цитирования: Карноух К.И., Дроздов В.Н., Ших Е.В., Жилина С.В., Лазарева Н.Б. Этиология бактериальных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и антибиотикорезистентность основных возбудителей у пациентов, госпитализированных с COVID-19: ретроспективный анализ. Вестник РАМН. 2022;77(1):25-32. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1552
Обоснование
Согласно результатам ряда исследований, инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи (ИСМП), частота которой у госпитализированных пациентов с СОУГО-19 может составлять до 15%, является серьезным осложнением данного заболевания [1, 2]. По имеющимся данным, около 50% пациентов, умерших от СОУТО-19, имели ИСМП [2, 3]. Таким образом, можно утверждать, что пациенты с присоединившейся бактериальной инфекцией имеют более высокий риск смерти, а эффективная противомикробная терапия является одной из ключевых мер для успешного лечения СОУГО-19 [4].
Из-за отсутствия контролируемых клинических исследований по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов у пациентов с СОУГО-19 текущие рекомендации основаны на экстраполяции данных по другим вирусным пневмониям [4]. В кратком руководстве [5] указано, что эмпирическая антимикробная терапия у пациентов с тяжелой формой СОУТО-19 с ИСМП должна охватывать все возможные патогены. Кроме того, у тяжелых пациентов может быть рекомендовано эмпирическое назначение ингибитор-защищенного цефало-спорина третьего поколения [6]. За время нарастания пандемии было использовано большое количество антибактериальных препаратов широкого спектра действия, и подавляющему большинству пациентов, госпитализи-
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1552
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32.
26
рованных с СОУГО-19, эмпирическое противомикробное лечение назначалось до подтверждения ИСМП [1, 2, 7].
Такое широкое применение антибактериальных средств может в дальнейшем привести к изменению этиологии и устойчивости к противомикробным препаратам. ИСМП у пациентов, госпитализированных с СОУГО-19, следует лечить в соответствии с микробиологическими данными. В настоящее время данные о патогенном спектре ИСМП на фоне СОУГО-19 минимальны. Можно отметить разве что исследование J. Ы й а1., в котором была оценена этиология ИСМП и резистентность к антибактериальным препаратам 158 штаммов патогенов у 102 пациентов [3]. Некоторые случаи бактериальных инфекций зарегистрированы в исследованиях клинических характеристик СОУГО-19, однако это не были систематические исследования по этиологии ИСМП и количество положительных культур в них было крайне незначительно [7-9].
С учетом широкого эмпирического применения антибактериальных препаратов у пациентов с СОУГО-19 имеющихся данных, указывающих на высокий уровень смертности пациентов с ИСМП, а также минимального количества работ, посвященных данному вопросу, проблема ИСМП на фоне коронавирусной инфекции — крайне актуальная тема для дальнейшего изучения.
Цель исследования — оценка этиологической структуры ИСМП и антибиотикорезистентности ее основных возбудителей на фоне СОУГО-19 для совершенствования практики применения антибактериальных препаратов, являющихся важным компонентом в рамках лечения СОУГО-19.
Методы
Дизайн исследования
Ретроспективный анализ историй болезней пациентов с установленным присоединением бактериальной инфекции на фоне COVID-19, госпитализированных в ГБУЗ «ГКБ № 4 ДЗМ» с 28 апреля по 1 ноября 2020 г.
Критерии соответствия
Наличие ИСМП фиксировалось, когда у пациента определялась совокупность клинических и лабораторных признаков (повышение прокальцитонина более 0,5 нг/мл, лейкоцитоз более 10*109/л, появление гнойной мокроты) и/или был выделен этиологически значимый патоген в ходе микробиологического исследования биоматериала (мокроты, бронхиального аспирата, крови, мочи) на фоне COVID-19 [10]. Для мокроты, бронхиального аспирата положительным результатом, в соответствии с рекомендациями центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control, CDC), считалось выделение этиологически значимого микроорганизма в концентрации более 104 КОЕ/мл, а для мочи — более 105 КОЕ/мл [11]. Также у пациентов, чьи истории подвергались анализу, должен был быть установлен диагноз COVID-19 в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (9-е изд.) [10].
Пациенты исключались из анализа, если: 1) до заражения SARS-CoV-2 у них были другие инфекционные заболевания; 2) медицинские записи были неполны-
K.I. Karnoukh1, V.N. Drozdov1, E.V. Shikh1, S.V. Zhilina2, N.B. Lazareva1
:First Moscow State Medical University Named after I.M. Sechenov (Sechenov University),
Moscow, Russian Federation 2Morozovskaya Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation
Etiology and Antimicrobial Resistance of Secondary Bacterial Infections in Patients Hospitalized with COVID-19: A Retrospective Analysis
Background. One of the complications in patients hospitalized with COVID-19 is a secondary bacterial infection. Its frequency can reach 15%, which makes it important to determine the etiology and antimicrobial resistance of the key pathogens responsible for the development of this pathology, in order to further improve the practice ofprescribing and increase the effectiveness of antimicrobial chemotherapy. Aims — to assess the etiological structure and antibiotic resistance of the main pathogens of SBIs to improve the practice of antibiotic prescription. Methods. This retrospective study reviewed medical records of the patients hospitalized with COVID-19 in the Moscow city hospital No. 4 between April 28 and November 1, 2020. Demographic, clinical outcomes, etiology, and antimicrobial resistance data of the SBIs were collected. Outcomes were also compared between patients who were classified as severe and critical on admission. Results. Among 3180 patients hospitalized with COVID-19, 220 (6.9%) patients had acquired SBIs, and 50.0% of cases were fatal. The mean age was 72.7 ± 13.07 years. A higher mortality rate was observed in the group of critical patients (63%). 560 strains of bacteria isolated from the SBIs (58.8% isolated from lungs, 21% from urine and 20.2% from blood). 330 strains (58.9%) were Gram-negative bacteria. 109 patients had infections with mixed bacteria. 45 of them (20.5% of the total number of patients included in the study) had 2 pathogens, and 64 patients (29.1%) 3 or more strains. The top three bacteria of SBIs were A. bauman-nii (23.6%; 132/560), K. pneumoniae (22.9%; 128/560), and S. epidermidis (10.4%; 58/560). The isolation rates of carbapenem-resistant A. baumannii were 97%. Cefoperazone/sulbactam was the most active antibiotic against this pathogen with 62.1% sensitivity. Among K. pneumoniae strains, the level of resistance to carbapenems was 77.4% to meropenem and 54% to imipenem. The proportion of resistant strains to tigecycline and to colistin was 4 and 2.3% respectively. Meticillin resistance was present in 38.5% of S. aureus. 50% of E. faecium strains were vancomycin-resistant. Conclusions. Gram-negative bacteria, especially A. baumannii and K. pneumoniae, were the main pathogens, and the resistance rates of the major isolated bacteria were generally high, which indicates that more accurate use of antibacterial agents is necessary for SBIs in patients hospitalized with COVID-19.
Keywords: Secondary bacterial infection, etiology, antimicrobial drug resistance, COVID-19
For citation: Karnoukh KI, Drozdov VN, Shikh EV, Zhilina SV, Lazareva NB. Etiology and Antimicrobial Resistance of Secondary Bacterial Infections in Patients Hospitalized with COVID-19: A Retrospective Analysis. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1552
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32.
ORIGINAL STUDY
ми. Согласно критериям, изложенным в рекомендациях Минздрава России, пациенты с установленной вторичной бактериальной инфекцией были расценены либо как тяжелые, либо как крайне тяжелые.
Условия проведения
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 4 Департамента здравоохранения города Москвы».
Продолжительность исследования
Данный ретроспективный анализ проводился за период с 28 апреля по 1 ноября 2020 г.
Исходы исследования
Основной исход исследования. Определение этиологической структуры нозокомиальных бактериальных инфекций, чувствительность выделенных микроорганизмов к основным группам антибиотиков.
Методы регистрации исходов
Идентификация выделенных микроорганизмов, определение чувствительности к антимикробным препаратам выполнялись в централизованной клинико-диагностической лаборатории (ЦКДЛ) Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Морозов-ская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы».
Всего исследовано 560 образцов биоматериала. От пациентов с подозрением на ИСМП исследовали кровь, мочу, отделяемое респираторного тракта (мокроту, аспираты, смывы из бронхов). Сбор биоматериалов осуществляли в стандартные одноразовые стерильные транспортные системы без транспортной среды и со средой Amies различных производителей. Биоматериалы без транспортной среды доставляли в бактериологическую лабораторию не позднее 2 ч от момента сбора, биоматериалы с транспортной средой — не позднее 24 ч от момента сбора.
Посев на питательные среды, проведение исследования, идентификация и определение чувствительности изолированных микроорганизмов проводились с использованием общепринятых методик [12, 13].
Видовая идентификация всех изолированных микроорганизмов выполнялась методом времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-ассоциированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF MS) с использованием системы Microflex LT и программного обеспечения MALDI Biotyper Compass 4.1.80 (Bruker Daltonics, Германия). Рекомендуемые значения Score > 2,0 использовали в качестве критерия надежной видовой идентификации. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам выполнялось методом диффузии в агар, а также на автоматических и полуавтоматических микробиологических анализаторах WalkAway 96, Vitek 2XL, Sensititre. При определении чувствительности методом диффузии в агар использовали стандартизированные коммерческие диски производства BioRad (США). При определении чувствительности автоматизированными системами использовали коммерческие панели PMIC, NMIC (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США), AST-N361, AST-N360, AST-P592 (BioMerieux Inc., Франция), RUSTEF, RUNBF, RUNAF, DKMGN, YO10 (Trek Diagnostic Systems Ltd., Великобритания). Исследования чувствительности методом диффузии в агар и контроль качества к нему выполняли согласно Клиническим реко-
мендациям от 2018 г. (КР, 2018) [14]. Контроль качества для автоматизированных систем выполняли согласно инструкции производителя. Для оценки результатов использовали пограничные значения и правила интерпретации КР от 2018 г.
Механизмы резистентности определяли фенотипиче-скими методами: выявление бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС; extended spectrum beta-lactamase, ESBL) методом двойных дисков [15], продукцию карбапенемаз штаммами энтеробактерий и Pseudomonas aeruginosa — методом инактивации карбапенемов (CIM-тест) [16].
Этическая экспертиза
Не требуется в соответствии с действующей редакцией ФЗ № 61 (Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»).
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Использовался анализ историй болезней всех пациентов, поступивших в Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 4 Департамента здравоохранения города Москвы» за период с 28 апреля по 1 ноября 2020 г. с направительным диагнозом COVID-19.
Методы статистического анализа данных. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M ± n). Для определения достоверности различий использовали непарный ¿-критерий (Стьюдента). Сравнение несвязанных групп по качественным признакам было проведено с помощью критерия х2. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при уровне значимости p < 0,05. Полученные результаты были статистически обработаны с помощью компьютерной программы Excel (Microsoft, США).
Результаты
Объекты (участники) исследования
Источники данных: медицинские карты всех пациентов, поступивших в Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 4 Департамента здравоохранения города Москвы» за период с 28 апреля по 1 ноября 2020 г. с направительным диагнозом СОУГО-19.
Из медицинских карт фиксировались параметры возраста, пола пациентов, результаты проводившихся за период госпитализации микробиологических исследований биоматериалов пациентов (мокроты, бронхиального аспирата, мочи, крови), также была проведена оценка структуры клинических исходов госпитализации (выписка/смерть) в зависимости от тяжести состояния пациентов.
В соответствии с критериями, установленными последней версией рекомендаций по лечению, профилактике и диагностике СОУГО-19, из 220 пациентов с установленной ИСМП 82 (37,3%) пациента были расценены как тяжелые (ЧДД > 30/мин; SpO2 < 93%; РаО2/ FiO2 < 300 мм рт. ст.; снижение уровня сознания, ажитация; нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст. или диа-столическое АД менее 60 мм рт. ст., диурез менее 20 мл/ч); изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения значитель-
27
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;ll(1):25—32.
28
ный или субтотальный; КТ 3—4); лактат артериальной крови > 2 ммоль/л; qSOFA > 2 баллов). 138 (62,7%) пациентов были расценены как крайне тяжелые (стойкая фебрильная лихорадка; ОРДС; ОДН с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляция легких); септический шок; полиорганная недостаточность; изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения критической степени (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 4)) или картина ОРДС [11]. Оценка состояния по шкале qSOFA для прогнозирования риска развития органной дисфункции и летального исхода проводилась в соответствии с пакетом критериев «Сепсис 3» (ЧДД > 22 в минуту; систолическое АД ^ 100 мм рт. ст.; уровень сознания < 15 баллов по шкале Глазго) [17].
Основные результаты исследования
Доля пациентов с выявленными ИСМП составила 6,9% от общего числа госпитализированных за указанный период пациентов (220/3180). Средний возраст пациентов — 72,7 ± 13,07 года (p > 0,05). 40% составили мужчины (88/220) и 60% — женщины (132/220) (p > 0,05). В общей сложности 50% пациентов умерли и 50% были впоследствии выписаны из стационара. Более высокий уровень смертности был отмечен в группе пациентов в крайне тяжелом состоянии (63 против 28% в группе тяжелых). При этом стоит отметить, что полученные различия по летальности между группами пациентов в тяжелом и крайне тяжелом состоянии получились статистически значимыми (p < 0,001). Основная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
В общей сложности было выявлено 560 этиологически значимых микроорганизмов, причем 58,9% из них являлись грамотрицательными, а 41,1% — грамположи-тельными (в 2019 г. доля выявленных грамотрицатель-ных микроорганизмов составила 74,4%, грамположитель-ных — 25,6%; p < 0,001).
В этиологической структуре ИСМП среди грам-отрицательных возбудителей преобладали A. baumanii и K. pneumoniae. В сравнении с аналогичным периодом 2019 г. наблюдалось сокращение долей K. pneumoniae
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
с 34 до 22,9% (p < 0,001) и P. aeruginosa — с 10,3 до 6% (Р < 0,02).
Среди выделенных грамположительных возбудителей преобладали S. epidermidis, E. faecalis и E. faecium. В сравнении с аналогичным периодом 2019 г. наблюдалось увеличение долей S. epidermidis с 3,2 до 10,4% (p < 0.001); E. faecalis — с 4,5 до 8,2% (p < 0,01); E. faecium — с 3,2 до 6,4% (p < 0,02); S. haemolyticus — с 2,6 до 5,7% (p < 0,01). Также было выявлено снижение доли S. aureus с 12,1 до 5% (p < 0,001).
Полная характеристика этиологической структуры ИСМП представлена в табл. 2 в сравнении с данными, полученными в этом же стационаре за аналогичный период 2019 г.
Доля карбапенем-резистентных штаммов A. baumannii составила 97%. Было выявлено снижение резистентности к гентамицину с 90 до 77,3% (p < 0,05) и к цефоперазо-ну/сульбактаму — с 53,3 до 37,9% (p < 0,05). Среди штаммов K. pneumoniae уровень резистентности к карбапене-мам составил 77,4% к меропенему и 54% к имипенему. Было выявлено повышение резистентности к амикацину с 37,7 до 50,8% (p < 0,05) и снижение резистентности к фосфомицину с 79,6 до 62,9% (p < 0,05), а также снижение доли карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae с 69,8 до 31,2% (p < 0,05).
Уровень ванкомицин-резистеных штаммов E. faecium составил 50%. Было выявлено увеличение доли ванко-мицин-резистентных штаммов E. faecalis с 0% в 2019 г. до 13,3% в текущем исследовании (p < 0,05). Было выявлено снижение доли метициллин-резистентных штаммов S. aureus c 68,4 до 38,5% (p < 0,05) и повышение доли метициллин-резистентных штаммов S. haemolyticus с 50 до 100% (p < 0,05). 100% грамположительных микроорганизмов были чувствительны к даптомицину.
Результаты определения устойчивости к противо-микробным препаратам основных грамотрицательных и грамположительных возбудителей, а также наличие или отсутствие статистически значимых различий между данными, полученными во время пандемии COVID-19 в 2020 г. и за аналогичный период 2019 г., приведены в табл. 3 и 4 соответственно.
Показатель Пациенты р
Все В тяжелом состоянии В критическом состоянии
Число пациентов, N, % 318G (1GG) 2516 (79,1) 664 (20,9)
Из них пациенты с ИСМП, N, (%) 22G(1GG) 82 (37,3) 138 (62,7) p < 0,001
Возраст, лет 64,87 ± 14,12 63,2 ± 15,74 71,2 ± 12,37
Из них пациенты с ИСМП 72,7 ± 13,04 66,5 ± 16,92 74,8 ± 11,72 p > 0,05
Пол:
Мужчины, N, (%) 1335(1GG) 1049 (78,6) 286 (21,4)
Из них пациенты с ИСМП, N, (%) 88 (1GG) 32 (36,4) 56 (63,6) p > 0,05
Женщины, N, (%) 1845 (1GG) 1467 (79,5) 378 (20,5)
Из них пациенты с ИСМП, N, (%) 132 (1GG) 50 (37,9) 82 (62,1) p > 0,05
Исходы:
Выписка, N, (%) 2983(1GG) 2471 (82,8) 512 (17,2)
Из них пациенты с ИСМП, N, (%) 11G (1GG) 59 (53,6) 51 (46,4) p < 0,001
Смерть, N, (%) 197 (1GG) 45 (22,8) 152 (77,2)
Из них пациенты с ИСМП, N, (%) 11G (1GG) 23 (20,9) 87 (79,1) p < 0,001
Примечание. ИСМП — инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32. Таблица 2. Сравнительная характеристика этиологической структуры ИСМП, n (%)
ORIGINAL STUDY
Патоген Текущее исследование Аналогичный период 2019 г. Р
Всего 560 (100) 624 (100)
Гр- 330 (58,9) 464 (74,4) p < 0,001
A. baumannii 132 (23,6) 120 (19,2) p > 0,05
K. pneumoniae 128 (22,9) 212 (34) p < 0,001
P. aeruginosa 34 (6) 64 (10,3) p < 0,02
E. coli 28 (5) 24 (3,9) p > 0,05
S. maltophilia 8 (1,4) — p < 0,01
P. mirabilis — 44 (7) p < 0,001
Гр+ 230 (41,1) 160 (25,6) p < 0,001
S. aureus 28 (5) 76 (12,1) p < 0,001
S. epidermidis 58 (10,4) 20 (3,2) p < 0,001
S. haemolyticus 32 (5,7) 16 (2,6) p < 0,01
S. hominis 30 (5,4) — p < 0,001
E. faecium 36 (6,4) 20 (3,2) p < 0,02
E. faecalis 46 (8,2) 28 (4,5) p < 0,01
Примечание. ИСМП — инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи.
Таблица 3. Антибиотикорезистентность выделенных грамотрицательных микроорганизмов, %
Антибиотик Частота выделения
A. baumannii K. pneumoniae P. aeruginosa E. coli
2020 (n = 132) 2019 (n = 120) 2020 (n = 128) 2019 (n = 212) 2020 (n = 34) 2019 (n = 64) 2020 (n = 28) 2019 (n = 24)
Азтреонам — — 94,5 92,5 88,2 87,5 79,8* 50
Амикацин — — 50,8* 37,7 88,2 81,2 32,1 16,7
Ампициллин/сульбактам — — 97,7 100 — — 79,8* 16,7
Гентамицин 77,3* 90 58,6 51 88,2 81,2 53,6* 16,7
Колистин 0 0,8 2,3 0,5 0 1,5 0 0
Имипенем 97 100 54 56,4 70,6* 100 17,8* 0
Меропенем — — 77,4 73,6 76,4* 100 17,8 33,3
Левофлоксацин — — — — — — 50* 83,3
Ципрофлоксацин 98,5 100 95,3 94,3 91,2* 100 57,1* 83,3
Пиперациллин/тазобактам — — — — 88,2 93,7 60,8 83,3
Тигециклин — — 4 3,3 — — 0 0
Триметоприм/сульф аметоксазол 97* 90 64,9 66 — — 78,6* 33,3
Цефепим — — 96,8 96,2 85,3 93,7 85,7* 33,3
Цефоперазон/сульбактам 37,9* 53,3 93 88,7 70,6* 87.5 28,5* 0
Цефтазидим — — 96,8 96,2 88,2 93,7 82,1* 33,3
Фосфомицин — — 62,9* 79,6 — — 0* 0
ESBL-продуценты — — 96,8 96,2 — — 82,1* 33,3
Карбапенемазы — — 31,2* 69,8 29,4 43,75 — —
29
* — различия между группами статистически значимы (p < 0,05).
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
По результатам проведенного анализа установлено, что ИСМП может быть рассмотрена как фактор, способствующий повышению уровня летальности у пациентов на фоне СОУГО-19. Было выявлено преобладание грам-отрицательной флоры с высоким профилем резистентности для основных выявленных патогенов.
Обсуждение основного результата исследования
По результатам проведенного анализа частота встречаемости ИСМП у пациентов, госпитализированных с COVID-19, составила 6,9% (220/3180). Для сравнения: в аналогичном исследовании J. Li et al. этот же показатель составил 6,8% (102/1495) [3]. В ретроспективном когортном исследовании, выполненном С. Garcia-Vidal et al., доля выявленных ИСМП на фоне COVID-19 составила 4% от общего числа госпитализированных па-
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32.
Таблица 4. Антибиотикорезистентноть выделенных грамположительных микроорганизмов, %
Антибиотик Частота выделения
S. aureus S. epidermidis S. haemolyticus E. faecium E. faecalis
2020 (n = 26) 2019 (n = 76) 2020 (n = 58) 2019 (n = 20) 2020 (n = 32) 2019 (n = 16) 2020 (n = 36) 2019 (n = 20) 2020 (n = 30) 2019 (n = 28)
Триметоприм/ сульфаметоксазол 0 5,3 34,5 20 59,5* 25 — — — —
Линезолид 0 0 0 0 0 0 8,3 0 3,3 0
Гентамицин 23,1* 57,9 50* 0 62,5* 100 55,5 33,3 36,7 50
Ванкомицин 0 0 0 0 0 0 50 40 13,3* 0
Левофлоксацин 42,3* 64,7 81 70 87,5* 50 97,2* 80 56,7 71,4
Даптомицин 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ципрофлоксацин 38,5* 70,6 77,5 80 84,4 75 97,2* 80 53,3 75
Оксациллин 38,5* 68,4 89,5* 20 100* 50 — — — —
Тигециклин 0* 0 0* 0 0* 0 0* 0 0* 0
Клиндамицин 38,5* 63,2 63,8* 20 46,9 50 — — — —
* — различия между группами статистически значимы (p < 0,05).
циентов (43/989) [18]. ИСМП чаще встречались в группе пациентов, находящихся в критическом состоянии 30 (66,7 против 33,3% в группе тяжелых), что соответствует более высокой частоте установки центрального венозного катетера и необходимости в проведении механической вентиляции легких в данной группе [1]. Общая смертность пациентов с ИСМП составила 50%, аналогично исследованию J. Li й а1. (49%) [3]. Причем группа пациентов в критическом состоянии значительно превосходила группу пациентов в тяжелом состоянии (63 против 28%), что можно объяснить тем, что ведущей причиной смерти от коронавирусной инфекции является дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции легких (фактор риска развития ИСМП) [19, 20]. Также важно упомянуть, что общая смертность среди всех пациентов, включенных в данный ретроспективный анализ, составила 6,2% (197/3180). При этом на группу пациентов с ИСМП пришлось 55,9% от общего числа летальных исходов. Различия в показателях летальности у пациентов с ИСМП и без таковых статистически значимы (р < 0,001). Схожие данные были получены в ходе крупного ретроспективного исследования, выполненного S. Уцау е! а1., по результатам которого было установлено, что летальность среди пациентов с ИСМП составила 56,7 против 10,6% среди всех госпитализированных пациентов с СОУГО-19 [21]. Стоит отметить, что влияние ИСМП на тяжесть течения коронавирусной инфекции и риск неблагоприятного исхода также подтверждается результатами проспективного обсервационного исследования Т.В. Клыпы и соавт., в ходе которого были выявлены предикторы тяжелого течения пневмонии (в том числе ИСМП) у пациентов с СОУГО-19, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии [22]. Статистически значимой взаимосвязи риска смерти у пациентов с но-зокомиальными бактериальными инфекциями на фоне СОУГО-19 и без них с полом и возрастом выявлено не было.
Основным очагом инфекций были легкие (58,8% выявленных патогенов), что может быть связано со снижением защитной функции дыхательных путей после заражения вирусом SARS-CoV-2 [23]. Из мочи и крови было выделено 21 и 20,2% патогенов соответственно.
В этиологической структуре возбудителей ИСМП преобладала грамотрицательная флора (58,9% от общего числа). Эти данные несколько отличаются от тех, что были получены в этом же стационаре за аналогичный период в 2019 г., когда также было отмечено преобладание грамотрицательных патогенов, но с большим перевесом (74,4 на 25,6%). Одновременно были установлены различия в уровне выявления ключевых микроорганизмов. Наиболее актуальными патогенами как в 2019, так и в 2020 г. были K. pneumoniae и A. baumanii, однако стоит отметить, что в 2019 г. K. pneumoniae была абсолютным лидером среди других патогенов — на ее долю пришлось более трети от всех выявленных микроорганизмов (34%). Уровень выявления A. baumanii составил 19,2%. В данном же исследовании частота выделения штаммов K. pneumoniae и A. baumanii была практически одинакова и составила 22,9 и 23,6% соответственно. Стоит отметить, что изменения уровня выявления K. pneumoniae получились статистически значимыми (p < 0,001), тогда как в отношении изменения частоты выявления A. baumanii статистически значимых различий выявлено не было (p > 0,05). Относительно других грамотрицатель-ных патогенов также прослеживается разнонаправленная динамика. Доля P. aeruginosa упала с 10,3% в 2019 г. до 6% в текущем исследовании (p < 0,02), а уровень E. coli остался примерно на том же уровне.
В отношении антибиотикорезистентности стоит отметить в целом высокий уровень устойчивости микроорганизмов, выделенных от пациентов с ИСМП, к антибактериальным препаратам и преобладание полирезистентных штаммов. Обращает на себя внимание крайне высокая доля карбапенем-резистентных штаммов A. baumanii (97%). При этом более низкая устойчивость определялась в отношении цефоперазона/сульбактама (37,9%) и гента-мицина (77,3%). Необходимо отметить, что текущие показатели антибиотикорезистентности получились ниже, чем за аналогичный период 2019 г. (53,3 и 90% соответственно), и разница между показателями статистически значима (p < 0,02 для цефоперазона/сульбактама и p < 0,01 для гентамицина). Уровень резистентности к карбапенемам также оказался высоким среди штаммов K. pneumoniae. Показатели устойчивости составили 77,4% для меропенема и 54% для имипенема, причем было вы-
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32.
ORIGINAL STUDY
явлено 31,2% карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae. По сравнению с 2019 г. резистентность данного микроорганизма к карбапенемам осталась практически на том же уровне.
Вместе с тем по уровню выявления штаммов, продуцирующих карбапенемазы, можно отметить ярко выраженное статистически значимое снижение доли последних в общей структуре штаммов K. pneumoniae — в 2019 г. данный показатель составил 69,8% (p < 0,001). Такая динамика может быть связана с функционированием различных механизмов резистентности у штаммов K. pneumoniae. Стоит также отметить более низкую резистентность к ами-ногликозидам (58,6% для гентамицина и 50,8% для ами-кацина) в сравнении с резистентностью к карбапенемам. При этом стоит упомянуть, что за аналогичный период 2019 г. данные показатели были ниже (51,0 и 37,7% соответственно), и в отношении амикацина были получены статистические значимые изменения устойчивости в сторону ее роста (p < 0,02). Доля резистентных штаммов к ти-гециклину составила 4%, к колистину — 2,3%, что выше, чем аналогичные показатели за тот же период 2019 г., когда данные показатели составили 3,3 и 0,5% соответственно, однако статистически значимых изменений зафиксировано не было. Для P. aeruginosa доля штаммов, продуцирующих карбапенемазы, — 29,4%. За аналогичный период 2019 г. данный показатель составил 43,75%, но статистически значимых различий выявлено не было. Обращает на себя внимание крайне высокий рост доли ESBL-продуцирующих штаммов E. coli — если в 2019 г. данный показатель составил 33,3%, то в 2020-м он вырос до 82,1% (p < 0,001).
В группе грамположительных патогенов стоит отметить высокий (50%) уровень выявления ванкомицин-резистентных штаммов E. faecium. Данный показатель несколько возрос по сравнению с аналогичным периодом 2019 г. (тогда он составлял 40%), однако статистически значимых различий получено не было. Также стоит упомянуть, что в данном исследовании отмечается появление ванкомицин-резистентных штаммов E. faecalis (13,3%), при этом за аналогичный период 2019 г. таких штаммов выявлено не было (p < 0,05). Кроме того, зафиксирован высокий уровень распространенности метициллин-рези-стентных штаммов стафилококков (38,5% — для S. aureus; 89,5% — для S. epidermidis и 100% — для S. haemolyticus). По сравнению с аналогичным периодом 2019 г. прослеживается разнонаправленная динамика. Так, для S. aureus частота выявления метициллин-резистентных штаммов составила 68,4%, для S. epidermidis — 20%, для S. haemolyticus — 50%. Для всех трех патогенов изменение доли метициллин-резистентных штаммов был статистически значимыми (p < 0,01 — для S. aureus; p < 0,001 — для S. epidermidis и p < 0,001 — для S. haemolyticus).
Отдельно также стоит отметить, что у 109 пациентов ИСМП определялась как микст-инфекция. При этом у 45 из них (20,5% от общего числа включенных в исследование пациентов) было выделено 2 патогена, а у 64 (29,1%) пациентов — 3 и более микроорганизмов.
Ограничения исследования
Результаты проведенного ретроспективного анализа были получены с учетом локального микробиологического пейзажа, который может отличаться для каждого конкретного стационара.
Заключение
ИСМП — серьезное осложнение у пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией, и может быть одним из факторов, ассоциированных с высоким уровнем летальности. Особенно проблема нозокомиаль-ных бактериальных инфекций актуальна для пациентов, находящихся в критическом состоянии, для которых они могут быть дополнительным предиктором неблагоприятного прогноза. Показатели резистентности ключевых выделенных бактериальных патогенов, в частности A. baumanii и K. pneumoniae, были достаточно высокими, что указывает на важность проведения регулярного микробиологического мониторинга для более точного использования антибактериальных средств у пациентов, госпитализированных с COVID-19.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. К.И. Карноух — разработка концепции и дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; В.Н. Дроздов — прочтение и одобрение направления рукописи на публикацию; Е.В. Ших — прочтение и одобрение направления рукописи на публикацию; С.В. Жилина — редактирование текста рукописи, научная консультация; Н.Б. Лазарева — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста рукописи, научная консультация, общее руководство процессом проведения исследования. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
31
ЛИТЕРАТУРА
1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus inWuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
2. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
3. Li J, Wang J, Yang Y, et al. Etiology and antimicrobial resistance of secondary bacterial infections in patients hospitalized with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospec-
tive analysis. Antimicrob Resist Infect Control. 2020;9(1):153. doi: https://doi.org/10.1186/s13756-020-00819-1
4. Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM, et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically 1ll Adults with Corona-virus Disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med. 2020;48(6):e440-e469. doi: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004363
5. Jin Y-H, Cai L, Cheng Z-S, et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med Res. 2020;7(1):4. doi: https://doi.org/10.1186/s40779-020-0233-6
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(1):25-32.
6. Song J-C, Wang G, Zhang W, et al. Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of coagulation dysfunction in COVID-19. Mil Med Res. 2020;7( 1): 19. doi: https://doi.org/10.1186/s40779-020-00247-7
7. Wang Z, Yang B, Li Q, et al. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):769-777. doi: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa272
8. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
9. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of COVID-19 in New York City. N Engl J Med. 2020;382(24):2372-2374. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419
10. Профилактика, диагностика и лечение новой коронави-русной инфекции (COVID-19): Временные методические рекомендации Минздрава России, версия 9 от 26.10.2020. [Profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infekt-sii (COVID-19): Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii Minzdrava Rossii, versiya 9 ot 26.10.2020. (In Russ.)] Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf?1603730062 Accessed: 26.03.2021).
11. Horan TC, Andrus M, Dudeck MA. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control. 2008;36(5):309-332. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajic.2008.03.002
12. Jorgensen JH, Pfaller MA, Carroll KC, et al. Manual of clinical microbiology. 11th ed. Washington, DC: ASM Press; 2015.
13. Leber, Amy L (ed.). Clinical Microbiology Procedures Handbook. 4th ed. Washington, DC: ASM Press; 2016.
14. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам: Клинические рекомендации Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2018. [Opredelenie chuvstvitel'nosti mikroorganizmov k antimikrobnym preparatam: Klinicheskie reko-mendacii of Mezhregional'naja associacija po klinicheskoj mikrobi-ologii i antimikrobnoj himioterapii, 2018. (In Russ.)] Available at: https://www.antibiotic.ru/files/321/clrec-dsma2018.pdf Accessed: 26.03.2021).
15. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance. Ver. 2.0. 2017. Available at: www.eucast.org/fileadmin/src/media/ PDFs/EUCAST_files/Resistance_mechanisms/EUCAST_detec-tion_of_resistance_mechanisms_170711.pdf (accessed: 24.06.2019).
16. Van der Zwaluw K, de Haan A, Pluister GN, et al. The carbape-nem inactivation method (CIM), a simple and low-cost alternative for the Carba NP test to assess phenotypic carbapenemase activity in gram-negative rods. PLoS One. 2015; 10(3):e0123690. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123690
17. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):762-774. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.0288
18. Garcia-Vidal C, Sanjuan G, Moreno-García E, et al. Incidence of co-infections and superinfections in hospitalized patients with COVID-19: A retrospective cohort study. Clin Microbiol Infect. 2021;27(1):83-88. doi: https://doi.org/10.1016/jxmi.2020.07.041
19. Li X, Wang L, Yan S, et al. Clinical characteristics of 25 death cases with COVID-19: A retrospective review of medical records in a single medical center, Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;94:128-132. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.053
20. Ali S, Birhane M, Bekele S, et al. Healthcare associated infection and its risk factors among patients admitted to a tertiary hospital in Ethiopia: Longitudinal study. Antimicrob Resist Infect Control. 2018;7:2. doi: https://doi.org/10.1186/s13756-017-0298-5
21. Vijay S, Bansal N, Rao BK, et al. Secondary Infections in Hospitalized COVID-19 Patients: Indian Experience. Infect Drug Resist. 2021;14:1893-1903. doi: https://doi.org/10.2147/IDR.S299774
22. Клыпа Т. В., Бычинин М.В., Мандель И. А., и др. Клиническая характеристика пациентов с COVID-19, поступающих в отделение интенсивной терапии. Предикторы тяжелого течения // Клиническая практика. — 2020. — Т. 11. — № 2. — С. 6-18. [Klypa TV, Bychinin MV, Mandel IA, et al. Clinical Characteristics of Patients Admitted to an ICU with COVID-19. Predictors of the Severe Disease. Journal of Clinical Practice. 2020;11(2):6-20. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17816/clinpract34182
23. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762-768. doi: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Карноух Константин Игоревич, аспирант [Karnoukh I. Konstantin, PhD Student]; адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 [address: 8 Trubetskaya str., bldn. 2, 119991, Moscow, Russia]; e-mail: ComeFl@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2660-7583
Дроздов Владимир Николаевич, д.м.н., профессор [Drozdov N. Vladimir, MD, PhD, Professor]; e-mail: vndrozdov@yandex.ru, SPIN-код: 8061-9382, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0535-2916
Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор [Shikh V. Evgenia, MD, PhD, Professor]; e-mail: chih@mail.ru, SPIN-код: 2397-8414, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Жилина Светлана Владимировна, к.м.н. [Zhilina V. Svetlana, MD, PhD]; e-mail: svzhilin@mail.ru, SPIN-код: 4910-5125, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0084-1013
Лазарева Наталья Борисовна, д.м.н., профессор [Lazareva B. Natalia, MD, PhD, Professor];
e-mail: natalia.lazareva@gmail.com, SPIN-код: 5333-6239, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6528-1585
