CC BY
117
оригинальные исследования
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.61-002.151-022:578.833.29]-036.2 (470.62)
Ткаченко Е.А.1, Морозов В.Г.2, Дзагурова Т.К.1, Юничева Ю.В.3, Пиликова О.М.4, Завора Д.Л.5, ИшмухаметовА.А.6, ГородинВ.Н.7, БахтинаВ.А.7, ЗагидуллинИ.М.8, Соцкова С.Е.1
этиологические и клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом В краснодарском крае
1ФГБНУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова», 142782, г. Москва, поселение Московский, пос. Института полиомиелита, 27 км. Киевского шоссе; 2ООО Медицинская компания «Гепатолог», 443011, г. Самара, ул. Сердобская, д. 36-А; 3Сочинское противочумное отделение ФКУЗ ППЧС Роспотребнадзора, 354000, г Сочи, ул. Тоннельная, д. 19; 4 ФКУЗ «Причерноморская ПЧС» Роспотребнадзора, 353919, г. Новороссийск, ул. Куникова, д. 90; 5ГУЗ «Инфекционная больница № 2» ДЗ Краснодарского края, 354000, г. Сочи, ул. Пластунская, д. 22; 6ФГУП «Предприятие по производству вирусных и бактерийных препаратов Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова», 142782, г. Москва; 7ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Департамента здравоохранения Краснодарского края, 350015, г. Краснодар, ул. Седина, д. 204; 8ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3
Цель исследования - определение этиологических и клинико-эпидемиологических особенностей геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), вызываемой вирусом Sochi в Краснодарском крае, и сравнительный анализ с ГЛПС, обусловленной вирусом Kurkino в областях Центрального Черноземья и вирусом Puumala в областях Поволжья. Материалы и методы. Для выявления больных ГЛПС исследованы сыворотки крови от 827 больных с острой лихорадкой, проживающих в районах Краснодарского края. Для первичного скрининга применяли непрямой метод иммуноф-люоресценции (МФА) с поливалентным культуральным антигеном, а для серотипирования положительных сывороток по принадлежности антител к разным видам хантавирусов применяли МФА с моновалентными культуральными антигенами и реакцию нейтрализации с вирусами Puumala, Hantaan, Seoul, Sochi, Kurkino и Dobrava, используя метод подавления фокусобразующих единиц. Клинико-эпидемиологические исследования проводились на основе историй болезни и карт эпидемиологического обследования.
Результаты исследования. За период с 2000 по 2013 г. были выявлены 64 больных ГЛПС, этиологически обусловленной вирусом Sochi. Больные проживали в 36 населенных пунктах 10 административных районов Краснодарского края. Сравнительный анализ клинико-лабораторных и эпидемиологических данных больных ГЛПС-Сочи, ГЛПС-Куркино и ГЛПС-Пуумала позволил выявить различия клинических (частота регистрации и выраженность ряда симптомов, тяжесть течения и летальность) и эпидемиологических (заболеваемость сельских и городских жителей, профессиональный состав, сезонность заболевания, условия заражения) проявлений.
Заключение. Установлена этиологическая и эпидемиологическая значимость вируса Sochi, который вызывает ежегодную спорадическую заболеваемость ГЛПС на территории Краснодарского края. Случаи ГЛПС, обусловленной этим вирусом, отличаются более тяжелым течением болезни и высокой летальностью по сравнению с ГЛПС, вызываемой вирусами Puumala и Kurkino на территории европейской части России.
Ключевые слова: хантавирус; ГЛПС-Сочи; ГЛПС-Куркино; ГЛПС-Пуумала; симптом.
Для цитирования: ТкаченкоЕ.А., Морозов В.Г., Дзагурова Т.К., ЮничеваЮ.В., Пиликова О.М., Завора Д.Л., Ишмухаметов А.А., Городин В.Н., БахтинаВ.А., Загидуллин И.М., Соцкова С.Е. Этиологические и клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Краснодарском крае. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016; 21 (1): 22-30. DOI 10.18821/1560-9529-2016-21-1-22-30
TkachenkoE.A.1, Morozov V.G.2, Dzagurova Т.К.1, Yunicheva Yu.Yu.3, Pilikova O.M.4, ZavoraD.L.5, IshmukhametovА.А.6, Gorodin V.N.7, Bakhtina V.A.7, Zagidullin 1.8, Sotskova S.E.1
ETIOLOGIC AND CLINICAL EPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME (HFRS) IN THE KRASNODAR KRAI
'Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides, Village of Institute of Poliomyelitis, Settlement "Moscowskiy", Moscow, Russian Federation, 142782; 2Ltd Medical company «Gepatolog», 36А, Serdobskaya str., Samara, Russian Federation, 443011; 3Sochi Antiplague Department of the Primorsky antiplague Station of the Federal Service for Consumer Rights Protection and Human Welfare,19, Tonnelnaya str., Sochi, Russian Federation, 354000; 4Antiplague Station of the Federal Service for Consumer Rights Protection and Human Welfare, 90, Kunikova, Novorossiysk, Russian Federation, 353919; 5InfectiousHospital №2, 22, Plastunskaya str., Sochi, Russian Federation, 354003; Manufacture of Bacterial and Viral Preparations of Chumakov Institute of Poliomyelitis & Viral Encephalitides Village of Institute of Poliomyelitis, Settlement "Moskovsky", Moscow, Russian Federation, 142782; 7Specialized Infectious Disease Hospital, 4, Mitrofana Sedina Str., Krasnodar, Russian Federation, 350015; 8 Bashkir State Medical University, 3, Lenina str., Ufa, Russian Federation, 450008
Для корреспонденции: Ткаченко Евгений Александрович, доктор мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, e-mail: evgeniytkach@ mail.ru
ORIGINAL INVEsTIGATIONs
The purpose of the study is the investigation of etiological, clinical and epidemiological features of HFRS, caused by Sochi virus in the Krasnodar area, as well as a comparative analysis of the data with those of HFRS, caused by Kurkino virus in the Central Russian regions and Puumala virus in the areas of Volga region.
Materials and methods For the identification of HFRS patients, sera from more than 800 acute febrile patients residing in Krasnodar area were examined for hantavirus antibody by IFA with Puumala, Hantaan, Seoul, Sochi, Kurkino and Dobrava viruses. For primary screening there was used the indirect immunofluorescence (ELISA) method with polyvalent cultural antigen as for serotyping of positive sera according to affiliation of antibodies to various Hantaviruses species, there were used ELISA method with monovalent cultural antigens and the neutralization reaction with Puumala, Hantaan, Seoul, Sochi, Kurkino u Dobrava viruses with the use of the method of Inhibition of Focus-Forming Units assay. Clinical and epidemiological studies have been performed on the base of history cases and records of the epidemiological examination.
Results of the study. During 2000 - 2013 there were identified 64 patients suffered from HFRS caused by the Sochi virus. The patients resided in 36 settlements of 10 administrative districts of the Krasnodar area. A comparative analysis of clinical, laboratory and epidemiological data of patients with HFRS-Sochi, HFRS-Kurkino and HFRS-Puumala viruses allowed to reveal differences between the clinical (frequency of registration and severity of several symptoms, severity of the course and mortality rate) and epidemiological (prevalence in rural and urban residents, occupational pattern, the seasonality of the disease, conditions of contamination) manifestations.
Conclusion There was established the etiological and epidemiological importance of Sochi virus. Sochi virus causes sporadic annual incidence of HFRS in the territory of Krasnodar area. Cases of HFRS caused by the Sochi virus are differ in more severe course of the disease and high lethality rate in comparison with the other two forms of HFRS caused by Puumala and Kurkino viruses in the territory of the European part of Russia. Keywords: hantavirus; HFRS-Sochi; HFRS-Kurkino; HFRS-Puumala; symptom
For citation: Tkachenko E.A., Morozov V.G., Dzagurova T.K., Yunicheva Yu.Yu., Pilikova O.M., ZavoraD.L., IshmukhametovA.A., Gorodin V.N., Bakhtina V.A., Zagidullin I.M., Sotskova S.E. Etiologic and clinical epidemiological features of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in the Krasnodar Krai. Epidemiologiya i Infektsionnye Bolezni. (Epidemiology and Infectious Diseases, Russian journal) 2016; 21(1): 22-30. (InRuss.). DOI: 10.18821/1560-9529-2016-21-1-22-30 For correspondence: TkachenkoE.A., [email protected]
Received 22.09.15
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая вирусная, природно-очаговая, зоонозная инфекция человека представляет серьезную проблему в связи с широким распространением, тяжестью болезни, отсутствием эффективных средств этиотропной терапии и специфической профилактики. Заболевание характеризуется цикличным течением, синдромом интоксикации, системным поражением мелких сосудов, своеобразным поражением почек (интер-стициальный нефрит) с развитием острой почечной недостаточности (ОПН).
Источником заражения людей являются дикие грызуны - носители хантавирусов - возбудителей ГЛПС. Основным путем заражения людей является аэрогенный (воздушно-пылевой путь), при котором вирус, содержащийся в биологических выделениях грызунов, в виде аэрозоля попадает через верхние дыхательные пути в легкие человека, а затем с кровью переносится в другие органы и ткани. Заражение также может происходить путем непосредственного контакта поврежденных кожных покровов или слизистых с экскрементами инфицированных грызунов или со слюной в случае покуса зверьком человека.
Более 97% от общего числа случаев ГЛПС регистрируются в европейских и около 3% - в азиатских регионах России, главным образом на Дальнем Востоке [1].
К настоящему времени существенно изменились сложившиеся прежде представления об этиологической природе заболеваний ГЛПС на европейской части России, когда все случаи заражения
ГЛ11С связывали только с хантавирусом Puumala. В последние годы было обнаружено существование нового для России хантавируса Dobrava/Bel-grade, который ранее ассоциировали лишь с заболеванием людей ГЛПС на территории бывшей Югославии [2, 3]. Хантавирус Dobrava/Belgrade объединяет 4 генотипа Dobrava, Saarema, Kurkino и Sochi, отличающихся по иммунологическим, молекулярно-генетическим и экологическим (принадлежность их резервуарных хозяев к разным видам грызунов) характеристикам [4].
Природные очаги ГЛПС, этиологически обусловленной ранее не известными в России вирусами генотипов Kurkino и Sochi ,были выявлены в областях Центральной России [5-7] и в субтропической зоне Краснодарского края [8, 9] соответственно. Резервуарными хозяевами вирусов генотипов Kurkino и Sochi в природе и источниками заражения людей являются западный подвид полевой мыши Apodemus agrarius agrarius и кавказская лесная мышь Apodemus ponticus соответственно.
В настоящем сообщении представлены результаты этиологических и клинико-эпидемиологичес-ких исследований ГЛПС, вызываемой генотипом Sochi в Краснодарском крае, а также их сравнительный анализ с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, обусловленной генотипом Kurkino в областях Центрального Черноземья и вирусом Puumala в областях Поволжья.
Материалы и методы
За период с 2000 по 2013 г. были собраны и исследованы на присутствие специфических антител
оригинальные исследования
к хантавирусам сыворотки крови от 827 больных с острой лихорадкой.
Первичный скрининг сывороток проводили непрямым методом иммунофлюоресценции (МФА) с использованием коммерческого диагностикума «Культуральный поливалентный диагностикум ГЛПС для непрямого МФА» производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П. Чумакова» по стандартной методике производителя. Для серотипирования положительных сывороток крови больных ГЛПС применяли МФА с моновалентными культу-ральными антигенами вирусов Puumala (PUU), Hantaan (HTN), Seoul (SEO) и Dobrava/Belgrade (DOB/BEL) [10] и реакцию нейтрализации с вирусами Puumala, Hantaan, Seoul и штаммами трех генотипов вируса Dobrava/Belgrade: Sochi (штамм Ар1584/Сочи-01 изолирован от кавказской лесной мыши A. ponticus), Kurkino (штамм Аа1854/ Липецк-02 изолирован от полевой мыши A. agrar-ius) и Dobrava (штамм Bel-1 изолирован от больного ГЛПС в Словении). Вируснейтрализующие антитела определяли в соответствии с описанным ранее методом выявления фокусобразующих единиц - ФОЕ [11].
Клинические и эпидемиологические данные были собраны от 62 из 64 больных ГЛПС, инфицирование которых вирусом Sochi было подтверждено иммунологическими методами. Распределение больных по степени тяжести проводили на основе классификации [12], основанной на выраженности основных клинических синдромов болезни. К легкой форме относили пациентов с незначительной интоксикацией, температурой тела не выше 38°С, умеренным уменьшением диуреза, нормальными показателями мочевины, повышением креатинина крови до 130 мкмоль/л, нормоцитозом, незначительной протеинурией, микрогематурией. К группе со среднетяжелыми формами болезни относили пациентов с выраженной интоксикацией, температурой тела до 39,5 0С, умеренно выраженным геморрагическим синдромом, олигурией 300-900 мл в сутки, мочевиной 8,5-19 ммоль/л, креатинином 131-299 мкмоль/л, лейкоцитозом 8,0-14,0 • 109/л, протеинурией, микрогематурией. Как тяжелое, заболевание расценивалось при значительно выраженной интоксикации, с температурой тела выше 39,5 °С, геморрагическим синдромом, уремией, суточным диурезом менее 300 мл, мочевиной выше 19 ммоль/л, креатинином выше 300 мкмоль/л, лейкоцитозом выше 14,0 • 109 /л, выраженной про-теинурией, микро- и макрогематурией.
Выраженность и длительность клинико-лабо-раторных проявлений инфекции оценивались в зависимости от степени тяжести и периода болезни, а также этиологической обусловленности заболевания хантавирусами Dobrava/Belgrade и Puumala. Статистическую обработку клинико-
лабораторных данных проводили с помощью методов параметрической статистики. Достоверность различий выборочных совокупностей оценивались по критериям Стьюдента-Фишера и Вилкок-сона. Достоверность их корреляции определялась по коэффициенту корреляции [13].
Результаты и обсуждение
Первый серологически подтвержденный случай заболевания ГЛПС в Краснодарском крае был выявлен нами весной 2000 г
Б о л ь н а я С., 58 лет, поступила в БИТ не-фроцентра из АРО КМЛДО Краснодара на 8-й день болезни с диагнозом: системная вирусная инфекция. Сепсис? Вторичный гипотиреоз. В связи с наличием болей в животе и сомнительных перитонеальных симптомов была выполнена диагностическая лапароскопия, которая сопровождалась значительной кровопотерей (около 2 л), при этом острой хирургической патологии выявлено не было. Тяжесть заболевания определялась выраженным геморрагическим синдромом (обширные подкожные гематомы, кровотечение в местах инъекций, массивное кровотечение из эрозии задней стенки трахеи после экстубации), респираторным дистресс-синдромом, ОПН с последующим развитием отека головного мозга и мозговой комы. После обнаружения в крови больной хантави-русных антител и их идентификации с помощью иммунологических методов клинический диагноз был изменен на ГЛПС. Больная за 2 нед до заболевания находилась в санатории, расположенном в окрестности г Горячий Ключ, в 100 км южнее Краснодара, где, вероятнее всего, и произошло инфицирование.
В результате исследования образцов суспензий легочной ткани от 6 кавказских лесных мышей (Apodemus ponticus), отловленных на территории, прилегающей к санаторию в г. Горячий ключ, методом прямого иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческой тест-системы «Хан-тагност» производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П. Чумакова» у одной из шести особей удалось обнаружить хантавирусный антиген.
Молекулярно-генетические исследования (ПЦР и секвенирование) крови больной на 12-й день от начала заболевания и антигенположительного образца легочной ткани кавказской лесной мыши позволили выявить и идентифицировать новый, ранее не известный в России вирус, который впоследствии, после выделения штаммов этого вируса в клетках Vero-E6, был типирован как генотип Sochi хантавируса Dobrava/Belgrade [14]
За период с 2000 по 2013 г. в результате первичного скрининга сывороток крови 827 больных с острой лихорадкой и последующего серотипи-рования сывороток с хантавирусными антителами
original investigations
Таблица 1
Пример типирования хантавирусных антител в сыворотках крови больных ГЛПС
Номер сывороток День после начала заболеванияния МФА Реакция нейтрализации
PUU DOB/BEL HTN SEO PUU DOB/BEL HTN SEO
Sochi Kurkino Dobrava
1293 27-й < 16 1024 1024 512 < 40 1280 640 640 160 80
1312 104-й < 16 2048 512 512 < 40 1280 160 320 160 < 80
1308 22-й < 16 2048 1024 1024 < 40 640 80 320 160 80
1310 50-й < 16 8192 4096 4096 < 40 1280 320 640 160 160
4708 5 лет 9 мес 64 2048 2048 2048 < 40 2560 640 1280 80 40
1335 17-й 64 8192 4096 4096 < 40 1280 < 80 80 80 40
1336 82-й < 32 4096 2048 1024 < 40 640 160 320 < 80 160
4709 5 лет 7 мес 64 4096 4096 2048 < 40 5120 1280 2560 160 80
3507 15-й 64 4096 2048 2048 < 40 640 160 320 80 40
4713 1 год 5 мес 1024 8192 4095 4096 < 40 20480 5120 10240 320 160
3692 30-й 64 4096 4096 2048 < 40 1280 160 < 160 80 40
3694 18-й 64 2048 2048 2048 < 40 640 < 80 80 80 40
3802 11-й 64 4096 2048 2048 < 40 1280 320 640 160 80
4711 1 год 6 мес 512 8192 8192 4096 < 40 20480 5120 10240 160 80
3861 16-й 256 8192 4096 4096 < 40 640 640 640 160 80
4715 1 год 4 мес 128 8192 8192 4096 < 40 5120 2560 5120 80 40
4705 15-й 128 2048 2048 2048 < 40 640 640 640 160 160
6627-2 73-й 64 4096 512 512 < 40 2560 320 640 160 80
6626-2 108-й 256 8192 2048 2048 < 40 10240 1280 2560 160 160
6845-а 29-й < 32 1024 512 512 < 40 1280 160 320 < 40 < 40
6855-2 11 мес 512 4096 1024 1024 < 40 2560 640 640 80 80
6878-а 33-й 64 8192 4096 1024 < 40 5120 640 2560 160 80
4481 2 мес 256 8192 8192 4096 < 40 2560 640 640 160 160
4484 15-й 64 8192 2048 2048 < 40 320 80 80 < 40 < 40
6875 26-й < 32 1024 512 512 < 40 2560 640 640 160 160
6883-2 10 мес 256 4096 2048 512 < 40 2560 80 160 40 40
было выявлено 64 больных ГЛПС, этиологически обусловленной вирусом Sochi (ГЛПС-Сочи) (табл. 1). Больные проживали в 36 населенных пунктах 10 административных районов Краснодарского края: Большой Сочи - 37 больных (Адлерский р-н - 5, Хостинский р-н - 2, Центральный р-н - 5, Лазаревский р-н - 25), Геленджикский р-н - 16 больных, Анапский р-н - 1, Крымский р-н - 3; Горячий ключ - 1, Мостовской р-н - 2, Новороссийск - 3 больных. Более чем за месяц до заболевания никто из больных ГЛПС-Сочи за пределы Краснодарского края не выезжал. Таким образом, была установлена спорадическая заболеваемость ГЛПС на территории, которая ранее не считалась эндемичной по этой инфекции.
Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных больных ГЛПС-Сочи из Краснодарского края, ГЛПС-Куркино из областей Центрального Черноземья и ГЛПС-Пуумала из Самарской обла-
сти позволил выявить ряд различий клинического течения инфекции, касющихся частоты регистрации и выраженности ряда синдромов и симптомов болезни (табл. 2). В анализ были включены 42 пациента с ГЛПС-Сочи, информацию о клиническом течении болезни которых удалось собрать достаточно подробно. При этом изначально диагноз ГЛПС был поставлен только 6% пациентов и госпитализация осуществлялась в большинстве случаев не в инфекционные стационары. В качестве предварительных диагнозов выступали различные заболевания почек (острый нефрит, острый гло-мерулонфрит, мочекаменная болезнь, острая почечная недостаточность), заболевания брюшной полости (гастроэнтерит, язвенная болезнь желудка, панкреатит, аппендицит), заболевания легких (бронхит, пневмония), гинекологические заболевания (аднексит), различные отравления (отравление грибами, солями тяжелых металлов), другие
оригинальные исследования
Таблица 2
Сравнительный анализ клинических показателей ГЛПС, этиологически обусловленной хантавирусом Puumala и двумя генотипами Kurkino и Sochi хантавируса Dobrava/Belgrade
Клиническое проявление ГЛПС-Пуумала ГЛПС-Куркино ГЛПС-Сочи
(n = 924) (n = 205) (n = 42)
Симтом, %:
острое начало 97 100 100,0
лихорадка 100 100 100,0
головная боль 74 79 81,6
боль в животе 49 23 88,1
боль в пояснице 84 84 82,9
нарушение зрения 30 2,4 17,6
жажда 95 8,8 27,0
тошнота 48 24,4 82,9
рвота 56 19 68,3
диарея 9 5,4 57,5
кровоизлияния в склеры 12 0 43,6
кровотечения кишечные 3 1,5 7,9
увеличенная печень 22 3,4 67,6
желтуха 0 0,5 8,3
олигурия < 500 мл 72 53,6 75,8
анурия < 200 мл 6 0,49 41,7
полиурия 77 32,2 17,6
Осложнение, %:
инфекционно-токсический шок 4 2,9 16,7
ДВС-синдром 1 0,5 21,6
отек легких 0 0,5 23,1
пневмония 2 0,5 2,3
Тяжесть течения, %: (n = 924) (n = 205) (n = 62)
легкая 24 34,6 1,6
среднетяжелая 52 38,5 38,7
тяжелая 24 26,8 59,7
летальность 0,7 0,5 14,5
инфекционные заболевания (ОРВИ, острая кишечная инфекция, лептоспироз, конго-крымская геморрагическая лихорадка, ангина), иногда ставился диагноз лихорадки неясной этиологии. Окончательное установление диагноза ГЛПС оказывалось возможным лишь после специфической диагностики, иногда посмертно.
В большинстве случаев больные ГЛПС-Сочи поступали в стационары уже в тяжелом состоянии и окончательный анализ распределения по степеням тяжести показал двукратное преобладанием тяжелых форм при ГЛПС-Сочи по сравнению с ГЛПС-Пуумала и ГЛПС-Куркино - 59,7; 24 и 26,9% соответственно. При ГЛПС-Пуумала
и ГЛПС-Куркино заболевание протекало преимущественно в среднетяжелой (52 и 38,5%) и легкой (24 и 34,6%) формах. При ГЛПС-Сочи только у 1 (1,6%) пациента болезнь имела легкое течение .
Такие клинические признаки ГЛПС, как острое начало с повышением температуры тела, головная боль, общая слабость, тошнота, рвота, появление на 3-4-й день от начала заболевания болей в пояснице и животе, присутствовали во всех трех группах. При этом у больных с ГЛПС-Сочи и ГЛПС-Куркино значительно реже по сравнению с ГЛПС-Пуумала регистрировались такие патогномоничные для ГЛПС симптомы, как нарушение зрения и жажда. Обращает на себя внимание, что у большинства больных ГЛПС-Сочи отмечали признаки поражения желудочно-кишечного тракта в виде болей в животе, тошноты, рвоты и диареи.
У больных ГЛПС-Сочи значительно чаще, чем у больных ГЛПС-Куркино и ГЛПС-Пуумала, фиксировалось увеличение печени, у 3 пациентов наблюдалась желтуха. Особенно обращало на себя внимание, что у больных ГЛПС-Сочи значительно чаще регистрировались геморрагические проявления. Почти у половины пациентов наблюдались субсклеральные кровоизлияния, у 8 больных развился ДВС-синдром, с признаками желудочно-кишечного кровотечения - у 3 пациентов. Достаточно редко у больных ГЛПС-Сочи фиксировалась полиурия, которая наблюдается у большинства больных со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС-Пуумала. При исключении причин, обусловленных недостаточным мониторингом, возможно, это обстоятельство можно отнести к особенностям течения ГЛПС, вызываемой хантави-русным типом Sochi.
При сравнительном анализе лабораторных показателей крови и мочи обращает на себя внимание разница в частоте развития лейкопении: при ГЛПС-Сочи она фиксировалась чаще (33% пациентов), чем у больных ГЛПС-Куркино (12%) и ГЛПС-Пуумала (0%). Кроме того, у больных ГЛПС-Сочи редко развивалась изгогипостенурия (5% больных), до этого считающаяся патогномо-ничным признаком ГЛПС. При ГЛПС-Куркино и ГЛПС-Пуумала данный признак наблюдался практически у всех пациентов.
Достоверных различий в частоте развития осложнений и показателей летальности в группах пациентов ГЛПС-Пуумала и ГЛПС-Куркино обнаружено не было. Отличительной особенностью случаев ГЛПС-Сочи была тяжесть клинического течения и высокая летальность.
Всего в период с 2000 по 2014 г. зарегистрировано 9 летальных случаев ГЛПС, где этиологическим агентом болезни был хантавирус Dobrava/ Belgrade, генотип Sochi.
Б о л ь н о й К., 30 лет, поступил в стационар на 14-й день болезни с диагнозом язвенной болезни желудка, смерть наступила на 16-й день болезни (2-й день госпитализации) на фоне уремической комы и полиорганной недостаточности.
Результаты патолого-анатомичского исследования: геморрагическая инфильтрация органов, кровоизлияние в гипофиз, надпочечники, поджелудочную железу, стенку желудка, отек мозга.
Имела место поздняя госпитализация, диагноз ГЛПС был поставлен и серологически подтвержден за день до смерти.
Б о л ь н о й М., 41 год, заболел остро, с учетом имеющихся при жизни жалоб на боли в животе ретроспективно было заподозрено отравление грибами. За несколько дней до заболевания занимался разборкой стогов сена. Смерть наступила на 4-й день болезни дома.
Результат патологоанатомического исследования: очаговые кровоизлияния в слизистой лоханок, прилежащей жировой клетчатке, мозговом слое почки и в коре надпочечников; фокальный некробиоз эпителия извитых канальцев почек. Очаговые мелкие геморрагии в легких и эпикарде. Отек головного мозга с плазматическим пропитыванием стенок артерий. В тканях легких, почек, селезенки и печени обнаружен хантавирусный антиген, в крови - специфические антитела к вирусу Sochi.
Диагноз при жизни не поставлен, больной не был госпитализирован.
Б о л ь н о й П., 19 лет, заболел одновременно с больным М. (его приемный сын); накануне они вместе занимались разбором стогов сена. Госпитализирован на 4-й день болезни с подозрением на ГЛПС, умер на 2-й день пребывания в стационаре. Заключительный диагноз: ГЛПС, осложненная острой почечной недостаточностью в стадии анурии, острая дыхательная недостаточность, ДВС-синдром IV стадии, дисметаболическая энцефалопатия III степени, желудочно-кишечное кровотечение.
Результаты патолого-анатомического исследования: отек и кровоизлияния в межуточной ткани пирамид с резким расширением и полнокровием пучковых сосудов со стазом крови в них; деструктивные, дистрофические и некробиотические изменения эпителия тубулярного аппарата почек; точечные кровоизлияния в коже туловища, верхних и нижних конечностей; кровоизлияния в надпочечники, печень, в стенку желудка, тонкий кишечник, парааортальную клетчатку, плевру, поджелудочную железу. Очаговая пневмония. В тканях легких, почек, селезенки и печени обнаружен хантавирусный антиген, в крови -специфические антитела к вирусу Sochi.
В 6 случаях диагноз ГЛПС выставлен ретроспективно на основе серологических исследований.
original investigations
Б о л ь н о й С., 33 года, предварительный диагноз: плевропневмония, смерть наступила на 8-й день болезни. Заключительный диагноз: лепто-спироз? ГЛПС? ОПН, ДВС.
Б о л ь н о й Р., 29 лет, предварительный диагноз: ОРВИ, гастроэнтерит, лептоспироз (?). Смерть наступила на 12-й день болезни. Заключительный диагноз: ГЛПС, ОПН, ДВС.
Б о л ь н а я О., 47 лет, предварительный и заключительный диагнозы: острая кишечная инфекция, неуточненная, тяжелое течение. Смерть наступила на 12-й день болезни.
Б о л ь н о й У., 53 года, предварительный диагноз: острая кишечная инфекция. Смерть наступила на 10-й день болезни. Заключительный диагноз: ГЛПС, ОПН, ИТШ, ДВС.
Б о л ь н а я Г., 35 лет, предварительный диагноз: сепсис, тяжелое течение. Смерть наступила на 6-й день болезни. Заключительный диагноз: ГЛПС, тяжелое течение.
Б о л ь н о й А., 50 лет, предварительный диагноз: ОРВИ? лептоспироз? ГЛПС? Смерть наступила на 7-й день болезни. Заключительный диагноз: ГЛПС, ОПН, инфекционно-токсический шок, ДВС.
В шести из семи летальных случаях дебют болезни сопровождался желудочно-кишечными расстройствами, маскировавшими другие симптомы ГЛПС. Несмотря на проводимое лечение, в основном симптоматическое, состояние больных прогрессивно ухудшалось. Больные умирали на фоне полиорганной недостаточности (почечная, кардио-васкулярная, дыхательная недостаточность, ДВС-синдром, отек легких, отек мозга). На вскрытии определяли множественные геморрагии внутренних органов, явления геморрагического гастроэн-тероколита (в 5 случаях), отек легких, отек мозга, двусторонний гидроторакс (в 2 случаях), кровоизлияние в гипофиз, кортикальный некронефроз.
Возможные ошибки врачей на этапах ранней и дифференциальной диагностики ГЛПС, а также при ведении данных пациентов могли быть обусловлены отсутствием должного опыта у местных клиницистов в отношении редко встречавшейся прежде болезни. Вместе с тем столь высокая доля тяжелых форм с развитием угрожающих жизни осложнений, вероятно, является особенностью клинического течения ГЛПС, вызываемой вирусом Sochi.
Выяснение особенностей эпидемиологического процесса при ГЛПС в Краснодарском крае было ограничено ретроспективным анализом историй болезни или опросом выявленных серологическими методами больных ГЛПС-Сочи.
К сожалению, нам не удалось установить какой-либо связи заболеваемости ГЛПС-Сочи с профессиональной деятельностью больных, а также
оригинальные исследования
определить условия заражения людей от грызунов. 38,7% больных ГЛПС-Сочи относились к категории неработающих, 29% - рабочих (строители, шоферы, охранники), 13% - учащихся, 9,7% - служащих. Для сравнения, в очагах ГЛПС-Пуумала 47,7% больных составляли рабочие, 14,3% - служащие и 14,5% - учащиеся и студенты. Среди больных ГЛПС-Куркино доля работников сельского хозяйства составляла 25%, рабочих - 19,1%, служащих - 15,4% , учащихся и студентов - 8,8%. Группа «прочие», в которую вошли домашние хозяйки и пенсионеры, занимала среди заболевших ГЛПС-Пуумала горожан 2-е (16,8%) и 3-е места (15,2%) среди сельских жителей, напротив, среди заболевших ГЛПС-Куркино эта группа занимала 1-е место (31,6%).
Сравнительный эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС-Сочи, ГЛПС-Пуумала и ГЛПС-Куркино выявил ряд различий принципиального характера. Так, сельские жители от общего числа больных ГЛПС-Пуумала составляли 31%, ГЛПС-Куркино - 93,4%. Больные ГЛПС-Сочи в подавляющем большинстве проживали в сельской местности или в одно-двухэтажных домах частной застройки на территории Большого Сочи, в Геленджике и его окрестностях.
Заболеваемость ГЛПС-Пуумала характеризовалась постепенным нарастанием с апреля по октябрь, затем снижением до конца ноября. Напротив, все больные ГЛПС-Куркино регистрировались в промежутке между ноябрем и мартом с наивысшим подъемом заболеваемости в декабре (47,6%) и январе (44,9%). В районах Большого Сочи, как и в целом по Краснодарскому краю, наибольшее количество случаев ГЛПС-Сочи было выявлено в октябре-ноябре. Остальные случаи практически равномерно распределились по другим месяцам. Среди больных всех трех типов чаще заболевали мужчины: ГЛПС-Куркино - 79,5%, ГЛПС-Сочи - 77,4% и ГЛПС-Пуумала - 68,3%; преобладали лица наиболее трудоспособного возраста - от 20 до 40 лет. Довольно высокий процент среди заболевших ГЛПС-Сочи составляли дети в возрасте до 17 лет (11,3%), включая 2 больных в возрасте 7 лет и по 1 больному в возрасте 10, 13, 15, 16 и 17 лет. В то же время среди больных ГЛПС-Пуумала и ГЛПС-Куркино дети составляли 5,1 и 5,4% соответственно. Причины существенной зависимости заболеваемости ГЛПС от пола остается невыясненной, как и преимущественная регистрация тяжелых форм ГЛПС-Сочи у мужчин (66,7%) по сравнению с женщинами (35,7%). Аналогичное соотношение было характерно и для распределения по летальным исходам - только двое из девяти умерших от ГЛПС-Сочи больных были женского пола.
Анализ результатов зоологических и эпизоото-
логических исследований, полученных в очагах ГЛПС-Пуумала, ГЛПС-Куркино и ГЛПС-Сочи, показал, что эпидемическому неблагополучию предшествовало увеличение численности основных хозяев - рыжей полевки, полевой мыши и кавказской лесной мыши соответственно.
Заключение
Установлены клинико-эпидемиологические различия ГЛПС, этиологически обусловленной разными видами хантавирусов. Для большинства случаев ГЛПС-Сочи было характерно наличие симптомов поражения желудочно-кишечного тракта, что во многом определило сложности дифференциальной диагностики болезни и позднее назначение специалистами серологических исследований, направленных на раннюю специфическую диагностику ГЛПС. Клиническое течение ГЛПС у больных, заразившихся вирусом генотипа Kurkino в Центральной России, имело определенные отличия от клиники ГЛПС, вызванной вирусами серотипа Puumala в районах Поволжья, касающиеся частоты возникновения ряда симптомов болезни. Однако обе формы хантави-русной инфекции протекали значительно легче, чем ГЛПС, вызванная вирусом генотипа Sochi в Краснодарском крае. Более тяжелое клиническое течение заболевания ГЛПС-Сочи обусловлено, по-видимому, более высокой вирулентностью вируса, циркулирующего в Причерноморье. Вместе с тем отсутствие должного опыта у местных клиницистов в отношении редко встречавшейся прежде болезни вызывало значительные трудности дифференциальной диагностики ГЛПС и могло послужить причиной ошибок в ведении таких пациентов. В то же время клинические проявления ГЛПС столь разнообразны и вариабильны, что в ряде случаев без специфической диагностики даже для опытного специалиста диагностировать ГЛПС только на основе клинических данных и рутинных лабораторных исследований не представляется возможным. В качестве примера можно привести ретроспективный анализ 246 медицинских карт больных ГЛПС, находившихся на лечении в терапевтических отделениях многопрофильных больниц Уфы. Первичный клинический диагноз у пациентов совпадал с заключительным клиническим диагнозом, подтвержденным серологическими методами, только в 69,5% случаев. Наибольшую трудность представляла дифференциальная диагностика с воспалением легких, так как ведущими признаками болезни при поступлении в стационар были симптомы поражения респираторного тракта. При этом у 20% больных с подтвержденным диагнозом ГЛПС-Пуумала, действительно, имелись различные рентгенологические признаки поражения легких, выражен-
ность которых прямо коррелировала со степенью тяжести ГЛПС [15, 16].
Иногда в клинической картине ГЛПС превалируют симптомы поражения нервной системы. На основе серологических методов нами были подтверждены 2 случая ГЛПС-Пуумала, в клинической картине которых превалировали в одном случае симптомы полиневропатии Гийена-Барре, в другом
- симптомы энцефалопатии при отсутствии признаков ОПН. Неврологические симптомы обычно сопровождают клиническое течение ГЛПС с первых дней болезни: головная боль, заторможенность, в тяжелых случаях возможно нарушение сознания, психомоторное возбуждение, менингизм, иногда признаки очагового поражение головного мозга [17]. Астенический синдром длительно от 6 мес до 1 года сохраняется и после выздоровления.
Таким образом, в настоящее время можно говорить о существовании на территории европейской части России по крайней мере трех этиологически, эпидемиологически и клинически различающихся нозологических форм хантавирусной инфекции, скрывающихся под одним названием - ГЛПС. При этом возбудители этих трех нозологических форм
- вирусы Puumala, Kurkino и Sochi, иммунологи-чески и генетически значительно отличающиеся друг от друга, поддерживают свое существование в природе посредством трех разных видов мышевидных грызунов - рыжей полевки, полевой мыши и кавказской лесной мыши соответственно, являющихся источниками инфекции для людей.
Подобная ситуация наблюдается и на Дальнем Востоке России, где заболевание ГЛПС этиологически обусловлено тремя вирусами Hantaan, Seoul и Amur, природным резервуаром которых и источником инфекции для людей являются полевая мышь, серая крыса и азиатская лесная мышь соответственно.
Проблема терминологии хантавирусных инфекций, включая ГЛПС и хантавирусный пуль-мональный синдром - тяжелое заболевание, регистрируемое с 1993 г. в странах Северной и Южной Америки и вызываемое по крайней мере четырьмя хантавирусами, становится все более и более актуальной. Очевидна необходимость разработки общего названия для всех нозологических форм, этиологически обусловленных разными видами хантавирусов. В пользу такого подхода и говорит то обстоятельство, что в последнее время все чаще обращают внимание на наличие существенных легочных поражений при ГЛПС [15] и развитие ОПН при хронической почечной недостаточности [18]. Наиболее приемлемым, на наш взгляд, является название «хантавирусная лихорадка» по подобию названий таких болезней, как лихорадка денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, москитная лихорадка.
ORIGINAL INVEsTIGATIONs
ЛИТЕРАТУРА
1. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К., Морозов В.Г., Слонова Р.А., Иванов Л.И. и др. Актуальные проблемы современного этапа изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013; 1: 51-8.
2. Avsic-Zupanc T., Toney A., Anderson K. et al. Genetic and antigenic properties of Dobrava virus: a unique member of the Hantavirus genus, family Bunyaviridae. J. Gen. Virol. 1995; 76: 2801-8.
3. Gligic A., Dimkovic N., Xiao S.Y., Buckle G.J., Jovanovic D., Velimirovic D. et al. Belgrade virus: a new hantavirus causing severe hemorrhagic fever with renal syndrome in Yugoslavia. J. Infect. Dis. 1992; 166 (1): 113-20.
4. Klempa B., Avsic-Zupanc T., Clement J., Dzagurova T.K., Hent-tonen H., Jakab F. et al. Complex evolution and epidemiology of Dobrava-Belgrade hantavirus: definition of genotypes and their characteristics. Arch. Virol. 2013; 158: 521-9.
5. Lundkvist A., Apekina N., Myasnikov Y., Vapalahti O., Vaheri
A., Plyusnin A. Dobrava hantavirus outbreak in Russia. Lancet. 1997; 350: 781-2.
6. Апекина Н.С., Мясников Ю.А., Бобылкова Т.В. и др. Эпидемиологические особенности ГЛПС, вызванной хантавиру-сом Добрава. В кн.: Актуальные аспекты природно-очаговых болезней. Омск; 2001: 84-5.
7. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К., Башкирцев
B.Н. и др. Сравнительный анализ эпидемических вспышек геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванных вирусами Пуумала и Добрава/Белград. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005; 4: 28-34.
8. Ткаченко Е.А., Окулова Н.М., Юничева Ю.В., Морзунов
C.П., Хайбулина С.Ф., Рябова Т.Е. и др. Эпизоотологические и вирусологические особенности природного очага ханта-вирусной инфекции в субтропической зоне Краснодарского края. Вопросы вирусологии. 2005; 3: 14-9.
9. Dzagurova T.K., Wilkowski P.T., Tkachenko E.A., Klempa B., Morozov V.G., Auste B. et al. Isolation of Sochi virus from a fatal case of hantavirus disease with fulminant clinical course. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 1-4.
10. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Юничева Ю.В., Морозов В.Г., Брюханов А.Ф., Башкирцев В.Н. и др. Обнаружение и клинико-этиологическая характеристика ГЛПС в субтропической зоне Краснодарского края. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008; 1: 12-6.
11. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Башкирцев В.Н. Окулова Н.М., Апекина Н.С., Бернштейн А.Д. и др. Выделение и идентификация штаммов хантавирусов-возбудителей ГЛПС в европейской части России. Медицинская вирусология. 2008; (XXV): 142-50.
12. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Саратов: Издательство Саратовского университета; 1990.
13. Мерков А.М., Поляков Л.Е. Санитарная статистика: Пособие для врачей. М.: Медицина; 1974.
14. Tkachenko E., Dzagurova T., Dekonenko A., Ivanov A., Yampol-skiy A., Brudniy R., Schmaljohn С. First identified acute severe HFRS case in Russia caused by Dobrava hantavirus type and associated with Apodemus ponticus. In: Abstracts of 5th International Conference on HFRS, HPS, and Hantaviruses. Annecy. 2001: 167.
15. Мухаметдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х., Дзагурова Т.К. Клинико-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011; 1: 41-4.
16. Мухаметдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Мустафина В.Х., Дзагурова Т.К. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: Монография. Уфа; 2013.
оригинальные исследования
17. Новикова Л.Б. Церебральные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: Монография. Уфа; 2001.
18. Clement J., Maes P., Lagrou K., Van Ranst M., Lameire N. A unifying hypothesis and a single name for a complex globally emerging infection: hantavirus disease. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 31: 1-5.
REFERENCES
1. Tkachenko E.A., Bernshteyn A.D., Dzagurova T.K., Morozov V.G., Slonova R.A., Ivanov L.I. et al. Actual problems of hemorrhagic fever with renal syndrome. Zhurnal mikrobiologii, epide-miologii i immunobiologii. 2013; 1: 51-8. (in Russian)
2. Avsic-Zupanc,T., Toney A., Anderson K. et al. Genetic and antigenic properties of Dobrava virus: a unique member of the Hantavirus genus, family Bunyaviridae. J. Gen. Virol. 1995; 76: 2801-8.
3. Gligic A., Dimkovic N., Xiao S.Y., Buckle G.J., Jovanovic D., Velimirovic D. et al. Belgrade virus: a new hantavirus causing severe hemorrhagic fever with renal syndrome in Yugoslavia. J. Infect. Dis. 1992; 166 (1): 113-20.
4. Klempa B., Avsic-Zupanc T., Clement J., Dzagurova T.K., Hent-tonen H., Jakab F. et al. Complex evolution and epidemiology of Dobrava-Belgrade hantavirus: definition of genotypes and their characteristics. Arch. Virol. 2013; 158: 521-9.
5. Lundkvist A., Apekina N., Myasnikov Y., Vapalahti O., Vaheri A., Plyusnin A. Dobrava hantavirus outbreak in Russia. Lancet. 1997; 350: 781-2.
6. Apekina N.S., Myasnikov Yu.A., Bobylkova T.V. et al. Epide-miological geatures of HFRS caused by Hantavirus Dobrava. In: Actual Aspects of Natural Foci Disease [Aktualnye aspekty prirodno-ochagovykh bolezney]. Omsk; 2001: 84-5.
7. Tkachenko E.A., Bernshteyn A.D., Dzagurova T.K., Bashkirtsev V.N. et al. Comparative analysis of HFRS epidemic outbreaks caused by Puumala and Dobrava viruses. Epidemiologiya i vak-tsinoprofilaktika. 2005; 4: 28-34.
8. Tkachenko E.A., Okulova N.M., Yunicheva Yu.V., Morzunov S.P., Khaubulina S.F., Ryabova T.E. et al. The epizootological and virological characteristics of a natural hantavirus infection focus in the subtropic zone of the Krasnodar territory. Voprosy virusologii. 2005; 3: 14-9.
9. Dzagurova T.K., Wilkowski P.T., Tkachenko E.A., Klempa B., Morozov V.G., Auste B. et al. Isolation of Sochi virus from a fatal case of hantavirus disease with fulminant clinical course. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 1-4.
10. Dzagurova T.K, Tkachenko E.A, Yunicheva Y. V., Morozov V.G., Bryukhanov A.F., Bashkirtsev V.N. et al. Discovery, clinical and etiological characteristic of hemorrhagic fever with renal syndrome in the subtropical zone of Krasnodar region. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2008; 1: 12-6. (in Russian)
11. Dzagurova T.K., Tkachenko E.A., Bashkirtsev V.N., Okulova N.M., Apekina N.S., Bernshteyn A.D. et al. Isolation and typing of hantavirus strains in European Russia. Meditsinskaya viruso-logiya. 2008; (15): 142-50.
12. Roshchupkin V.I., Suzdal'tsev A.A. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Saratov: Publishing House of the University of Saratov; 1990. (in Russian)
13. Merkov A.M., Polyakov L.E. Health Statistics: Guide for physicians. Moscow: Meditsina; 1974. (in Russian)
14. Tkachenko E., Dzagurova T., Dekonenko A., Ivanov A., Yampol-skiy A., Brudniy R., Schmaljohn С. First identified acute severe HFRS case in Russia caused by Dobrava hantavirus type and associated with Apodemus ponticus. In: Abstracts of 5th Inter-
national Conference on HFRS, HPS, and Hantaviruses. Annecy. 2001: 167.
15. Mukhametdinova G.A., Fazlyeva R.M., Mustafina V.Kh., Dzagurova T.K. Clinical and epidemiological characteristics of hemorrhagic fever with renal syndrome in endemic region. Epi-demiologiya i infektsionnye bolezni. 2011; 1: 41-4. (in Russian)
16. Mukhametdinova G.A., Fazlyeva R.M., Khunafina D.Kh., Mustafina V.Kh., Dzagurova T.K. Lung Damage in Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Monograph [Porazhenie legkikh pri gemorragicheskoy likhoradke s pochechnym sindromom: Monografiya]. Ufa; 2013. (in Russian)
17. Novikova L.B. Cerebral Disorders in Patients with Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Monograph [Tserebral'nye narush-eniya u bol'nykh gemorragicheskoy likhoradkoy s pochechnym sindromom: Monografiya]. Ufa; 2001. (in Russian)
18. Clement J., Maes P., Lagrou K., Van Ranst M., Lameire N. A unifying hypothesis and a single name for a complex globally emerging infection: hantavirus disease. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 31: 1-5.
Поступила 22.09.15
Сведения об авторах:
Морозов Вячеслав Геннадиевич, доктор мед. наук, проф., директор компании, [email protected]; Дзагуро-ва Тамара Казбековна, доктор мед. наук, зав. лаб. геморрагических лихорадок, e-mail: [email protected]; Юничева Юлия Васильевна, канд. мед. наук, начальник отд-ния ПЧС, e-mail: [email protected]; Пиликова Ольга Михайловна, доктор мед. наук, зам. руководителя ПЧС, e-mail: pilikova@mail. ru; Завора Дмитрий Леонидович, главный врач больницы, e-mail: [email protected]; Ишмухаметов Айдар Айрато-вич, доктор мед. наук, проф., директор предприятия, e-mail [email protected]; Городин Владимир Николаевич, доктор мед. наук, зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии КубГМУ, главный врач клинической инфекционной больницы, e-mail: [email protected]; Бахтина Виктория Александровна, зам. главного врача клинической инфекционной больницы, e-mail: [email protected]; Загидул-лин Искандaр Мухаметович, доктор мед. наук, проф. каф. терапии; Соцкова Светлана Евгеньевна, руководитель отдела биологической безопасности, e-mail: [email protected]; Морозов Вячеслав Геннадиевич, доктор мед. наук, проф., директор компании, e-mail [email protected]; Дза-гурова Тамара Казбековна, доктор мед. наук, зав. лаб. геморрагических лихорадок, e-mail: [email protected]; Юниче-ва Юлия Васильевна, канд. мед. наук, начальник отделения ПЧС, e-mail: [email protected]; Пиликова Ольга Михайловна, доктор мед. наук, зам. руководителя ПЧС, e-mail: pilikova@ mail.ru; Завора Дмитрий Леонидович, главный врач больницы, e-mail: [email protected]; Ишмухаметов Айдар Айрато-вич, доктор мед. наук, проф., директор предприятия, e-mail: [email protected]; Городин Владимир Николаевич, доктор мед. наук, зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии КубГМУ, главный врач клинической инфекционной больницы, e-mail: [email protected]; Бахтина Виктория Александровна, зам. главного врача клинической инфекционной больницы, e-mail [email protected]; Загидул-лин Искандaр Мухаметович, доктор мед. наук, проф. каф. терапии; Соцкова Светлана Евгеньевна, руководитель отдела биологической безопасности, e-mail: [email protected]
