Есть ли место эстрогенам в комплексе интенсивной терапии критических состояний и острого церебрального повреждения? (обзор литературы)

Саввина Ирина Александровна; Забродская Юлия Михайловна; Петрова Анна Олеговна; Бодарева Наталья Валерьевна; Рутковский Роман Валерьянович

УДК 616-001.36 616.8-085.2/.3

ЕСТЬ ЛИ МЕСТО ЭСТРОГЕНАМ В КОМПЛЕКСЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И ОСТРОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ?

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

:ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург 2«Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» - филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Гендерный диморфизм присутствует в иммунном и органном ответе на шок, травму, острое церебральное повреждение и сепсис. Результаты экспериментальных исследований показали целесообразность адъювантной терапии эстрогенами в лечении острого церебрального повреждения, травмы и сепсиса. Защитные эффекты эстрогенов на функцию поврежденных органов реализуются через геномные механизмы путем медиаторной передачи с участием внутриклеточных рецепторов ER-a и ER-ß.

Ключевые слова: острое церебральное повреждение, травма, сепсис, эстрогены, половые различия.

Несмотря на серьезный прогресс, достигнутый в области анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии критических состояний за последние десятилетия, острое церебральное повреждение, тяжелая травма, сепсис и полиорганная недостаточность по-прежнему приводят к высокой инвалидизации и значимой летальности пациентов [1-3]. В целом ряде клинических исследований был показан гендерный диморфизм в иммунном и органном ответе на шок, травму, острое церебральное повреждение и сепсис [4-7]. Тем не менее, в различных литературных источниках встречаются противоречивые данные о роли ген-дерного фактора в формировании исходов критических состояний при различных заболеваниях [2]. Единичные клинические ретроспективные и проспективные исследования, проведенные в 2000-х гг., свидетельствуют о гендерных различиях в характере течения и исходов тяжелой травмы у взрослых пациентов [1-3]. Результаты более ранних клинических наблюдений о влиянии пола на исходы после тяжелой травмы, в том числе черепно-мозговой, шока и сепсиса, опубликованных за период 1975-1998 гг., можно признать противоречивыми и недостаточно убедительными [2, 3]. Тем не менее, мужской пол ассоциируется с повышенной летальностью у гериатрических пациентов с тупой травмой [3, 4]. Существенно большее число выживших отмечается среди женщин (74 %) в сравнении с мужчинами (31 %) на начальном этапе развития сепсиса [5]. Мужской пол определен также как независимый фактор риска в развитии тяжелой инфекции у хирургических больных [6]. По данным Erikoglu M. [6], Offner P.J. с коллегами [7], мужской пол и пожилой возраст являются наиболее значимыми факторами риска в развитии сепсиса и полиорганной недостаточности в посттравматическом периоде у пациентов с тяжелой травмой, а также при исследовании факторов риска при тяжелой кровопотере и развитии сепсиса [8]. Иммунный ответ после травмы, сопровождающейся массивным кровотечением, зависит от фона половых стероидов. По мнению George R.L. с коллегами, гендер-специфический иммунный ответ может быть вызван разными эффектами половых гормонов [8].

Было проведено несколько исследований, чтобы выявить влияние половых стероидов на клеточно-опосредованный иммунный ответ на сепсис, травму и реперфузию [9, 10]. Эти исследования показали, что мужские гормоны играют важную роль в формировании иммуно-супрессии, а женские гормоны обладают иммунопротективными свойствами [9].

Результаты многочисленных экспериментальных исследований достаточно убедительно продемонстрировали, что пол играет существенную роль в реализации сценария посттравматического патогенеза, а иммунные и органные нарушения наиболее выражены у самцов и пожилых самок [10-12]. Так, в экспериментальной модели на грызунах посттравматическое повреждение иммунной системы и органных функций было более значимым у взрослых самцов и овариэктомированных животных [4]. Более мягкий иммунный ответ и полиорганная дисфункция наблюдались у кастрированных самцов-грызунов и особей женского пола перед течкой [5].

Таким образом, экспериментальные исследования показали, что эстрогены и агонисты эстрогеновых рецепторов могут выступить в роли целесообразной адъювантной терапии при лечении сепсиса, травмы и реперфузионного повреждения [12, 13].

Известно, что тканевой гомеостаз результируется из баланса между клеточной пролиферацией и клеточной смертью путем апоптоза. Дисрегуляция этого баланса также ведет к органной дисфункции. Эстрадиол, обладая антиапоптотическим эффектом, влияет на пролифе-ративные процессы в гормоно-зависимых тканях [9]. Многие биологические эффекты эстрогенов осуществляются через рецепторы эстрогенов в ядре или на поверхности клеток мишеней. На рис. 1 [9] представлены клеточные - геномные и негеномные механизмы действия эстрогенов. Защитные эффекты эстрогенов на функцию поврежденных органов реализуются через геномные механизмы клеточного ядра посредством медиаторной передачи с участием внутриклеточных эстрогеновых рецепторов -альфа (ER-a) и -бета (ER-P). Негеномные эффекты реализуются быстро в модификацию внутриклеточных сигнальных путей и киназ (рис. 1).

Genomic

Estrogen

Non-qenomic (MISS) Estrogen

• Production of proteins

Рис. 1. Клеточные (геномные и негеномные) механизмы действия эстрогенов

ER-эстрогеновый рецептор; PTK-протеин-тирозин-киназы; Р13К-фосфатидилинозитол-3-киназа; MAPK-митоген-активированная протеинкиназа; MISS- мембрано-инициируемые сигнальные системы; GPR30 - G протеиновый рецептор 30 (по Takashi Kawasaki, Irshad H. Chaudry, 2012).

Эффекты эстрогенов при остром церебральном повреждении. Существует точка зрения, что эстрогены являются нейропротекторами и высоко эффективны при повреждении мозга вследствие ишемии [14]. Так, доступные в литературе данные о гендерных различиях в частоте возникновения инсультов и их исходах предполагают, что гормональные факторы могут влиять на развитие и исход процесса [2]. Было обнаружено, что эстрогены могут определять снижение риска инсульта или тормозить его прогрессию, а также улучшают выздоровление от множества травматических и хронических неврологических заболеваний [14-17]. Клинические и экспериментальные данные также показали, что нейропротективным действием обладают как экзогенные, так и эндогенные эстрогены [14-19].

Защитное влияние эстрогенов описано в различных типах нейронов против таких повреждений, как оксидативный стресс, эксайтотоксичность, токсичность, индуцированная амилоидным пептидом ß (Aß) [20].

Эстрогены - многофункциональные гормоны, изменяющие многие типы нейрональных функций, и пока не выявлен единый механизм, отвечающий за нейропротективный эффект эстрогенов. В доступной литературе мы не встретили работ, в которых было бы показано, что нейропротективное действие эстрогенов опосредовано лишь эстрогеновыми рецепторами. Механизмами нейропротективного действия стероидов считается антиоксидантное действие стероидов, активация эстрогеновых рецепторов, активация митоген-активированной проте-ин-киназы (MAPK), уменьшение активации NMDA - (N-methyl-D aspartate) рецепторов и увеличение экспрессии семейства антиапоптотических белков Bcl-2 [14]. Фосфатидил инози-тол-3-киназный сигнальный путь, который включает нисходящий эффектор, киназу Akt, также является способным ингибировать апоптоз и поддерживать нейрональное выживание. In vitro эстрогены продемонстрировали способность активировать киназу Akt. Кроме того, эстрогены активируют циклический аденозин монофосфат (cAMP)/протеинкиназа A (PKA)/клеточный транскрипционный фактор (CREB) сигнальный путь, лежащий в основе механизма нейротрансмиссии, и изменение внутриклеточной концентрации кальция [20]. В настоящее время неизвестно, насколько действие эстрогенов зависит от каждого из этих механизмов.

Известно, что провоспалительные цитокины, оксид азота, продукты свободнорадикаль-ного окисления участвуют в реализации дисфункции ЦНС и острого церебрального повреждения при травме, сепсисе, реперфузионном повреждении. Также достаточно хорошо изучена ключевая роль центральных макрофагов и клеток микроглии в запуске процессов нейронального воспаления при травме и массивной кровопотере [12, 13, 21], одновременно повышается синтез плазменного и гипоталамического фактора некроза опухоли-альфа (TNFa) [23]. По мнению Shi J. c коллегами, эстрадиол может быть использован как адъ-ювантная терапия для снижения уровня нейронального воспаления, медиируемого клетками микроглии [17]. Эстрогены, по мнению ряда авторов, можно применять при остром церебральном повреждении для контроля выраженности оксидативного и эксайтотоксичного стресса [16]. Эстрадиол на уровне физиологических значений не усугубляет повреждение нейронов гиппокампа, вызванное острой черепно-мозговой травмой, также, как и когнитивный дефицит у овариэктомированных животных [21]. Более высокие дозы эстрогенов, с точ-

ки зрения некоторых исследователей, должны использоваться для достижения целевых пунктов терапии - усиления антиоксидантной защиты [17, 20].

Pisera D., Candolfi M., Navarra S. с соавторами в 2004 г. исследовали индукцию апоптоза в ответ на введение экзогенного липополисахарида (ЛПС) в переднюю долю гипофиза у животных во время течки и у животных с выполненной овариэктомией [22]. Авторы установили, что эстрадиол вызывает апоптоз и стимулирует проапоптотическое действие ЛПС на передний гипофиз. Авторы проведенного экспериментального исследования предположили, что эстрогены могут участвовать в обновлении клеток переднего гипофиза во время течки за счет повышения чувствительности млекопитающих к апоптотическому стимулу.

Известно, что половые различия существуют в гормональном ответе гипоталамо-гипофизарно-адреналовой вертикальной эндокринной оси на воспалительный стресс. Эстра-диол стимулирует функцию надпочечников, тестостерон угнетает продукцию глюкокортико-идов надпочечниками. Chisari A.N., GaillardR.C. с коллегами в 2000 г. показали четкие половые различия у взрослых животных с эндотоксемией [23]. Как следует из результатов исследования, данные могут быть соотнесены к лечению грам-отрицательного сепсиса у взрослых пациентов.

Имеются многочисленные свидетельства нейропротективного действия эстрогена при повреждении, вызванном ишемией-реперфузией in vivo [9, 12, 20]. При реперфузионном повреждении ЦНС на модели ишемия-реперфузия с пережатием унилатеральной сонной артерии в остром опыте на грызунах-песчанках более выраженный нейрональный некроз отмечался у самцов [24]. Таким образом, по мнению авторов исследования, была показана очевидная роль эстрогенов в уменьшении объема нейронального повреждения.

Нейропротекторное действие эстрогенов также было показано на самцах и самках в до- и постклинических исследованиях [24]. Yang SH., Shi J. с коллегами считают, что терапевтическое окно для применения эстрогенов может длиться до 3 часов после инсульта [25]. Shi J., Bui JD с соавт. при МРТ- исследовании головного мозга экспериментальных животных на модели транзиторной окклюзии средней мозговой артерии показали на серии снимков, что лечение эстрадиолом значимо уменьшало размер очага повреждения [17]. Действие эстрогенов было отмечено как во время ишемии, так и на этапе реперфузии. Проведенное исследование показало, что введение эстрогенов после инсульта во время ранней реперфузии может уменьшить объем повреждения [26]. Защитное влияние эстрогенов при реперфузии позволяет рассматривать эти препараты эффективными для нейропротекции. Кроме того, одним из предполагаемых клинических эффектов может быть удлинение терапевтического окна для внутривенного тромболизиса при введении эстрогенов до, во время и после инфузии тканевого активатора плазминогена (tPA) [17, 25].

Несмотря на то, что проблема использования эстрогенов для лечения острого нейрональ-ного повреждения, нейродегенеративных заболеваний требует дальнейших тщательных клинических исследований, множество экспериментальных работ поддерживают существующее мнение о наличии у эстрогенов прямого нейропротективного эффекта. Феминизирующее действие эстрогенов ограничивает их применение в клинике, учитывая высокие дозы, применяемые у самцов в экспериментальных исследованиях. С клинической точки зрения, перспективны аналоги эстрогенов с нейропротективной активностью и сниженным феминизирующим действием на периферические ткани. Более того, эффективность аналогов эстрогена без феминизирующего эффекта может быть клинически целесообразной для лечения острого нейронального повреждения у женщин и мужчин, которым противопоказаны эстрогены.

Резюмируя известные эффекты эстрогенов на центральную нервную систему, следует отметить уменьшение выраженности воспалительного ответа со стороны микроглии и гипоталамуса [12], уменьшение повреждения гемато-энцефалического барьера, снижение синтеза оксида азота в эндотелии церебральных капилляров [27]. Аналоги эстрогенов, не связывающиеся с рецепторами эстрогенов, показывали в эксперименте на животных более выраженное нейропротективное действие, чем эстрадиол [27].

Таким образом, острое церебральное повреждение, травма и сепсис вызывают развитие недостаточности функции различных органов и клеток иммунной системы. Тканевые ответы на пусковые стрессорные события имеют гендерный диморфизм. Половые гормоны играют значительную роль в угнетении или поддержании органной функции вслед за повреждением. Высокие циркулирующие уровни эндогенных эстрогенов либо экзогенно введенных эстрогенов с заместительной целью имеют защитные эффекты. Очевидно, что включение эстрогенов в качестве адъювантного компонента в терапию острого церебрального повреждения с участием реперфузионных механизмов должно быть целесообразно и в клинических случаях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Gannon CJ, Napolitano LM, Pasquale M, Tracy JK, McCarter RJ. A statewide population-based study of gender differences in trauma: validation of a prior single-institution study. J Am Coll Surg. 2002;195:11-8.

2 Bowles BJ, Roth B, Demetriades D. Sexual dimorphism in trauma? A retrospective evaluation of outcome. Injury. 2003;34:27-31.

3 Holbrook TL, Hoyt DB, Anderson JP. The importance of gender on outcome after major trauma: functional and psychologic outcomes in women versus men. J Trauma. 2001;50:270-3.

4 Choudhry MA, Schwacha MG, Hubbard WJ, Kerby JD, Rue LW, Bland KI, Chaudry IH. Gender differences in acute response to trauma-hemorrhage. Shock. 2005;24:101-6.

5 Schroder J, Kahlke V, Staubach KH, Zabel P, Stuber F. Gender differences in human sepsis. Arch Surg. 1998;133:1200-5.

6 Erikoglu M, Sahin M, Ozer S, Avunduk MC. Effects of gender on the severity of sepsis. Surg Today. 2005;35:467-72.

7 Offner PJ, Moore EE, Biffl WL. Male gender is a risk factor for major infections after surgery. Arch Surg. 1999;134:935-8.14

8 George RL, McGwin G Jr, Windham ST, et al. Age-related gender differential in outcome after blunt or penetrating trauma. Shock. 2003;19:28-32

9 Takashi Kawasaki, Irshad H. Chaudry. The effects of estrogen on various organs: therapeutic approach for sepsis, trauma, and reperfusion injury. Part 1: central nervous system, lung, and heart. J Anesth. 2012; 26:883-891.

10 Raju R, Bland KI, Chaudry IH. Estrogen: a novel therapeutic adjunct for the treatment of trauma-hemorrhage-induced immunological alterations. Mol Med. 2008;14:213-21.

11 Christaki E, Opal SM, Keith JC Jr, Kessinian N, et al. Estrogen receptor beta agonism increases survival in experimentally induced sepsis and ameliorates the genomic sepsis signature: a pharmacogenomic study. J Infect Dis. 2010; 201:1250-7.

12 Raju R, Chaudry IH. Sex steroids/receptor antagonist: their use as adjuncts after trauma-hemorrhage for improving immune/cardiovascular responses and for decreasing mortality from subsequent sepsis. Anesth Analg. 2008;107:159-66.

13 Akabori H, Moeinpour F, Bland KI, Chaudry IH. Mechanism of the anti-inflammatory effect of 17beta-estradiol on brain following trauma-hemorrhage. Shock. 2010;33:43-8.

14 Simpkins JW., Rajakumar G., Zhang YQ, et al: Estrogens may reduce mortality and ischemic damage caused by middle cerebral artery occlusion in the female rat. J Neurosurg 1997; 87:724-730.

15 Stegmayr B.,Asplund K., Kuulasmaa K., et al. Stroke incidence and mortality correlated to stroke risk factors in the WHO MONICA project. An ecological study of 18 populations. Stroke 1997; 28:1367-1374.

16 Garcia-Segura LM., Azcoitia I., DonCarlos LL: Neuroprotection by estradiol. Prog Neurobiol 2001; 63:29-60.

17 Shi J., Bui JD, Yang SH, et al. Estrogens decrease reperfusion-associated cortical ischemia model. Stroke 2001; 32: 987-992.

18 Honjo H., Kikuchi N., Hosoda T., et al. Alzheimer's disease and estrogen. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76:227-230.

19 Panidis DK., Matalliotakis IM., Rousso DH., Kourtis AI., Koumantakis EE: The role of estrogen replacement therapy in Alzheimer's disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 95:86-91.

20 Green PS, Simpkins JW: Neuroprotective effects of estrogens: Potential mechanisms of action. Int J Dev Neurosci 2000; 18:347-358.

21 Lebesgue D, LeBold DG, Surles NO, Morales DM, Etgen AM, Zukin RS, Saatman KE. Effects of estradiol on cognition and hippocampal pathology after lateral fluid percussion brain injury in female rats. J Neurotrauma. 2006;23:1814-27.

22 Pisera D, Candolfi M, Navarra S, Ferraris J, Zaldivar V, Jaita G, Castro MG, Seilicovich A. Estrogens sensitize anterior pituitary gland to apoptosis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E767-71.

23 Chisari AN, Gaillard RC, Giovambattista A, Voirol MJ, Piermaria J, Spinedi E. Sexual dimorphism in the hypothal-amo-pituitary-adrenal (HPA) axis and TNFalpha responses to phospholipase A2-related neurotoxin (from crotalus durissus terrificus) challenge. J Endocrinol Invest. 2000;23:440-8.

24 Hall ED, Pazara KE, Linseman KL. Sex differences in postischemic neuronal necrosis in gerbils. J Cereb Blood Flow Metab. 1991;11:292-8.

25 Yang SH., Shi J., Day AL., Simpkins JW. Estradiol exerts neuroprotective effects when administered after ischemic insult. Stroke 2000; 31:745-750.

26 McCullough LD., Alkayed NJ., Traystman RJ, Williams MJ., Hurn PD: Postischemic estrogen reduces hypoperfusion and secondary ischemia after experimental stroke. Stroke 2001; 32:796-802.

27 Liu R, Wen Y, Perez E, Wang X, Day AL, Simpkins JW, Yang SH. 17Beta-estradiol attenuates blood-brain barrier disruption induced by cerebral ischemia-reperfusion injury in female rats. Brain Res. 2005;1060:55-61.

Рукопись получена: 16 мая 2019 г. Принята к публикации: 28 мая 2019 г.

УДК 616.314:616.716.4-089.85

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПРЕССИОННЫХ ВИНТОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ОСТЕОСИНТЕЗА НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ ВО ФРОНТАЛЬНОМ ОТДЕЛЕ

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Махачкала

В данной статье проведен анализ данных литературы и собственные результаты использования компрессионных винтов для фиксации костных отломков во фронтальном отделе нижней челюсти.

Ключевые слова: нижняя челюсть, остеосинтез, мини-пластины, компрессионные винты.

Актуальность. Несмотря на недавнее нарушение проблемы применения компрессионных винтов при переломах нижней челюсти [1], авторы считают целесообразным еще раз подчеркнуть использовании этого метода фиксации костных отломков. Во-первых, за последние несколько лет возросло количество профессиональной литературы, в которой положительно охарактеризованы метод остеосинтеза внутрикостными компрессионными винта-

ROLE OF ESTROGENS IN COMBINATION INTENSIVE THERAPY FOR PATIENTS IN CRITICAL CONDITIONS AND PATIENTS WITH ACUTE CEREBRAL INJURY (LITERATURE REVIEW)