CC BY
37
Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Эспарокси в амбулаторной практике педиатра
Б.М. Блохин, В.Ю. Стешин
Одними из наиболее востребованных антибактериальных препаратов для лечения инфекций дыхательных путей у детей являются макролиды. Рокситромицин - первый 14-членный полусинтетический макролид третьего поколения, отличающийся от других представителей класса по ряду фармакокинетических характеристик. В статье приведен обзор современных данных литературы и описан собственный опыт авторов по применению рокситромицина в педиатрической практике.
Ключевые слова: рокситромицин, респираторная инфекция, педиатрия.
Появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных препаратов всегда интересно для врача, так как позволяет расширить возможности терапии. Антибиотикам уделяется особое внимание ввиду массовости их применения и довольно быстрой потери эффективности при развитии резистентности. В педиатрии при применении антибиотиков особый акцент делается на безопасности и хорошей переносимости препарата.
В детском возрасте бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей нередко осложняют течение вирусных заболеваний и занимают ведущее место среди всех диагностируемых инфекций, подавляющее большинство которых встречается в амбулаторной практике [1]. В амбулаторных условиях неправильный выбор педиатром тактики антибактериальной терапии в отношении инфекции респираторного тракта может привести к возникновению осложнений, явиться причиной госпитализации, способствовать формированию очагов инфекции и хронических воспалительных заболеваний.
Антибактериальная терапия в амбулаторных условиях в подавляющем большинстве случаев назначается эмпирически, и первоначальный выбор эффективного и безопасного препарата определяет прогноз успешности лечения [2]. При внебольничных инфекциях антибиотики назначаются с максимальным соответствием про-тивомикробного действия препаратов спектру наиболее вероятных возбудителей, с учетом ло-
Кафедра поликлинической и неотложной педиатрии ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Борис Моисеевич Блохин - профессор, зав. кафедрой. Вадим Юрьевич Стешин - канд. мед. наук, доцент.
кализации процесса и возраста ребенка. Это соответствие определяется в клинических исследованиях, в которых изучаются чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, безопасность проводимого лечения с учетом появления новых лекарственных форм на фармакологическом рынке [3]. При этом сведения об эффективности и безопасности препаратов, устойчивости к ним штаммов микроорганизмов очень динамичны: одни антибиотики быстро уходят из практики ввиду выработки устойчивости к ним, другие, наоборот, возвращаются после долгого перерыва. Поэтому для практикующего педиатра крайне важно получение актуальных сведений по применению того или иного антибиотика, поиску новых антибактериальных препаратов без возрастных ограничений, с широким диапазоном действия и минимумом побочных эффектов. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что точность эмпирического выбора противомикробного препарата при соблюдении современных технологий может быть довольно высокой (80-90%) [4].
Роль макролидов в педиатрической практике
Одними из самых востребованных антибиотиков при инфекциях дыхательных путей у детей являются макролиды, которые зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные лекарственные средства. Не все макролидные антибиотики нашли применение в педиатрии, что обусловлено особенностями фармакокине-тики, быстрой выработкой микроорганизмами устойчивости к препарату, отрицательным комплайнсом. Например, "старый" макролид эритромицин требует 4-кратного приема, обладает плохими органолептическими свойствами,
высокой частотой побочных проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта [5]. Но вместе с тем длительное исключение эритромицина из обращения привело к частичному восстановлению чувствительности к нему микроорганизмов, что способствовало возвращению препарата в клиническую практику.
Повышение частоты лекарственной аллергии к ß-лактамам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) у детей, а также неэффективность этой группы антибиотиков при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями [6], объясняют возрастающий интерес к макролидам со стороны педиатров. Несмотря на то что макролиды являются бактериостатиками, они обладают уникальными свойствами: нивелируют роль эндотоксинов микробной клетки в патологическом процессе, создают высокие концентрации в очаге воспаления и внутри клетки. Особенно интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, легких, плевральной жидкости, органах малого таза, суставах [7]. Это приводит к расширению спектра действия (активность в отношении внутриклеточной флоры) и к постантибиотическому эффекту (подавление жизнедеятельности бактерий после отмены препарата) [8, 9].
В настоящее время для лечения внутриклеточных возбудителей перспективными считаются две группы антибактериальных препаратов: макролиды и современные фторхинолоны. Так как фторхинолоны в педиатрии не нашли широкого применения ввиду существенных возрастных ограничений, макролиды являются практически единственной группой применяемых в педиатрии антибиотиков, активных в отношении внутриклеточных респираторных инфекций (хламидии, микоплазма, легионелла, токсоплаз-ма, спирохеты, риккетсии и др.) [10, 11].
Макролиды второго и третьего поколений (спирамицин, джозамицин, кларитромицин, азитромицин) лишены недостатков, присущих эритромицину. У них меньшая кратность приема, они обладают лучшими органолептически-ми характеристиками и более низкой частотой побочных эффектов [12]. Наиболее оптимальные органолептические свойства отмечаются у азитромицина, кларитромицина, джозамицина [13]. Высокие фармакодинамические показатели, хорошие переносимость и потребительские качества дали толчок к широкому распространению современных макролидов в клинической практике, особенно в педиатрии. Вместе с тем снижение эффективности макролидов, быстрое развитие устойчивости к ним, особенно у S. pneumoniae и ß-гемолитических стрепто-
кокков группы А (БГСА), стало повсеместным явлением [5]. Основным механизмом развития резистентности бактерий к макролидам служит модификация мишени связывания антибиотика на уровне рибосомы [14].
Особенности рокситромицина
Рокситромицин (Эспарокси) - первый полусинтетический 14-членный макролид третьего поколения. Эспарокси применяется в России с 2010 г. в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 150 мг (№ ЛСР-010986/09 от 31.12.09). Эспарокси производится немецкой компанией "Эспарма". Структурные особенности рокситро-мицина придают ему более высокую кислото-устойчивость, улучшенные фармакокинетиче-ские и микробиологические параметры. Как и все макролиды, рокситромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка, подавляет реакции транслокации и транспептидации, процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью. Хотя его аффинитет к участку связывания меньше, чем у эритромицина, более высокая концентрация в тканях, а также улучшенная биодоступность позволяют рокситромицину проявлять выраженный антибактериальный эффект [14].
Доказана высокая чувствительность к препарату Streptococcus pneumoniae, Neisseria menin-gitidis, Listeria monocytogenes, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и др.
В амбулаторной практике рокситромицин менее распространен, чем препараты других групп: азитромицин, кларитромицин, спирамицин и джозамицин. Тем не менее рокситромицин, являясь макролидом третьего поколения, имеет ряд преимуществ перед другими новыми препаратами, так как создает более высокие концентрации в крови, обладает значительно более выраженным противовоспалительным действием, лучшей среди макролидов переносимостью и комплаентностью [15, 16]. Создание более высоких концентраций в сыворотке крови выгодно отличает рокситромицин от других современных макролидов [17]. У детей максимальная концентрация в плазме крови (при двукратном приеме 2,5 мг/кг/сут) составляет 8,7-10,1 мг/л и достигается через 2 ч. Концентрации препарата, сопоставимые с его уровнем в плазме и превышающие МПК90 (минимальная подавляющая кон-
центрация антибиотика для 90% исследованных штаммов) для чувствительных микроорганизмов, создаются в слезной и синовиальной жидкостях, коже, придаточных пазухах носа [13].
В детском возрасте период полувыведения рокситромицина более продолжительный, это позволяет назначать препарат 1 раз в день, что улучшает комплайнс [7]. Прием Эспарокси возможен как 0,15 г 2 раза в день, так и 0,30 г 1 раз в день. Эффективность антибиотика при этом одинаково высокая.
Эспарокси оказывает выраженный постантибиотический эффект, в основе которого лежит необратимое ингибирование функции рибосом, что приводит к стойкому нарушению транслокации микробной клетки. После отмены препарата эффект сохраняется несколько дней, хотя и меньше, чем у азитромицина [17].
Изменение лактонного кольца привело к появлению существенных отличий рокситромицина от более "старых" макролидов. Это расширение спектра антибактериальной активности (за счет Haemophilus influenzae, Neisseria spp. и других грамотрицательных палочек, риккетсий), лучшие кислотоустойчивость и биодоступность, создание более высоких концентраций в клетках и увеличение продолжительности периода полувыведения [18]. Применение кислотоустойчивой оболочки еще больше увеличивает биодоступность препарата [19], поэтому в современной фармакологии часто используются формы рок-ситромицина, покрытые оболочкой, в том числе Эспарокси. Эти преимущества дают возможность расширения показаний к назначению рокситро-мицина при заболеваниях различной локализации [20].
Особенно интенсивно рокситромицин накапливается в легочной ткани (концентрация 5,6-3,7 мг/кг), в небных миндалинах (2,6-1,7 мг/кг) [15].
Клиническая эффективность
В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность рокситромицина у детей с инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов [10, 16, 20, 21]. В многоцентровом международном исследовании, в которое было включено 304 ребенка в возрасте от 2 мес до 14 лет с респираторными и кожными инфекциями, рокситромицин при применении в дозе от 2,5 до 5,0 мг/кг/сут (в 2 приема) в среднем в течение 8-9 дней вызывал клиническое излечение у 89% детей [9]. В России у детей с инфекциями нижних дыхательных путей эффективность рокситромицина оценивалась на уровне 90% [22]. В сравнительном ис-
следовании у детей с внебольничной пневмонией рокситромицин превосходил по эффективности амоксициллин [23].
Рокситромицин (Эспарокси) может быть препаратом выбора при внутриклеточных инфекциях: микоплазменной, хламидийной и легионел-лезной [10, 11].
Высокая чувствительность Bordetella pertussis к рокситромицину делает его препаратом выбора для лечения коклюша [24].
Эффективность рокситромицина при остром тонзиллите доказана как у взрослых, так и у детей [25]. Перспективным является применение рокситромицина для эрадикации БГСА ввиду снижения чувствительности этого возбудителя к пенициллинам. Продемонстрировано бактерицидное действие рокситромицина в эрадикации БГСА, не уступающее по эффективности амок-сициллину/клавуланату [26]. Преимуществом назначения Эспарокси в данном случае является возможность однократного приема, а также меньшие затраты на лечение [27]. Рокситроми-цин показал высокую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении острого и рецидивирующего синусита с лучшей переносимостью по сравнению с амоксициллином/кла-вуланатом [28].
Положительный антибактериальный эффект и хорошая переносимость рокситромицина были продемонстрированы у детей с хламидийной инфекцией мочеполовой сферы: болезнью Рейтера, клинически проявляющимся уретритом, циститом и артритом, при урогенитальном хламидио-зе у девочек [29, 30]. Высокие сывороточные концентрации рокситромицина позволяют рекомендовать его в качестве профилактического средства при эндокардите у детей с непереносимостью пенициллинов [31].
Рокситромицин, как и другие макролиды, успешно применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, показав себя высокоэффективным и безопасным препаратом [32].
Помимо собственно антибактериальной активности рокситромицин обладает модулирующим действием на иммунную систему, повышая защитные силы организма в борьбе с инфекцией, стимулируя фагоцитоз нейтрофилов и увеличивая активность естественных киллеров [33]. Получены данные об эффективности рокситроми-цина у детей с хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей, бронхоэкта-тической болезнью, системными риккетсиозами, что связывают с наличием у препарата не только антибактериальной, но и противовоспалительной активности [34-36]. Назначение рокситро-
%
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
40,0
15,4
С
Эритромицин Азитромицин Кларитромицин Джозамицин
Макропен
Рокситромицин
Частота побочных эффектов макролидов (по [41]).
мицина при бронхиальной астме, протекающей без клинических симптомов сопутствующей бактериальной инфекции, приводило к значительному улучшению состояния больных, не вызывая при этом аллергических реакций [37-39].
Противовоспалительная активность рокси-тромицина обусловлена его антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов, активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (увеличение продукции эндогенных глюкокортикоидов), стимулирующим влиянием на нейтрофильный фагоцитоз и повышением активности естественных киллеров, блокадой антигенной стимуляции лимфоцитов [14, 33, 40]. Выраженный противовоспалительный и имму-номодулирующий эффект, синергизм с комплементом сыворотки крови, высокие концентрации антибиотика в ткани увеличивают преимущества рокситромицина в терапии заболеваний бронхолегочной системы, в том числе у детей.
Кроме расстройства стула при приеме рокситро-мицина возможны диспептические расстройства (тошнота, рвота, снижение аппетита) и боли в эпигастральной области, но они встречаются довольно редко (не более 1%) [33]. Аллергические реакции также очень редки, поэтому рокситро-мицин показан для лечения больных бронхиальной астмой и другими заболеваниями, связанными с гиперчувствительностью [18]. При анализе данных 54 пациентов, получавших Эспарокси по поводу хламидийной и уреаплазменной инфекций мочеполовой системы, вообще не было выявлено ни одного случая побочных реакций [11].
Помимо высокой эффективности и безопасности использование рокситромицина (Эспарокси) в сравнении с амоксициллином/клавуланатом позволяет получить значительный фармако-экономический эффект у больных с инфекциями нижних дыхательных путей, уменьшая продолжительность лечения на 1 день и повышая ком-плаентность [44].
Профиль безопасности
Макролиды всегда считались одной из самых безопасных групп лекарственных средств, а рок-ситромицин отличается наилучшей переносимостью среди макролидов, что является одним из важнейших его достоинств (рисунок). Рокси-тромицин привлекает интерес педиатров низкой токсичностью и хорошей переносимостью в детском возрасте. Самый распространенный побочный эффект - расстройства стула - наблюдался у 3-6% детей [42]. Особенно важным положительным фактором является хорошая переносимость рокситромицина у детей первого года жизни [43].
Собственный опыт
Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата у детей старше 12 лет. Под нашим наблюдением находилось 12 детей, получавших Эспарокси в дозе 0,15 г 2 раза в день. Показанием к назначению антибиотика служили заболевания органов дыхания: затяжное течение острого бронхита (8 случаев, из них 6 - хламидийной или микоплазменной этиологии) и внебольничная пневмония (4 ребенка, у 2 детей выявлена микоплазменная инфекция). Продолжительность курса лечения колебалась от 5 дней (острый бронхит) до 10-14 дней
(пневмония). Эффект от лечения отмечался у всех больных: полное выздоровление после проведенной антибактериальной терапии. Нежелательных явлений при приеме препарата не наблюдалось.
Хорошие органолептические свойства препарата, возможность приема 1 раз в сутки обеспечивают высокий комплайнс, что очень ценно в педиатрии. Препарат выпускается в таблетках в оболочке, предназначенных для взрослых и детей с 12 лет. В перспективе мы надеемся на появление новых лекарственных форм Эспарокси и расширение возможностей его применения в педиатрии.
Заключение
Таким образом, данные литературы, собственный клинический опыт применения Эспарокси (рокситромицина) позволяют говорить о достаточной эффективности препарата при минимуме нежелательных явлений. Широкий спектр действия против возбудителей распространенных амбулаторных инфекций дает возможность применения препарата в различных областях педиатрии: пульмонологии, нефрологии, урологии, гастроэнтерологии, оториноларингологии и др. Противовоспалительная и иммуномодулирую-щая активность является хорошим "бонусом" при практическом применении препарата.
Список литературы
1. Яковлев С.В. и др. // Consilium Medicum. 2002. № 1. С. 8.
2. Сидоренко С.В. // Consilium Medicum. 2002. № 1. С. 4.
3. Страчунский Л.С. // Consilium Medicum. 2002. № 4. С. 36.
4. Кривопустов С.П. // Украшський медичний часопис. Акту-альш питания клiнiчноi практики. 2009. № 1. С. 40.
5. Карбон К., Пул М.Д. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2000. № 1. С. 47.
6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М., 2002. С. 330.
7. Paulsen O. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1992. V. 24. P. 219.
8. Захарова Н.В. // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2003. № 3. С. 10.
9. Kafetzis D.A., Blane F. // J. Antimicrob. Chemother. 1987. V. 20. Suppl. B. P. 171.
10. Савенкова М.С., Савенков М.П. // Consilium Medicum. Педиатрия. 2007. № 2. С. 30.
11. Исаенко В.И. // Урол. и нефрол. 2014. № 2. С. 16.
12. Deepa Latha C. et al. // Asian J. Pharm. Clin. Res. 2011. V. 4. Suppl. 2. P. 80.
13. Ушкалова Е.А. // Фарматека. 2006. № 2. С. 16.
14. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998.
15. Ушкалова Е.А. // Фарматека. 2005. № 2. С. 10.
16. Белобородова Н.В. и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1999. № 1. С. 32.
17. Bergogne-Berezin E. // Presse Med. 1997. V. 26. Suppl. 2. P. 4.
18. Bryskier A., Bergogne-Berezin E. // Antibacterial and Antifungal Agents / Ed. by A. Bryskier. Washington, 2005.
19. Ostrowski M. et al. // Cent. Eur. J. Med. 2010. V. 5. P. 83.
20. Самсыгина Г.А. // Consilium Medicum. Педиатрия. 2007. № 2. С. 96.
21. Егорова О.А. // Фарматека. 2014. № 15. С. 69.
22. Середа Е.В., Катосова Л.К. // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 16-17. С. 706.
23. Salvarezza C. et al. // Prensa Med. Argent. 1989. V. 76. P. 127.
24. Brett M. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1998. V. 41. Suppl. B. P. 23.
25. Гаращенко Т.И. // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 19. C. 812.
26. Kaplan E.L. et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. V. 43. P. 1398.
27. Mira E., Benazzo M. // J. Chemother. 2001. V. 13. P. 621.
28. Chatzimanolis E. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1998. V. 41. Suppl. B. P. 81.
29. Деревянко И.И. и др. // Тез. докл. IV Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". М., 1997. С. 40.
30. Малова И.О. // Вестн. дерматол. и венерол. 1998. № 6. С. 44.
31. Синопальников А.И., Гучев И.А. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 2. С. 88.
32. Щербаков П.Л. и др. // Леч. врач. 2010. № 7. С. 6.
33. Самсыгина Г.А. // Фарматека. 2005. № 15. С. 9.
34. McLean A. // Austr. Prescr. 2008. V. 31. P. 77.
35. Koh Y.Y. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 994.
36. Park H.J. et al. // Korean J. Pediatr. 2003. V. 46. P. 710.
37. Shimizu T. et al. // Chest. 1994. V. 106. P. 458.
38. Black P.N. // Eur. Respir. Rev. 1996. V. 38. P. 240.
39. Shoji T. et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. V. 29. P. 950.
40. Suzuki M. et al. // Mediat. Inflamm. 2002. V. 11. P. 235.
41. Langtry H.D., Brogden R.N. // Drugs. 1997. V. 53. P. 973.
42. Begue P., Astruc J. // Infection. 1995. V. 23. Suppl. 1. P. 25.
43. Jakubicka J., Dluholucky S. // Cesk Pediatr. 1993. V. 48. P. 49.
44. Scott W.G. et al. // Infection. 1995. V. 23. Suppl. 1. P. 21.
