CC BY
0
опухоли женской репродуктивном системы
Обзорные статьи | Reviews tumors of female reproductive system Том 20 / Vol. 20
DOI: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2024-20-1-89-103 (cc)
Эскалация адъювантной эндокринотерапии раннего гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы: кому, когда и зачем?
BY 4.0
И.В. Колядина
ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1;
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Академика Опарина, 4
Контакты: Ирина Владимировна Колядина irinakolyadina@yandex.com
В настоящем обзоре представлена эволюция адъювантной эндокринотерапии раннего гормонозависимого HER2-от-рицательного рака молочной железы, описан феномен позднего рецидивирования и дано клиническое обоснование для проведения эскалации лечения, проанализированы ключевые этапы метастатического каскада и дано научное обоснование внедрения ингибиторов CDK4/6 в адъювантные режимы терапии. Представлены основные результаты 2 крупных рандомизированных исследований терапии с включением абемациклиба (Мопап±Е) и ри-боциклиба (NATALEE) у больных с ранними стадиями гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы, оценены онкологические результаты эскалации лечения и безопасность терапии.
Ключевые слова: гормонозависимый рак молочной железы, адъювантная эндокринотерапия, ингибиторы CDK4/6, абемациклиб, рибоциклиб, эскалация лечения, метастатический каскад, феномен позднего рецидивирования, покоящиеся опухолевые клетки
Для цитирования: Колядина И.В. Эскалация адъювантной эндокринотерапии раннего гормонозависимого HER2-от-рицательного рака молочной железы: кому, когда и зачем? Опухоли женской репродуктивной системы 2024;20(1): 89-103. Э01: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2024-20-1-89-103
Escalation of adjuvant endocrine therapy for early hormone-dependent HER2-negative breast cancer: to whom, when and why?
I. V. Kolyadina
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia; 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117198, Russia
Contacts: Irina Vladimirovna Kolyadina irinakolyadina@yandex.com
This review presents the evolution of adjuvant endocrine therapy for early hormone-dependent HER2-negative breast cancer, describes late relapse phenomenon, provides clinical rationale for escalation of treatment, analyzes the key stages of the metastatic cascade, and provides a scientific rationale for the introduction of CDK4/6 inhibitors into adjuvant treatment regimens. The main results of two large randomized studies of therapy including abemaciclib (MonarchE) and ribociclib (NATALEE) in patients with early stages of hormone-dependent HER2-negative breast cancer are presented; the oncological results of escalation of treatment and the safety of therapy are assessed.
Keywords: hormone-dependent breast cancer, adjuvant endocrine therapy, CDK4/6 inhibitors, abemaciclib, ribociclib, escalation of treatment, metastatic cascade, late relapse phenomenon, dormant cancer cells
CT
о
о £ £ re
Том 20 / Vol. 20
For citation: Kolyadina I.V. Escalation of adjuvant endocrine therapy for early hormone-dependent HER2-negative breast cancer: to whom, when and why? Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of Female Reproductive System 2024;20(1):89-103. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2024-20-1-89-103
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Введение
История адъювантной эндокринотерапии (ЭТ) раннего рака молочной железы (РМЖ) насчитывает множество десятилетий, при этом интерес к данному направлению противоопухолевого лечения неуклонно растет с каждым годом [1]. Несмотря на всю изученность механизма действия эндокринных агентов и разработку современных стандартов адъювантной ЭТ РМЖ, пул вопросов, касающихся выбора лекарственного препарата, длительности его применения, необходимости эскалации терапии и развития эндокрино-резистентности, остается весомым [1].
Эволюция адъювантной эндокринотерапии у пациентов с ранним гормонозависимым раком молочной железы
Старт ЭТ как ключевого патогенетического метода лечения гормонозависимого (HR+) РМЖ произошел в 1882 г. после сообщения T. Nunn о регрессе опухоли после удаления яичников у пременопаузальной больной РМЖ. С этого периода до конца XIX века было представлено еще несколько сообщений о терапевтической роли овариэктомии у пациенток с ранними и распространенными стадиями РМЖ [1, 2].
Открытие рецепторов эстрогенов (estrogene receptors, ER) и появление тамоксифена как первого тар-гетного препарата для лечения HR+ РМЖ привели к серии рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки роли адъювантной ЭТ у пациенток с ранними стадиями заболевания [1, 3].
Первым этапом было показано преимущество 2-летней адъювантной ЭТ тамоксифеном в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, выразившееся в значимом снижении риска рецидива и смерти на 36 % [3]. В последующем РКИ NSABP B-14 было продемонстрировано преимущество 5-летней ЭТ тамоксифеном в дозе 10 мг/сут по сравнению с плацебо у пациенток с HR+ РМЖ без поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ): к 15-летнему периоду наблюдения показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) составили 78 % против 65 % (p <0,0001), а общей выживаемости (ОВ) - 71 % против 65 % (р = 0,0008) в пользу адъювантной ЭТ [4]. Следует отметить, что эффект тамоксифена не зависел от возраста и менопаузального статуса женщин, а также уровня экспрессии ER [1, 3, 4].
Адъювантная ЭТ тамоксифеном в дозе 20 мг/сут стала «золотым стандартом» лечения раннего РМЖ после представления в 2011 г. результатов метаана-лиза Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) с включением 20 РКИ (21 457 пациентов):
при ER+ РМЖ (п = 10 645) 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном в сравнении с ее отсутствием существенно снижала риск рецидива в первые 10 лет после операции (на 47 % в срок 0—5 лет и на 32 % в срок 5—10 лет, р <0,00001), но не имела значимого преимущества после 10-летнего периода наблюдения [1, 5]. Причем эффект тамоксифена в снижении риска рецидива был подтвержден вне зависимости от уровня экспрессии ER (низкий/высокий), наличия/отсутствия экспрессии рецепторов прогестерона, возраста, статуса ЛУ и применения химиотерапии (ХТ). Крайне важно, что значимое снижение риска смерти было отмечено в течение всего 15-летнего периода после радикального лечения: на 29 % в срок 0—4 года, на 34 % в срок 5—10 лет и на 32 % спустя 10 лет наблюдения. У пациентов с ER-отрицательным статусом значимого преимущества адъювантной терапии тамоксифеном не отмечено в отношении снижения как риска рецидива, так и риска смерти [5].
Следующей ступенью эволюции лечения раннего HR+ РМЖ стало появление II класса эндокринных агентов и, как следствие, проведение многочисленных РКИ по прямому сравнению эффективности ингибиторов ароматазы (ИА) — анастрозола, летрозола, эксе-местана — и тамоксифена [1, 6]. Представленный EBCTCG в 2015 г. метаанализ с включением 31 920 женщин в менопаузе позволил оценить эффективность существующих режимов адъювантной ЭТ, поскольку состоял из 3 разных групп исследований: 1) группа А, оценка эффективности и безопасности 5-летней адъювантной терапии ИА в сравнении с 5-летней терапией тамоксифеном; 2) группа В, сравнение 5-летней терапии ИА и последовательного режима лечения тамоксифеном в течение 2—3 лет, а затем ИА до 5 лет; 3) группа С, сравнение последовательного режима лечения тамоксифеном в течение 2—3 лет, а затем ИА до 5 лет и терапии тамоксифеном в течение 5 лет [6].
Оценка в группе А (5 лет терапии ИА против 5 лет терапии тамоксифеном; 9885 пациенток в менопаузе) показала значимое преимущество ИА перед тамоксифеном в первый год после операции и в срок до 5 лет (снижение риска рецидива на 36 и 20 % соответственно), 10-летняя частота всех рецидивов составила 19,1 % против 22,7 %, А3,6 %, р <0,00001. Отмечено также преимущество ИА перед тамоксифеном в отношении снижения риска развития отдаленных метастазов (на 14 %), локальных рецидивов (на 26 %) и контрлатерального РМЖ (на 38 %). ЭТ ИА по сравнению с тамок-сифеном привела к значимому снижению риска смерти от РМЖ на 15 % (10-летняя частота смерти — 14,2 %
Том 20 / Vol. 20
против 12,1 %, A2,1 %, p = 0,009) и снижению риска смерти от любой причины на 11 % (10-летняя частота всех смертей — 24 % против 21,3 %, А2,7 %, p = 0,01). По сравнению с тамоксифеном у пациенток на фоне терапии ИА реже отмечалось развитие рака эндометрия (10-летняя частота — 0,4 % против 1,2 %, отношение рисков (ОР) 0,33), но наблюдалось больше костных переломов (5-летняя частота — 8,2 % против 5,5 %, ОР 1,42) [6].
В группе B (терапия ИА в течение 5 лет против последовательного режима лечения тамоксифеном в течение 2—3 лет, а затем ИА до 5 лет; 12 799 пациенток) результаты оказались несколько другими: значимые различия в снижении риска рецидива в пользу 5-летней терапии ИА имели пациентки только в первый год после операции (снижение риска рецидива на 26 %), далее в период 2—4 года и спустя 5 лет результаты лечения были схожими и не достигали статистически значимых различий в отношении не только безрецидивной, но и онкоспецифической выживаемости. Таким образом, режим «переключения» с тамоксифе-на на ИА оказался равноэффективен режиму 5-летней терапии ИА, но при этом имел более благоприятный профиль безопасности лечения [6].
Анализ группы С (последовательный режим лечения тамоксифеном в течение 2—3 лет, а затем ИА до 5 лет против терапии тамоксифеном в течение 5 лет; 11 798 пациенток) продемонстрировал эффективность последовательного режима «переключения» по сравнению с 5-летней терапией тамоксифеном по всем изученным параметрам. Так, режимы с ИА показали значимое снижение риска рецидива на 18 % (10-летняя частота рецидивов — 17 % против 19 %, А2 %, p = 0,0001), а также снижение риска смерти от РМЖ на 16 % (10-летняя частота смерти — 8,7 % против 10 %, ▲ 1,5 %, p = 0,01) и снижение риска смерти от любой причины на 18 % (10-летняя частота всех смертей — 14,6 % против 17,5 %, А2,9 %, p = 0,0002) [6].
Таким образом, результаты данного метаанализа EBCTCG демонстрируют преимущество использования у больных в менопаузе режимов с ИА; 5-летняя терапия ИА существенно превосходит по эффективности 5-летнюю терапию тамоксифеном, а последовательный режим «тамоксифен 2—3 года ^ ИА до 5 лет» может быть хорошей альтернативой 5-летней терапии ИА, сочетая высокую эффективность лечения и благоприятный профиль безопасности [6].
Поиск оптимального режима адъювантной ЭТ у больных в пременопаузе привел к осознанию важной терапевтической роли овариальной супрессии (ОС) в данной когорте пациенток [7, 8]. Объединенный анализ крупных РКИ III фазы TEXT/SOFT показал лучшие долгосрочные результаты адъювантной ЭТ с ИА и ОС у пациенток высокого риска рецидива [7]. В анализ были включены пременопаузальные женщины
(n = 4891), получившие адъювантную ЭТ тамоксифеном, тамоксифеном с ОС и эксеместаном с ОС — в исследовании SOFT; тамоксифеном с ОС, эксеместаном с ОС — в исследовании TEXT. Факторами стратификации в обоих исследованиях были проведение ХТ и статус регионарных ЛУ.
Анализ результатов показал схожие данные: в исследовании SOFT у пациенток, получивших ХТ, максимальные показатели 8-летней выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) достигли 86,2 % (при терапии ИА с ОС) по сравнению с тамоксифеном (81 %) и тамоксифеном с ОС (80,3 %). Аналогичные результаты были получены и в исследовании TEXT: 8-летняя ВБОМ достигла 90 % при терапии ИА с ОС против 84,9 % при применении тамоксифена с ОС. Следует отметить, что в группе больных с проведением ХТ преобладали пациентки с наличием факторов неблагоприятного прогноза, а именно пациентки молодого возраста (до 40 лет), пациентки с поражением регионарных ЛУ, соответствующим статусу N1 и N2, размером опухоли >T2, низкой (<20 %) экспрессией рецепторов прогестерона, степенью злокачественности опухоли G3 (27 %), а также уровнем Ki-67 >20 %. В противоположность этому, пациентки без ХТ (не имеющие вышеперечисленных факторов неблагоприятного прогноза) имели высокие и схожие показатели 8-летней ВБОМ при всех режимах адъювантной ЭТ: в исследовании TEXT — 96,5 % (тамоксифен с ОС) против 97,4 % (ИА с ОС); в исследовании SOFT - 98 % (тамоксифен) против 98,3 % (тамоксифен с ОС) против 99,3 % (ИА с ОС) [7].
Заслуживают внимания и результаты еще одного крупного РКИ III фазы ASTRRA по оценке роли добавления ОС к тамоксифену у пременопаузальных больных моложе 45 лет [8, 9]. В исследование было включено 1483 больных HR+ РМЖ I—III стадии после локального лечения и ХТ, которые были рандомизи-рованы 1:1 в группы: тамоксифен 5 лет против тамоксифен 5 лет + гозерелин в течение 2 лет. При медиане ^ наблюдения 106 мес показатели 8-летней БРВ были 01 значимо выше у пациенток с ОС (85,4 % против 80,2 %), снижение риска рецидива достигло 33 %; о при этом существенных различий в показателях ОВ £ не было отмечено: 8-летняя ОВ составила 96,5 % (та- £ моксифен с ОС) против 95,3 % (тамоксифен). При под- я групповом анализе преимущество от ОС не имели пациентки с размером опухоли до 2,0 см (pT1), а также — со степенью злокачественности Gp что говорит об от- к сутствии клинической пользы от выключения яични- s ков у пременопаузальных пациенток низкого риска 0 рецидива [8, 9]. ^
Полученные результаты имеют высокий прак- ° тический интерес, поскольку позволяют проводить научно-обоснованную селекцию пременопаузальных пациенток на группы низкого риска рецидива, g
Том 20 / Vol. 20
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
для которой достаточно ЭТ тамоксифеном, умеренного риска, имеющую преимущество от добавления ОС к ЭТ тамоксифеном, и высокого риска рецидива, для которой эскалация адъювантной ЭТ максимально выигрышна, а применение режима ИА с ОС обеспечивает лучшие долгосрочные результаты [7—10].
Феномен позднего рецидивирования при гормонозависимом HER2-отрицательном раке молочной железы и клиническое обоснование пролонгации адъювантной эндокринотерапии
Анализ долгосрочных результатов лечения пациенток с ранним HR+ РМЖ демонстрирует весьма нетривиальные данные: с увеличением времени наблюдения за пациентками наблюдается драматический рост частоты отдаленных рецидивов и смерти от про-грессирования заболевания, достигающей пика через 5—20 лет после первичного лечения [11]. Данный феномен имеет место при всех стадиях РМЖ, достигая максимума у больных с пораженными ЛУ (рис. 1). Поэтому вполне логична была идея об изучении эффективности пролонгации режимов адъювантной ЭТ с 5 до 7-10 лет [11].
Эффективность продленной до 10 лет терапии тамоксифеном подтверждена в 2 крупных РКИ (ATLAS, aTTom) с весьма схожими результатами [12, 13]. Так, в РКИ ATLAS с включением 12 894 пациенток с ранними стадиями ER+ РМЖ продление до 10 лет адъю-вантной ЭТ тамоксифеном по сравнению со стандартным режимом (5 лет) показало значимое снижение частоты рецидивов в течение 5-14 лет (21,4 % против 25,1 %, р = 0,002), а также значимое снижение частоты смерти от прогрессирования заболевания (12,2 % против 15 %, р = 0,01). Крайне важно, что преимущество
от продленного режима ЭТ имели все пациентки вне зависимости от возраста, менопаузального статуса и стадии заболевания, при этом максимальное преимущество реализовалось в долгосрочной перспективе (спустя 10 лет) [12].
По данным второго РКИ, aTTom, 10-летняя адъю-вантная ЭТ тамоксифеном по сравнению со стандартным режимом (5 лет) обеспечивала значимое снижение риска рецидива (с максимальным эффектом на 25 % в период >10 лет наблюдения) (р = 0,003), а также снижение риска смерти от РМЖ на 14 % в аналогичный период наблюдения [13].
Следует понимать, что пролонгация лечения с целью получения максимальных онкологических результатов чревата усилением его токсичности, которая тщательно изучена в исследованиях ATLAS и aTTom [12, 13]. По данным исследования ATLAS, продление терапии тамоксифеном до 10 лет ассоциировалось с повышением риска развития тромбоэмболий (ОР) 1,87; p = 0,01) и рака эндометрия (ОР 1,74; р = 0,0002) [12]. Аналогичные данные отмечены и в исследовании aTTom: авторы сообщили о значимом увеличении частоты развития рака эндометрия (102 случая в группе 10-летней терапии против 45 случаев в группе контроля; ОР 2,2;p <0,0001) [13]. Таким образом, при выборе продленного режима адъювантной ЭТ в рутинной практике (тамоксифен 10 лет) следует учитывать не только абсолютную онкологическую пользу, выражающуюся в снижении риска рецидива и смерти от РМЖ вне зависимости от стадии заболевания, но и потенциальный риск развития рака эндометрия и тромбоэмболий [1, 12, 13].
Идея о продлении адъювантной ЭТ ИА у пациенток в менопаузе была навеяна ранее представленными положительными результатами метаанализа EBCTCG,
б
о
о £ £
<о
о S S
iz
,5 M52
Л''
N1-3 „+31 22
10 15
Время, лет / Time, years
20
S s
s ^
ПЗ -o та S ^ S
50 40 30 20 10 0
0
N4-9 49
28
10 15
Время, лет / Time, years
20
Рис. 1. Частота отдаленного рецидива (а) и смерти от рака молочной железы (б) в различные периоды наблюдения в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов [11]
Fig. 1. The rate of distant recurrence (a) and death from breast cancer (б) during different periods of observation depending on the status of regional lymph nodes [11]
a
15
0
5
5
Обзорные статьи | Reviews
опухоли женской репродуктивной системы|ии'2 0 24 tumors of female reproductive system Том 20 / Vol. 20
Молочная железа / Breast 1. Рост / 1. Growth 2. Инвазия (ЭМТ) / 2. Invasion (EMT)
ÍEE ■J*!-;-
S) Нормальная клетка / Normal cell Опухолевая клетка / Tumor cell Гепатоцит / Hepatocyte
8. Рост метастаза (вторичный ЭМТ) / 8. Outgrowth (secondaryEMT)
в • •
1* « В* Ъ* 4
с 9 О* о СП
а. в Я о е
7. Состояние покоя / 7. Dormancy
Печень / Live/
Рис. 2. Ключевые этапы метастатического каскада при раке молочной железы на примере метастазирования в печень (схематично) [16]. ЭМТ — эпителиально-мезенхимальный переход
Fig. 2. Key stages of the metastatic cascade in breast cancer using the example of metastasis to the liver (schematically) [16]. EMT — epithelial-mesen-chymal transition
демонстрирующего преимущество использования у больных в менопаузе 5-летних режимов адъювантной ЭТ с ИА [6]. Восемь крупных РКИ (МА 17, ABCSG 6a, NSABP-33, NSABP-42, DATA, LATER, IDEAL, MA 17R) с различными продленными режимами (5-летняя терапия ИА против плацебо после окончания 5-летней терапии тамоксифеном ± ИА/6 или 3 года ИА после 5-летней терапии тамоксифеном ± ИА/5 против 2,5 года ИА после 5-летней терапии тамоксифеном ± ИА) были включены в метаанализ (n = 17 190) по изучению эффективности и безопасности пролонгации адъювантной терапии ИА у больных ранним РМЖ [14]. Как отдельно в каждом из данных исследований, так и суммарно в метаанализе было отмечено, что для всех пациенток в менопаузе пролонгация лечения ИА не приносит дополнительной клинической пользы в отношении как БРВ (ОР 1,049; р = 0,435), так и ОВ (ОР 1,033; р = 0,560), но чревата усилением токсичности — значимо большей частотой развития остеопо-роза, артралгии и миалгии, а также приливов [14].
Однако, в отличие от общей группы, пациентки с пораженными ЛУ (статус N+) имели достоверно значимое преимущество от пролонгации терапии ИА: при поражении от 1 до 3 ЛУ (статус pN1) снижение относительного риска рецидива и смерти за счет дополнительной терапии ИА достигло 26 % (абсолютное 5 - летнее преимущество в выживаемости составило 3,8 %,
р = 0,00003), а при поражении >4 ЛУ — 29 % (абсолютное 5-летнее преимущество составило 7,7 %) в пользу пролонгации лечения [14, 15].
Таким образом, поражение регионарных ЛУ остается значимым прогностическим фактором при HR+ HER2-отрицательном (HER2—) РМЖ, обеспечивающим высокий риск рецидива не только в первые годы после радикального лечения, но и спустя 5—20 лет после операции [1, 11]. Эскалация лечения путем продления адъювантной ЭТ до 7—10 лет является оправданной именно в данной подгруппе больных, обеспечивая более высокие показатели выживаемости. Тщательная оценка баланса риска и пользы от пролонгации лечения позволит не только достичь максимальных онкологических результатов, но и избежать неоправданной токсичности лечения у больных с ранними стадиями РМЖ [12—14].
Метастатический каскад как биологический феномен и научное обоснование внедрения ингибиторов CDK4/6 в адъювантные режимы лечения раннего гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы В основе развития отдаленного рецидива заболевания лежит серия важных последовательных биологических событий, позволяющих опухолевым клеткам мигрировать из первичного опухолевого ложа в сосудистое русло, диссеминировать в органы и ткани и дать рост новым опухолевым очагам за пределами первичной опухоли [16]. Этапы метастазирования (метастатического каскада) можно схематично представить в виде следующих последовательно чередующихся событий: активное деление клеток и рост первичной опухоли ^ первый эпителиально-мезенхимальный переход, инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану в сосудистое русло ^ циркуляция опухолевых эмболов (опухолевых клеток в комплексе с тромбоцитами, покрытых фибрином) и выживание их в сосудистом русле ^ адгезия опухолевого эмбола в стенке сосуда с экстравазацией в стенку органа-мишени ^ обратный эпителиально-мезенхимальный переход и уход в состояние покоя (dormancy) ^ выход клеток из фазы покоя и старт деления (этап микрометастазов) ^ активное деление клеток и клиническая манифестация макрометастаза ^ вторичный эпите-лиально-мезенхимальный переход и ре-диссеминация в новые органы-мишени (рис. 2) [16].
Как становится понятным из биологии метастатического каскада, лекарственная терапия раннего РМЖ направлена на подавление роста опухолевых клеток в первичном опухолевом очаге и микрометастазах, существующих уже на момент первичной диагностики заболевания [16]. Ключевые точки приложения ХТ и ЭТ схожи, однако характер противоопухолевого воздействия различен; так, при цитостатической ХТ
о
о £ £
<о
Том 20 / Vol. 20
CT
о
о £ £ re
о S S re
происходит разрушение активно делящихся клеток первичной опухоли (при проведении терапии на неоадъ-ювантном этапе), регионарных микро- и макрометастазов, и главное, отдаленных микрометастазов (при проведении терапии на неоадъювантном и адъювант-ном этапах). В отличие от нее, ЭТ предотвращает деление гормоночувствительных опухолевых клеток за счет блокады ключевого ER-зависимого сигнального пути (при терапии тамоксифеном — путем конкурентного захвата рецепторов; при ИА — путем блокады фермента, осуществляющего превращение андрогенов в эстрогены), результатом чего становится старение и гибель опухолевого пула путем апоптоза. Однако остается пул опухолевых клеток в фазе покоя (dormancy/dormant cells), которые и обеспечивают в дальнейшем развитие поздних рецидивов. Таким образом, активное лечение уже имеющихся микрометастазов, предотвращение деления и гибель покоящихся клеток являются ключевыми целями эскалации лечения при раннем РМЖ [1, 16, 17].
Успехи терапии распространенного HR+ HER2— РМЖ с использованием комбинированных режимов с ингибиторами CDK4/6 (рибоциклибом, абемаци-клибом, палбоциклибом) привели к осознанию целесообразности включения данного класса препаратов и в лечение ранних стадий заболевания [18—22]. По факту терапевтические цели в терапии метастатического и раннего РМЖ высокого риска рецидива весьма схожи: элиминация существующего метастатического пула клеток и профилактика ре-диссемина-ции, только при раннем РМЖ речь идет о воздействии на уже существующие микрометастазы, а при распространенных стадиях — на макрометастазы (те же микрометастазы, которые достигли клинических размеров для их обнаружения) [16—22].
В основе механизма противоопухолевого воздействия ингибиторов CDK4 / 6 лежит ингибирование комплекса циклинзависимой киназы 4-го типа и цик-лина D, что приводит к предотвращению транскрипции генов, необходимых для вступления клетки в фазу синтеза ДНК, остановке клеточного цикла и старению клетки [17, 22]. При постоянном и длительном инги-бировании циклинзависимых киназ запускаются процессы репликативного старения и апоптоза; при увеличении промежутков времени между делениями в клетках изменяются их морфология (они укрупняются и уплощаются) и метаболизм (снижаются активность ферментов и интенсивность макромолекулярных синтезов), что приводит к глубоким функциональным и органическим изменениям в опухолевом пуле, прекращению деления и гибели клеток [17, 22—24].
Ранее было обнаружено, что стареющая клетка начинает приобретать особый секреторный фенотип (senescence-associated secretory phenotype, SASP), продуцируя особые факторы роста, протеазы, цитокины
и хемокины, привлекающие иммунокомпетентные клетки, которые, в свою очередь, и уничтожают стареющую клетку путем либо цитолиза, либо запуска апоптоза [25—29]. Исследования последних лет показали новые грани иммуномодулирующего действия ингибиторов CDK4/6, благодаря которым повышаются экспрессия антигенов гистосовместимости и продукция провоспалительных цитокинов IL-2 в опухолевом микроокружении, а также дестабилизируется экспрессия PD-L1. Отмечена также положительная роль ингибиторов CDK4/6 в реализации противоопухолевого иммунного ответа благодаря перераспределению классов иммунокомпетентных клеток (снижению числа Т-регуляторных лимфоцитов и увеличению количества Т-эффекторных клеток) [28—30].
Таким образом, ключевой механизм эффективности ингибиторов CDK4/6 связан с непосредственной блокадой клеточного цикла, что приводит к необратимому старению опухолевых клеток, причем как основного пролиферирующего пула микрометастазов, так и, вероятно, пула покоящихся опухолевых клеток, что способствует снижению риска развития как раннего, так и позднего рецидива РМЖ. Однако в настоящее время становится очевидным, что противоопухолевая активность этого уникального класса препаратов реализуется еще и с помощью многогранных иммуномо-дулирующих эффектов [28—30]. При этом максимальный потенциал противоопухолевой активности характерен для ингибиторов CDK4/6 с ультраселективной блокадой именно циклинзависимой киназы
4-го типа (рибоциклиб, абемациклиб), что нашло отражение в исследованиях при раннем HR+ HER2— РМЖ [17, 31—35]. Эффективность третьего представителя ингибиторов CDK4 /6, палбоциклиба, не обладающего ультраселективностью к циклинзависи-мой киназе 4-го типа, не была доказана в адъювантных режимах лечения раннего HR+ HER2— РМЖ в крупных рандомизированных исследованиях PALLAS и PENELOPE-B [36, 37].
Эффективность и безопасность абемациклиба в лечении раннего рака молочной железы
Абемациклиб стал первым ингибитором CDK4/6, показавшим значимую эффективность в эскалации лечения раннего РМЖ [31—34]. В открытое РКИ III фазы MonarchE было включено 5637 пациентов (женщин и мужчин в возрасте 18 лет и старше) с HR+ HER2— РМЖ II—III стадий высокого риска рецидива, которые после полностью законченного локального лечения (радикальной операции с лучевой терапией или без нее), ХТ (адъювантной или неоадъювантной) были рандомизированы в 2 группы: основную, пациенты которой получали стандартную ЭТ в течение
5—10 лет (ИА или тамоксифен) + абемациклиб в дозе 150 мг 2 раза в день 2 года, и контрольную, пациенты
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 20 / Vol. 20
которой получали только стандартную ЭТ без ингибитора CDK4/6 [31-33].
Критерием включения в исследование было наличие факторов высокого риска рецидива, а именно поражения >4 ЛУ (около 60 % больных в исследовании), либо поражения от 1 до 3 ЛУ в сочетании с хотя бы одним из факторов (размер опухоли >5 см, степень злокачественности G3, уровень Ю-67 >20 %). Следует отметить, что, согласно дизайну исследования, допускалось включение в исследование пациентов в срок до 16 мес после перенесенной операции. Критериями исключения из исследования были статус N0, оккультный рак, отечно-инфильтративная форма, наличие тромбоэмболических явлений в анамнезе, а также распространенная стадия заболевания. Кроссовер не допускался на любом этапе исследования. Популяции пациентов в исследуемых группах были хорошо сбалансированы: медиана возраста составила 51 год (12,6 % пациентов были моложе 40 лет), доля женщин — 99,4 %, доля женщин в менопаузе — 56,5 %. Около 60 % пациентов имели поражение >4 ЛУ. Проведенное лечение включало радикальную операцию (у всех пациентов), лучевую терапию (95,4 %), ХТ (на неаодъювантном или адъювантном этапе — у 37 и 58,3 % соответственно). Адъювантная ЭТ включала ИА у 68,3 % пациентов (в 14,2 % случаев с ОС) или тамоксифен у 31,4 % (включая 7,6 % случаев с ОС). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без инвазивного заболевания (ВБИЗ), вторичными точками — ВБОМ и ОВ [31—33].
Уже при первом анализе результатов исследования при медиане наблюдения 15,5 мес было продемонстрировано значимое преимущество от добавления к ЭТ абемациклиба, выразившееся в значимом снижении риска инвазивного рецидива на 25 % и увеличении показателей 2-летней ВБИЗ — 92,2 % против 88,7 %, р = 0,01. Аналогичные преимущества отмечены в снижении риска развития отдаленных метастазов на 28 % и значимом увеличении 2-летней ВБОМ — 93,6 % против 90,3 %, р = 0,01. При этом наиболее частыми сайтами отдаленного метастазирования были кости, печень и легкие. Доля смертей была идентична в группах — 1,4 % против 1,3 % [31—33].
Пристальное внимание авторы исследования уделили анализу безопасности лечения; в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) прием абемациклиба был приостановлен у 61,7 % пациентов, а 43,4 % пациентов потребовалось снижение дозы. Из-за развития НЯ прием абемациклиба был прекращен у 18,5 % больных. В контрольной группе прекращение лечения из-за развития НЯ было отмечено у 21 (1,1 %) пациента. Среди НЯ, возникших на фоне лечения (всего 98,4 % в группе абемациклиба и 88,8 % в контрольной группе), наиболее частыми в группе комбинированной ЭТ с ингибитором CDK4/6 были диарея (83,5 %), нейтропения
(45,8 %) и утомляемость (40,6 %), в группе моноЭТ — артралгия, приливы жара и усталость. Венозные тромбоэмболии зарегистрированы у 2,5 % пациентов, принимавших абемациклиб, и у 0,6 % пациентов контрольной группы (в том числе тромбоэмболия легочной артерии: 1,0 % против 0,1 %). Интерстициальная болезнь легких развилась у 3,2 % пациентов в группе абемациклиба (у 0,4 % — III степени) и 1,3 % пациентов контрольной группы (1 пациент с III степенью токсичности). В целом профиль безопасности режима комбинированной ЭТ с абемациклибом был предсказуемым и управляемым [31—33].
На конференции Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) в 2023 г. были доложены результаты РКИ MonarchE при медиане наблюдения 54 мес; было подтверждено преимущество комбинированной ЭТ с абемациклибом в снижении риска инвазивного рецидива на 32 % по сравнению с моноЭТ, показатели 5-летней ВБИЗ составили 83,6 % против 76 %, А7,6 % в пользу ингибитора CDK4/6,p <0,001 (рис. 3) [34].
Следует отметить, что преимущества от комбинированной ЭТ с абемациклибом имели все подгруппы пациентов вне зависимости от возраста, менструального статуса, размера первичной опухоли, числа пораженных ЛУ, степени злокачественности опухоли, стадии (II или III), а также ранее проведенного лечения (неоадъювантная или адъювантная ХТ), эндокринного партнера в составе комбинированной ЭТ (тамокси-фен или ИА) (рис. 4) [34].
Вторым важным показателем РКИ MonarchE была оценка ВБОМ; комбинированная ЭТ с ингибитором CDK4/6 продемонстрировала значимое снижение риска развития отдаленных метастазов на 33 %, при этом показатели 5-летней ВБОМ достигли 86 % (с абемациклибом) против 79,2 % (в группе моноЭТ), А6,7 %, p <0,001 (рис. 5).
Авторы исследования отмечают меньшее число смертей от РМЖ в группе с абемациклибом (154 про- ^ тив 187), а также меньшее число пациентов, кто на 01 момент анализа оставался жив, но уже имел метастатическую стадию (138 против 269), что позволяет пред- о положить появление значимого преимущества и в ОВ £ от комбинированной ЭТ с ингибитором CDK4/6 уже £ в недалеком будущем [34]. я
Особый интерес представляет дополнительный анализ выживаемости в когорте 1 (5120 больных с по- — ражением >4 ЛУ либо со статусом N1 в сочетании к со степенью злокачественности G3 и/или размером s опухоли >5 см). Преимущество комбинированной ЭТ 0 с абемациклибом в увеличении показателей ВБИЗ ^ и ВБОМ было показано для всех пациентов вне зави- ° симости от уровня Ki-67 (высокий (>20 %)/низкий (<20 %)),p <0,001. Клиническая польза от эскалации лечения абемациклибом в когорте 1 оказалась весьма g
Том 20 / Vol. 20
92,7 (Й = 2,8)
i,0 (Й = 6,0)
83,6 (Й = 7,6)
2-летний период лечения абемациклибом / 0 2-year treatment with abemaciclib
Терапия / Therapy Количество явлений инвазивного заболевания / Number of invasive disease events
Абемациклиб+ЭТ/ Abemaciclib + ET 407
Только ЭТ / ET only 585
ОР 0,680 (95 % ДИ 0,599-0,772), p <0,001 / HR0.680 (95 % CI0.599-0.772), p <0.001
-4-
-4-
0
6
12
18 24
54
60
66
72
30 36 42 48 Время, мес / Time, months Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Абемациклиб + ЭТ / 2808 2621 2549 2479 2408 2347 2284 2220 2095 1175 490 Abemaciclib + ET
Только ЭТ / ETonly 2829 2653 2573 2474 2374 2281 2195 2125 1974 1124 473
Рис. 3. Показатели выживаемости без инвазивного заболевания в исследовании MonarchE при медиане наблюдения 54мес [34]. ЭТ — эндокрино-терапия; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал
Fig. 3. Invasive disease-free survival rates in the MonarchE study with a median follow-up of 54 months [34]. ET — endocrine therapy; HR — hazard ratio; CI — confidence interval
— В пользу абемациклиба + ЭТ / In favor ofabemaciclib+ET В пользу моноЭТ / In favor ofmonoET —
74
67
0
Показатель / Parameter Абемациклиб+ЭТ/ Abemaciclib + ET Только ЭТ / ET only 1 ОР (95 % ДИ) / HR Значениеpдля взаимодейст-
Всего / Число явлений/ Всего / Число явлений/ 1 (95 % CI) вия / -value
Total Number of events Total Number of events 1 for interaction
Всего / Total 2808 407 2829 585 1-ФН 0,680 (0,599-0,772) -
Объединенная возрастная группа 1, лет: / Combined age group 1, years: <65 2371 325 2416 483 1 НФН 0,658 (0.571-0,757) 0,229
>65 437 82 413 100 1 ♦ 1 0.797 (0,595-1,067)
IWRS менопаузальный статус: / IWRS menopausal status: менопаузальный / menopausal постменопаузальный / postmenopausal 1221 1587 150 257 1232 1597 237 348 1—♦—1 НФН 1 0,597 (0,487-0,733) 0,746 (0,635-0,876) 0,095
IWRS перед лечением: / IWRS before treatment: 1
неоадъювантная химиотерапия / neoadjuvant chemotherapy адъювантная химиотерапия / adjuvant chemotherapy 1039 1642 202 183 1048 1647 297 260 1-ФЧ НФН 0,649 (0,543-0,776) 0,694 (0,574-0,838) 0,596
Исходное общее состояние по шкале EC0G: / 1
Initial performance status according to the ECOG scale: 0 2405 337 2369 489 1 Н-ФН 0,654 (0,569-0,751) 0,097
1 401 70 455 95 1—♦—1 0,869 (0,638-1,184)
Размер первичной опухоли, мм: / Primary tumor size, mm: <20 781 82 767 150 1 1 ♦ 1 0,517 (0,395-0,677) 0,053
>20 но / but <50 1371 214 1419 284 НФН 0,771 (0,646-0,920)
>50 607 102 610 144 1—♦—1 0,676 (0,525-0,871)
Количество пораженных лимфатических узлов: / Number of affected lymph nodes: 1-3 1118 136 1142 182 1 1 1—♦—1 0,750 (0,601-0,937) 0,438
4-9 1107 142 1126 231 Н-ФН 0,614 (0,498-0,757)
>10 575 127 554 172 Н-ф-Н 0,661 (0,526-0,832)
Степень злокачественности опухоли: / Tumor grade: G1 209 24 216 35 1 1-ф-1 0,698 (0,415-1,174) 0,769
G2 1377 181 1395 268 Н-ФН 0,665 (0,551-0,803)
G3 1086 185 1064 240 1-ФН 0,737 (0,608-0,893)
Стадия опухоли: / Tumor stage: II 716 79 740 106 Н-ФН 0,764 (0,571-1,022) 0,382
III 2078 326 2077 476 0,661 (0,574-0,761)
Первая ЭТ: / First ET: 1 0,054
тамоксифен / tamoxifen ингибитор ароматазы / aromatase inhibitor 857 1931 111 293 898 1887 196 386 1—♦—1 1-ФН 0,561 (0,445-0,708) 0,738 (0,634-0,859)
0,5 1 2
Рис. 4. Оценка преимущества от комбинированной эндокринотерапии (ЭТ) с абемациклибом в подгруппах в рандомизированном контролируемом исследовании MonarchE [34]. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал
Fig. 4. Assessing the benefit of combined endocrine therapy (ET) with abemaciclib in subgroups in the MonarchE randomized controlled trial [34]. HR — hazard ratio; CI — confidence interval
Обзорные статьи | Reviews
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
Том 20 / Vol. 20
100
/ 90
CÛ о 80
га
га си 70
м
X
•О ee 60
е
л а «С 50
©
б s 40
£ £
© м е а .g <5 30
CÛ
1 •О 20
со
10
0
90,9 (Й = 4,1)
88,4 (Й = 5,3)
94,0 (Й = 2,5)
i,0 (Й = 6,7)
2-летний период лечения абемациклибом / [ 2-year treatment with abemaciclib ]
Терапия / Therapy Количество явлений отдаленных метастазов/ Number of distant metastases events
Абемациклиб+ЭТ/ Abemaciclib + ET 345
Только ЭТ / ET only 501
ОР 0,675 (95 % ДИ 0,588-0,774), p <0,001 / HR0.675 (95 % CI0.588-0.774), p <0.001
6
12
18
24
30 36 42 48 Время, мес / Time, months Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk 2630 2567 2500 2434 2375 2313 2258 2141
54
60
1202 500
Абемациклиб+ЭТ/2808 Abemaciclib + ET
Только ЭТ / ETonly 2829 2660 2590 2499 2410 2327 2243 2176 2032 1161 488
66
75
72
72
0
Рис. 5. Выживаемость без отдаленных метастазов в исследовании MonarchE при медиане наблюдения 54 мес [34]. ЭТ — эндокринотерапия; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал
Fig. 5. Distant metastases-free survival rates in the MonarchE study with a median follow-up of 54 months [34]. ET — endocrine therapy; HR — hazard ratio; CI — confidence interval
значимой: снижение риска развития инвазивного рецидива к 5-летнему периоду достигло 33 %, абсолютные различия в ВБИЗ — 7,9 %. Аналогичные результаты получены при анализе риска развития отдаленного метастазирования: снижение риска на 33,5 % и абсолютные различия в ВБОМ — 7,1 % в пользу абемаци-клиба [32-34].
Таким образом, комбинированная адъювантная ЭТ с абемациклибом у пациентов с HR+ НЕЯ2- РМЖ высокого риска с поражением регионарных ЛУ демонстрирует значимые преимущества в увеличении показателей ВБИЗ и ВБОМ; преимущество имеют все подгруппы вне зависимости от возраста, менструального статуса, числа пораженных ЛУ, размеров первичной опухоли, степени ее злокачественности и уровня Ю-67. Профиль безопасности лечения предсказуем и управляем. Обновленные 5-летние результаты исследования МопагЛЕ подтвердили приоритетность эскалации адъювантной ЭТ у пациентов с HR+ HER2— РМЖ высокого риска рецидива [31-34].
Рибоциклиб в лечении раннего раннего гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы: первые успехи и будущие надежды
Феноменальные результаты комбинированной ЭТ с рибоциклибом при распространенном HR+ HER2— РМЖ, вылившиеся в значимое преимущество не только в ВБП, но и в ОВ при всех изученных клинических ситуациях (1-я и 2-я линия ЭТ, пременопаузальные
и менопаузальные женщины и мужчины, гормоночувст-вительный и гормонорезистентный РМЖ, комбинации с ИА и фулвестрантом, висцеральные и невисцеральные метастазы, и даже лечение висцерального криза) логично привели к проведению крупного РКИ по изучению эффективности рибоциклиба у больных ранним РМЖ [17, 35, 38-41].
Потенциал эскалации адъювантной ЭТ c рибоциклибом был изучен в крупном международном РКИ III фазы NATALEE. В исследование включались пациенты (женщины и мужчины) в возрасте 18 лет и старше с HR+ HER2- РМЖ (n = 5101) II-III стадий, закончившие стандартное хирургическое лечение с лучевой терапией или без нее, нео / адъювант-ную ХТ (если таковая была показана), из 20 стран мира, включая Российскую Федерацию. Критериями исключения из исследования были наличие отдаленных метастазов, полученная ранее терапия ингибиторами CDK4/6, проводимая ранее эндокрино-профилактика РМЖ (тамоксифеном, ралоксифеном или ИА), клинически значимая сердечная дисфункция. Важно, что в исследование не допускалось включения пациентов с ранее полученной кумулятивной дозой доксорубицина >450 мг/ м2 (эпируби-цина >900 мг/м2) [17].
В отличие от исследования MonarchE, в которое включались только пациенты высокого риска рецидива с пораженными регионарными ЛУ, популяция пациентов, включенных в исследовании NATALEE, была значимо шире [17]:
о
о £ £
<о
0
0
h^2 0 24 опухоли женской репродуктивной системы Том 20 / Vol. 20 tumors of female reproductive system
• Взрослые пациенты с HR+ HER2- ранним раком молочной железы / Adult patients with HR+ HER2- early breast cancer
• Допускалась предшествующая эндокринотерапия длительностью до 12 мес / Previous endocrine therapy lasting up to 12 months was allowed
• Анатомическая стадия НА: / Anatomic stage IIA:
• N0 и: / N0 and:
степень злокачественности опухоли G2 и признаки
высокого риска: уровень Ki-67 >20 %, или оценка риска _
рецидива рака молочной железы по результатам теста n = 5101
ОпаЛуре DX >26, или высокий риск на основании 1:1
геномного профилирования риска; / tumor grade G2
and high-risk features: Ki-67 level >20 %, or estimated risk
of breast cancer recurrence based on the results of the Oncotype
DX test >26, or high risk based on genomic risk profiling;
степень злокачественности G3 / tumor grade G3;
• N1
Анатомическая стадия IIB: N0-1 / Anatomical stage IIB: N0-1 Анатомическая стадия III: N0-3 / Anatomical stage III: N0-3
Рибоциклиб 400 мг/сут 3 года + нестероидный ингибитор ароматазы
(летрозол или анастрозол) >5 лет + гозерелин* / Ribociclib 400 mg/day for 3 years + non-steroidal aromatase inhibitor (letrozole or anastrozole) >5 years + goserelin*
Нестероидный ингибитор ароматазы (летрозол или анастрозол) >5 лет + гозерелин* / Non-steroidal aromatase inhibitor (letrozole or anastrozole) >5 years + goserelin*
Основная конечная точка:
выживаемость без признаков инвазивного заболевания / Primary endpoint:
invasive disease-free survival Дополнительные конечные точки: безрецидивная выживаемость; выживаемость без отдаленных метастазов; общая выживаемость; исходы, сообщаемые пациентом; безопасность и переносимость /
Additional endpoints:
disease-free survival; distant metastases-free survival; overall survival; patient-reported outcomes; safety and tolerability Поисковые конечные точки: выживаемость без локорегионарных рецидивов; экспрессия генов и изменения в образцах цоДНК/цоРНК / Exploratory endpoints: locoregional recurrence-free survival; gene expression and changes in ctDNA/ctRNA samples
*Для женщин в пременопаузе и мужчин. / *For premenopausal women and for men.
Рис. 6. Дизайн рандомизированного контролируемого исследования NATALEE [17] Fig. 6. Design of the randomized controlled trial NATALEE[17]
CT
о
о £ £ re
о S
s
re
♦ пациенты со стадией IIA (T2N0) при наличии таких дополнительных факторов риска, как степень злокачественности опухоли G3, степень злокачественности опухоли G2 + уровень Ki-67 >20 % либо высокий генетический риск по шкалам Oncotype DX, Prosigna/PAM50, MammaPrint или En-doPredict;
♦ пациенты со стадиями IIA (T1N1), IIB и III без учета дополнительных факторов.
Пациенты, соответствующие вышеуказанным критериям, были рандомизированы в 2 группы:
♦ основная: комбинированная ЭТ ИА (анастрозол 1 мг или летрозол 2,5 мг) + рибоциклиб 400 мг 3 нед прием, 1 нед перерыв;
♦ контрольная: только ИА.
Терапия рибоциклибом проводилась в течение 3 лет, ЭТ ИА — в течение 60 мес и более; пациенты в пременопаузе и мужчины получали гозерелин в течение всего периода ЭТ (рис. 6) [17].
Ключевые характеристики были хорошо сбалансированы в исследуемых группах: медиана возраста больных в исследовании составила 52 (24-90) года, доля мужчин и женщин в пременопаузе - 44 %, доля женщин в менопаузе — 56 %; III стадия заболевания была у 60 % пациентов, IIA и IIB стадии — по 20 % случаев. Поражение 1—3 ЛУ (статус N1) имели 41 % больных, статус N2/3 — 19 %, отсутствие метастазов в ЛУ отмечено у 28 % пациентов. Предшествующая ХТ (нео-адъювантная или адъювантная) проведена в 88 % случаев. Допускалось включение в исследование больных,
получивших до рандомизации нео/адъювантную ЭТ длительностью не более 12 мес [17].
Первичной конечной точкой исследования NATALEE была оценка ВБИЗ; согласно критериям STEEP (Standardized Definitions for Efficacy End Points), данный показатель включает в качестве событий развитие ин-вазивного рака ипсилатеральной молочной железы, инвазивного рака контралатеральной молочной железы, локального или регионарного инвазивного рецидива, отдаленного метастаза и смерть (от рака или любой другой причины). Вторичными точками в исследовании NATALEE были БРВ, ВБОМ, ОВ, оценка безопасности, качества жизни и фармакокинетики препарата. Для оценки молекулярно-генетических предикторов эффективности терапии рибоциклибом у пациентов дополнительно собирали образцы крови и опухоли. Дизайн исследования наглядно представлен на рис. 6 [17].
Как видно из дизайна, ключевой научной целью исследования NATALEE было изучение эффективности и безопасности пролонгированной до 3 лет терапии рибоциклибом у пациентов умеренного и высокого риска рецидива. Использование редуцированной дозы рибоциклиба (400 мг) может способствовать улучшению профиля безопасности терапии без потери ее эффективности, а пролонгация терапии до 3 лет — перекрытию «пика» развития рецидива [17]. Идея включения в исследование пациентов с РМЖ IIA/IIB стадии обусловлена высокой долей II стадии в рутинной практике онкологов (около 50 % в большинстве стран мира) и высокой частотой рецидивов заболевания,
Том 20 / Vol. 20
реализующихся после завершения 5-летнего периода ЭТ в этой популяции пациентов. Как было показано ранее, по данным исследований последних лет, в более 50 % случаев при HR+ HER2— РМЖ имеют место поздние рецидивы в сроки от 5 до 20 лет после первичного лечения (27—37 % у пациентов с II стадией и 46— 57 % у пациентов с III стадией заболевания) [11].
/ 100
я, s 90
CD Cû е ^ О \© CD 80 70
g © 60
CÛ S CD 50
:E s 40
\© .a 30
© м е 20
CÛ s 10
CO 0
93,5 92,0 A 1,5 % 90,7 87,6 A 3,1 %
Показатель 1 Parameter Рибоциклиб+НСИА 1 Ribociclib+NSAI Только НСИА 1 NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Number of events/numbe! of patients (%) 226/2549 (8,9) 283/2552 (11,1)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-free survival after 3 years, % 90,7 87,6
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,749 (0,628-0,892)
Односторонний p / One-tailed p-value 0,0006
18 24 30 36 42 Время, мес / Time, months
48 54
Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 Только НСИА / NSAI only
2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0
Рис. 7. Выживаемость без инвазивного заболевания в рандомизированном контролируемом исследовании NATALEE (все пациенты) [35]. НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы
Fig. 7. Invasive disease-free survival in the randomized controlled trial NATALEE (allpatients) [35]. NSaAI — non-steroidal aromatase inhibitor
Ввиду этого идея эскалации патогенетической терапии при РМЖ II—III стадии путем включения рибоци-клиба в режимы адъювантной ЭТ как метода превенции рецидивирования (раннего и позднего) представляется весьма обоснованной и продуманной [11, 17].
Результаты финального анализа первичной конечной точки РКИ NATALEE при медиане наблюдения 33,3 мес были сообщены на международном симпозиуме по РМЖ в Сан-Антонио (San Antonio Breast Cancer Symposium) в 2023 г.; показано значимое преимущество комбинированной ЭТ с рибоциклибом в снижении риска инвазивного рецидива на 25,1 % и увеличении 3-летней ВБИЗ - 90,7 % против 87,6 %, А3,1 % (рис. 7) [35]. Необходимо подчеркнуть, что значимое преимущество рибоциклиба отмечено во всех подгруппах вне зависимости от возраста (<65 или >65 лет), менопау-зального статуса, степени злокачественности опухоли, уровня Ki-67 (<20 % или >20 %), наличия предшествующей ЭТ или ХТ.
Оценка эффективности рибоциклиба в зависимости от стадии заболевания и статуса ЛУ показала значимое преимущество комбинированной ЭТ с рибоци-клибом как при II стадии (3-летняя ВБИЗ — 94,2 % против 92,6 %, снижение риска рецидива и смерти на 30 %), так и при III стадии (3-летняя ВБИЗ — 88,1 % против 83,8 %, снижение риска рецидива и смерти на 25 %, р = 0,0006) (рис. 8) [35].
Схожие результаты были представлены авторами при оценке подгрупп пациентов с поражением ЛУ (3-летняя ВБИЗ — 90,3 % против 87,1 % в пользу ри-боциклиба, снижение риска рецидива и смерти на 25 %)
0
6
12
% 100
я, s 90
CD CÛ е ^ 80
\© CD g 70
g © 60
CÛ S CD & 50
:E s S 43 40
\© .Û 30
© м е .c 20
CÛ S ^ В 10 0
Медиана наблюдения - 38,6 мес / Median follow-up period - 38.6 months
Показатель / Parameter Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI Только НСИА / NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Number of events/number of patients (%) 55/1011 (5,44) 80/1034(7,74)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-free survival after 3 years, % 94,2 92,6
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,700 (0,496-0,986)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Время, мес / Time, months Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
1011 929 902 883 859 841 611 194 15 0 Только НСИА / NSAI only
1034 948 924 893 872 840 609 203 18 0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Медиана наблюдения - 33,1 мес / Median follow-up period - 33.1 months
Показатель / Parameter Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI Только НСИА / NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Number of events/number of patients (%) 170/1528(11,1) 203/1512(13,4)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-free survival after 3 years, % 88,1 83,8
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,755 (0,616-0,926)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Время, мес / Time, months Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
1528 1411 1362 1312 1232 844 496 174 6 0 Только НСИА / NSAI only
1512 1289 1241 1183 1099 753 456 151 8 0
CT
о
о £ £ re
Рис. 8. Оценка выживаемости без инвазивного заболевания в исследовании NATALEE в подгруппах пациентов с II (а) и III (б) стадией рака молочной железы [35]. НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы
Fig. 8. Assessment of invasive disease-free survival in the NATALEE study in subgroups ofpatients with stage II (а) and III (б) breast cancer [35]. NSaAI — non-steroidal aromatase inhibitor
б
a
Том 20 / Vol. 20
g R
° Ts?
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Медиана наблюдения - 38,7 мес / Median follow-up period - 38.7 months
Показатель / Parameter Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI Только НСИА / NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Numbe! of events/number of patients (%) 20/285 (7,0) 31/328 (9,5)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-free survival after 3 years, % 93,2 90,6
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,723 (0,412-1,268)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Время, мес / Time, months
Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
285 262 258 250 244 235 177 67 5 0 Только НСИА / NSAI only
328 300 294 287 276 258 188 80 5 0
100
SR
тс 90
s
ru Cû 80
^
о \© ru 70
g © S 60
m s & 50
ru
Cû z s & 40
eu \© .û à 30
© g 20
ru Cû 10
1
.û Cû 0
Медиана наблюдения - 33,2 мес / Median follow-up period - 33.2 months
Показатель / Parameter Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI Только НСИА / NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Numbe of events/number of pati&its (%) 206/2261 (9,1) 251/2219(11,3)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-freesurvival after 3 years, % 90,3 87,1
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard latio (95 % confidence interval) 0,759 (0,631-0,912)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Время, мес / Time, months
Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
1528 1411 1362 1312 1232 844 496 174 6 0 Только НСИА / NSAI only
1512 1289 1241 1183 1099 753 456 151 8 0
Рис. 9. Оценка выживаемости без инвазивного заболевания в исследовании NATALEE в подгруппах пациентов со статусом лимфатических узлов N0 (а) и N1—3 (б) [35]. НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы
Fig. 9. Assessment of invasive disease-free survival in the NATALEE study in subgroups ofpatients with lymph node status N0 (a) and N1—3 (б) [35]. NSAI— non-steroidal aromatase inhibitor
CT
о
о £ £ re
2 ÏS
100 90
80
P :
s 'S 70 — '
Il I 60 ^ ï ft 8 50
° tô
J t 40 .a s
Si H 30
s
S Q 20
г
S
Ü 10 0
Показатель / Parameter Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI Только НСИА / NSAI only
Число событий/число пациентов (%) / Number of events/number of patients (%) 204/2549(8,0) 255/2552(10,0)
Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года, % / Invasive disease-free survival after 3 years, % 92,9 90,2
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) / Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,749 (0,623-0,900)
Односторонний p / One-tailed p-value 0,0010
0
6
12
18 24 30 36 42 48 54 Время, мес / Time, months Число пациентов в зоне риска / Number of patients at risk Рибоциклиб + НСИА / Ribociclib + NSAI
2549 2352 2280 2212 2113 1704 1119 369 Только НСИА / NSAI only
2552 2245 2171 2091 1990 1609 1080 356
21 26
Рис. 10. Анализ 3-летней выживаемости без отдаленных метастазов в исследовании NATALEE (общая группа) [35]. НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы
Fig. 10. Analysis of 3-year distant metastases-free survival in the NATALEE study (overall group) [35]. NSAI — non-steroidal aromatase inhibitor
о S S re
и при статусе N0 (93,2 % против 90,6 % в пользу рибо-циклиба, снижение риска на 28 %) (рис. 9) [35].
Анализ ВБОМ подтвердил значимое преимущество комбинированной ЭТ с рибоциклибом по сравнению с моноЭТ в снижении риска развития отдаленных метастазов на 26 % и увеличении 3-летней ВБОМ, которая составила 92,9 % против 90,2 %, р = 0,001 (рис. 10).
Обращает на себя внимание анализ безопасности лечения в исследовании NATALEE: в группе с рибоциклибом чаще отмечены нейтропения (62,5 % — все степени; >Ш степени — в 44,3 % случаев) и повышение уровня печеночных ферментов (26,4 % — все степени; >Ш степени — в 8,6 % случаев), в то время как в группе монотерапии ИА чаще наблюдалась артралгия
б
a
Том 20 / Vol. 20
Анализ безопасности лечения в рандомизированном контролируемом исследовании NATALEE [35] Analysis of treatment safety in the randomized controlled trial NATALEE [35]
Рибоциклиб + НСИА Только НСИА
Показатель KiUOCiCU n = 2525 NSA1 only n = 2442
Любая степень Степень >Ш Любая степень Степень >III
Any grade 1 Grade >III Any grade Grade >III
Нейтропения: Neutropenia: фебрильная нейтропения febrile neutropenia 62,5 0,3 44,3 0,3 4,6 0 0,9 0
Повышение уровней АЛТ/АСТ Increased ALT/AST levels 26,4 8,6 11,2 1,7
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Prolongation of the QT interval in the electrocardiogram 4,3 0,3 0,7 0
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит Interstitial lung disease/pneumonitis 1,5 0 0,9 0,1
Артралгия Arthralgia 37,3 1,0 43,3 1,3
Тошнота Nausea 23,3 0,2 7,8 0
Головная боль Headache 22,8 0,4 17,0 0,2
Слабость Fatigue 22,3 0,8 13,2 0,2
Диарея Diarrhea 14,5 0,6 5,5 0,1
Венозная тромбоэмболия Venous thromboembolism 1,5 0,6 0,8 0,4
Примечание. НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы. Note. NSAI — non-steroidal aromatase inhibitor.
(43,3 % — все степени; >Ш степени — в 1,3 % случаев). В целом профиль безопасности лечения был достаточно благоприятным и бессимптомным для пациентов как в контрольной группе, так и в группе с рибоцикли-бом, что может быть отражением выбора для комбинированной ЭТ редуцированного режима назначения ингибитора CDK4/6 (400 мг/сут) (см. таблицу). Как итог, из-за НЯ досрочно прекратили лечение рибоци-клибом 19,5 % пациентов, лечение ИА прекратили из-за токсичности 5 и 4 % пациентов основной и контрольной групп соответственно [35].
Таким образом, исследование NATALEE демонстрирует существенное преимущество использования комбинированной ЭТ у пациентов с ранним РМЖ не только при наличии факторов высокого риска рецидива (клинических или биологических), но и при умеренном риске рецидива и статусе N0 (а это существенный пул наших пациентов в рутинной практике). Значимое снижение риска развития инвазивного рецидива и отдаленных метастазов, отмеченное авторами исследования уже в первые 3 года наблюдения,
подтверждается у всех пациентов вне зависимости от возраста, стадии заболевания (II или III) и статуса ЛУ (N0 или N+), что в сочетании с благоприятным и управляемым профилем безопасности лечения открывает новые горизонты терапии раннего HR+ HER2— РМЖ [17, 35].
Заключение
Эндокринотерапия раннего РМЖ прошла значимый этап эволюции, от осознания терапевтической роли ОС и появления первых таргетных препаратов (тамоксифен, ИА) до научно-обоснованного внедрения современных пролонгированных режимов лечения. Понимание биологии опухолевой прогрессии позволяет понять необходимость патогенетической эскалации лечения у пациентов с II—III стадией заболевания, направленной на профилактику как раннего, так и позднего рецидива. Внедрение ингибиторов CDK4/6 с ультраселективной блокадой ключевой циклинзависимой киназы 4-го типа (абемациклиб, рибоциклиб) в лечение ранних стадий заболевания стало закономерным стратегическим этапом
о
о £ £
<о
Том 20 / Vol. 20
прогресса терапии. Элиминация уже имеющихся микрометастазов, предотвращение деления и гибель покоящихся опухолевых клеток являются ключевыми целями эскалации лечения при раннем РМЖ, которая возможна в мировой онкологической практике уже в настоящее время. Современный персонализирован-
ный подход к лечению HR+ НЕЯ2— РМЖ (эскалация лечения в группе высокого риска и деэскалация в группах низкого риска) позволяет не только добиться максимальных онкологических результатов терапии, но и избежать ненужной токсичности на всех ее этапах.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о
о £ £
<о
о S S
iz
1. Schiavon G., Smith I. Status of adjuvant endocrine therapy for breast. Breast Cancer Res 2014;16(2):206. Available at: http:// breast-cancer-research.com/content/16/2/206.
DOI: 10.1186/bcr3636
2. Love R.R., Philips J. Oophorectomy for breast cancer: History revisited. J Natl Cancer Inst 2002;94:1433-4.
DOI: 10.1093/jnci/94.19.1433
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects
of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. N Engl J Med 1988;319:1681-92. DOI: 10.1056/NEJM198812293192601
4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717.
DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0
5. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: Patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378(9793):771-84.
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60993-8
6. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: Patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2015;386:1341-52. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)61074-1
7. Pagani O., Francis P.A., Fleming G.F. et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence to tailor adjuvant endocrine therapies for premenopausal women: Results from TEXT
and SOFT. J Clin Oncol 2020;38(12):1293-303. DOI: 10.1200/JCO.18.01967
8. Kim H.A., Lee J.W., Nam S.J. et al. Adding ovarian suppression
to tamoxifen for premenopausal breast cancer: A randomized phase III trial. J Clin Oncol 202038(5):434-43. DOI: 10.1200/JCO.19.00126
9. Baek S., Woo Chul N., Sei-Hyun A. et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. J Clin Oncol 2023;41(31):4864-71.
DOI: 10.1200/JCO.23.00557
10. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2023;13:157-200.
Tyulyandin S.A., Artamonova E.V., Zhigulev A.N. et al. Practical recommendations for drug treatment of breast cancer. Zlo-kachestvennye opukholi: Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO = Malignant tumors: Practical recommendations RUSSCO 2023;13:157-200. (In Russ.).
11. Pan H., Gray R., Braybrooke J. et al. 20-year risks
of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017;377:1836-46. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830
12. Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381(9869):805-16.
DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1
13. Rea D.W., Gray R.G., Bowden S.J. et al. Overall and subgroup findings of the aTTom trial: A randomized comparison
of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years compared to stopping after 5 years in 6953 women with ER positive or ER untested early breast cancer. Eur J Cancer 2013;49:S298-S449.
14. Clement Z., Kollias J., Bingham J. et al. Extended duration
of adjuvant aromatase inhibitor in breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Gland Surg 2018;7(5):449-57. DOI: 10.21037/gs.2018.08.03
15. Gray R., Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of prolonging adjuvant aromatase inhibitor therapy beyond five years on recurrence and cause-specific mortality: An EBCTCG meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials including 24,912 women. Cancer Res 2019;79(4 Suppl):GS3-03.
16. Beckwitt C. Breast cancer metastatic dormancy and emergence, a role for adjuvant statin therapy. University of Pittsburgh, 2018.
17. Slamon D. Rationale and trial design of NATALEE: A phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer. Ther Adv Med Oncol 2023;15:1-16.
DOI: 10.1177/ 17588359231178125
18. Jacobson A. Ribociclib improves overall survival in HR+/HER2-metastatic breast cancer across common genomic and clinical subtypes. Oncologist 2022;27(Suppl 1):S11, S12.
DOI: 10.1093/oncolo/oyac010
19. Takahashi N., Shimizu C., Shimomura A., Toi M. Role
of abemaciclib in primary breast cancer: A narrative review of MonarchE. Transl Breast Cancer Res 2022;3:3.
20. Slamon D., Diéras V., Rugo H.S. et al. Overall survival with palbociclib plus letrozole in advanced breast cancer. J Clin Oncol 2024;42(9):994-1000. DOI: 10.1200/JCO.23.00137
21. Yamamoto-Ibusuki M., Arnedos M., André F. Targeted therapies for ER+/HER2- metastatic breast cancer. BMC Med 2015;13:137. DOI: 10.1186/s12916-015-0369-5
22. Herbig U., Ferreira M., Condel L. et al. Cellular senescence in aging primates. Science 2006;311(5765):1257.
DOI: 10.1126/science.1122446
23. Torres-Guzman R., Calsina B., Hermoso A. et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 2017;8:69493-507.
DOI: 10.18632/oncotarget.17778
24. Мамедов М. К 25-летию открытия теломеразы. Репликатив-ное старение клеток: итоги полувекового изучения. Биомедицина 2010;(3):34-8.
Mamedov M. to the 25 th anniversary of the discovery of telomerase. Replicative cell aging: Results of half a century of study. Biomeditsina = Biomedicine 2010;(3):34-8. (In Russ.).
25. Kovatcheva M., Liu D., Dickson M. et al. MDM2 turnover
and expression of ATRX determine the choice between quiescence
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 20 / Vol. 20
and senescence in response to CDK4 inhibition. Oncotarget 2015;6(10):8226-43. DOI: 10.18632/oncotarget.3364
26. Faget D.V., Ren Q., Stewart S. Unmasking senescence: Context-dependent effects of SASP in cancer. Nat Rev Cancer 2019;19:439-53. DOI: 10.1038/s41568-019-0156-2
27. Petroni G., Formenti S., Chen-Kiang S., Galluzzi L. Immunomodulation by anticancer cell cycle inhibitors. Nat Rev Immunol 2020;20:669-79. DOI: 10.1038/s41577-020-0300-y
28. Zhang J., Bu X., Wang H. et al. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3-SPOP to control cancer immune surveillance. Nature 2018;553:91-5. DOI: 10.1038/NATURE25015.
29. Laphanuwat P., Jirawatnotai S. Immunomodulatory roles of cell cycle regulators. Front Cell Dev Biol 2019;7.
DOI: 10.3389/FCELL.2019.00023
30. Chaikovsky A.C., Sage J. Beyond the cell cycle: Enhancing the immune surveillance of tumors via CDK4/6 inhibition. Mol Cancer Res 2018;16:1454-7. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0201
31. Johnston S., Harbeck N., Hegg R. et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer (MonarchE). J Clin Oncol 2020;38(34):3987-98. DOI: 10.1200/JCO.20.02514
32. Toi M., Boyle F., Im Y.H. et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET): Efficacy results in MonarchE cohort 1. Oncologist 2023;28(1):e77-e81. DOI: 10.1093/oncolo/oyac234
33. Stephen R.D., Johnston S. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (MonarchE): Results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(1):77-90. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00694-5
34. Rastogi P., O'Shaughnessy J., Martin M. et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned MonarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol 2024;42(9):987-93. DOI: 10.1200/JCO.23.01994
35. Hortobagyi G. Ribociclib + nonsteroidal aromatase inhibitor as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Final invasive disease-free survival analysis from the NATALEE trial. SABCS 2023. Abstract GS03-03.
36. Gnant M., Dueck A.C., Frantal S. et al. Adjuvant palbociclib for early breast cancer: The PALLAS trial results (ABCSG-42/AFT-05/ BIG-14-03). J Clin Oncol 2021;40(3):282-93.
DOI: 10.1200/jc0.21.02554
37. Loibl S., Marmé F., Martin M. et al. Palbociclib for residual high-risk invasive HR-positive and HER2-negative early breast cancer — The Penelope-B trial. J Clin Oncol 2021;39(14):1518-30.
DOI: 10.1200/jc0.20.03639
38. Hortobagyi G., Stemmer S., Burris H. et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;386(10):942-50. DOI: 10.1056/NEJMoa2114663
39. Slamon D.J., Neven P., Chia S. et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative
advanced breast cancer in the phase III
randomized MONALEESA-3 trial: Updated overall survival. Ann Oncol 2021;32(8):1015-24. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.05.353
40. Hurvitz S., Wheatley-Price P., Tripathy D. et al. Ribociclib (RIB) + tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) who received prior chemotherapy (CT): MONALEESA-7 subgroup analysis. J Clin Oncol 2018;36(15 Suppl).
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10
41. El Saghir N.S., Sim Yap Y., Eralp Y. et al. Outcomes with first-line (1L) ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs physician's choice combination chemotherapy (combo CT) by age in pre/ perimenopausal patients (pts) with aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): A subgroup analysis of the RIGHT Choice trial. J Clin Oncol 2023;41(16 Suppl).
DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.106
ORCID автора / ORCID of author
И.В. Колядина / I.V. Kolyadina: https://orcid.org/0000-0002-1124-6802
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Funding. The work was performed without external funding. ^
о
о £
£
iz
Статья поступила: 08.04.2024. Принята к публикации: 21.04.2024. Article submitted: 08.04.2024. Accepted for publication: 21.04.2024.
