Научная статья на тему 'Эритропоэзиндуцирующая активность полисахаридов Tussilago farfara L. на фоне комбинированного применения цисплатина и этопозида'

Эритропоэзиндуцирующая активность полисахаридов Tussilago farfara L. на фоне комбинированного применения цисплатина и этопозида Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
168
31
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПОЛИСАХАРИДЫ TUSSILAGO FARFARA L / ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ / МИЕЛОСУПРЕССИЯ / ЦИСПЛАТИН / ЭТОПОЗИД / РЕКОРМОН / POLYSACCHARIDES TUSSILAGOFARFARA L / CHEMOTHERAPY / MYELOSUPPRESSION / CISPLATIN / ETOPOSIDE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Сафонова Елена Андреевна, Лопатина Ксения Александровна, Разина Татьяна Георгиевна, Федорова Елена Павловна, Зуева Елена Петровна

Изучено влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эритроидный росток кроветворения, а также развитие опухоли и метастазов у мышей с раком легкого-67 в условиях терапии цисплатином и этопозидом. Установлено, что применение полисахаридов уменьшает миелосупрессию, индуцируемуюцитостатиками в отношении эритроидного ростка кроветворения и приводит к повышению противоопухолевого и антиметастатического эффекта полихимиотерапии. Гемопоэзиндуцирующее воздействие полисахаридов оказалось сравнимо с таковым у известного стимулятора эритропоэза рекормона.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Сафонова Елена Андреевна, Лопатина Ксения Александровна, Разина Татьяна Георгиевна, Федорова Елена Павловна, Зуева Елена Петровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Polysaccharides tussilagofarfara l. reduce my-elosuppression induced by cisplatin and etoposide

The purpose of the study was to investigate the influence of polysaccharides Tussilagofarfara L. on erythroid sprout hematopoiesis, tumor growth and metastasis in mice with Lung cancer-67 during therapy with cisplatin and etoposide. It was found that the use of polysaccharides reduces myelosuppression induced by cytostatics of erythroidal sprout hematopoiesis and leads to increase anti-tumor and anti-metastatic effect of chemotherapy.

Текст научной работы на тему «Эритропоэзиндуцирующая активность полисахаридов Tussilago farfara L. на фоне комбинированного применения цисплатина и этопозида»

DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-42-48

УДК: 616.24-006.6-08-059:615.28:577.114.5:547.458]-092.9

Для цитирования: Сафонова Е.А., Лопатина К.А., Разина Т.Г., Федорова Е.П., Зуева Е.П., Гурьев А.М., Белоусов М.В. Эритропоэзиндуцирующая активность полисахаридов TUSSILAGO FARFARA L. на фоне комбинированного применения цисплатина и этопозида. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16 (4): 42-48. - DOI: 10.21294/18144861-2017-16-4-42-48

For citation: Safonova E.A., Lopatina K.A., Razina T.G., Fedorova E. P., E.P. Zueva, Guriev A. M., Belousov M.V. Polysaccharides TUSSILAGO FARFARA L. reduce myelosuppression induced by cisplatin and etoposide. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16 (4): 42-48. - DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-42-48

ЭРИТРОПОЭЗИНДУЦИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИСАХАРИДОВ TUSSILAGO FARFARA L. НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИСПЛАТИНА

И ЭТОПОЗИДА

Е.А. Сафонова1, К.А. Лопатина12, Т.Г. Разина1, Е.П. Федорова1, Е.П. Зуева1, А.М. Гурьев3, М. В. Белоусов3

Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины

им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской

академии наук, г Томск, Россия1

634028, г. Томск, пр. Ленина 3. E-mail: safonova_7@mail.ru1

Национальный исследовательский Томский государственный университет, г. Томск, Россия2 634050, Томск, пр. Ленина, 36. E-mail: registryme@mail.ru 2

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г Томск, Россия3

634050, г Томск, Московский тракт, 2. E-mail: titan-m@mail.ru 3

Аннотация

Изучено влияние полисахаридов ТиввНадо farfara I. на эритроидный росток кроветворения, а также развитие опухоли и метастазов у мышей с раком легкого-67 в условиях терапии цисплатином и это-позидом. Установлено, что применение полисахаридов уменьшает миелосупрессию, индуцируемую цитостатиками в отношении эритроидного ростка кроветворения и приводит к повышению противоопухолевого и антиметастатического эффекта полихимиотерапии. Гемопоэзиндуцирующее воздействие полисахаридов оказалось сравнимо с таковым у известного стимулятора эритропоэза - рекормона.

Ключевые слова: полисахариды Tussilago farfara L., полихимиотерапия, миелосупрессия, цисплатин, этопозид, рекормон.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективных цитостатических препаратов, а также появление новых схем полихимиотерапии с их использованием способствуют значительным достижениям в лечении злокачественных новообразований. В частности, комбинация таких цитостатических препаратов, как цисплатин и этопозид, является стандартным режимом химиотерапии для пациентов с мелкоклеточным раком легкого [1]. Одним из основных побочных эффектов полихимиотерапии является депрессия эритроидного ростка кроветворения, вследствие чего возникает анемия, которая ухудшает общее состояние и переносимость инфекций онкологическими пациентами и ограничивает продолжительность цитостатического лечения. Для коррекции анемии в настоящее время широко применяется рекомби-нантный эритропоэтин. Этот цитокин стимулирует

Сафонова Елена Андреевна, safonova_7@mail.ru

выживание, пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидного ростка кроветворения в костном мозге. Наряду с высокой эффективностью эритропоэтина его применение часто сопровождается побочными эффектами: гипертоническим кризом с явлениями энцефалопатии, тромбоцитозом, снижением сывороточных показателей обмена железа, кожными аллергическими реакциями. Необходимо отметить, что стоимость данного гемоцитокина достаточно высока, что ограничивает его широкое клиническое применение [2, 3].

Перспективным является поиск средств, обладающих гемостимулирующими свойствами, среди веществ растительного происхождения, не обладающих токсичностью и характеризующихся широким спектром фармакологических эффектов. Ранее показано, что полисахариды мать-и-мачехи

обыкновенной (Tussilago farfara L.) способны уменьшать нейтропению при монохимиотерапии, при этом стимулирующий эффект полисахаридов на гранулоцитарный росток кроветворения был сравним с таковым у рекомбинантного гемоцито-кина нейпогена [4].

Целью исследования явилось изучение влияния полисахаридов Tussilago farfara L. на эритро-идный росток кроветворения, а также развитие опухоли и метастазов на фоне полихимиотерапии цисплатином и этопозидом.

Материал и методы

Эксперименты выполнены на мышах-самках линии C57BL/6 массой 19-20 г 1-й категории разводки лаборатории экспериментального биомоделирования Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский НИМЦ (сертификат качества № 188-05). Содержание животных осуществляли в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей [5]. Исследование проведено по требованиям лабораторной практики (GLP), приказа МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики», Федерального закона «О лекарственных средствах» (статья 36), «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [6].

Рак легкого-67 перевивали животным внутримышечно по 5-6 млн опухолевых клеток в 0,1 мл физраствора и моделировали цитостатическую миелодепрессию путем введения комбинации противоопухолевых препаратов. Этопозид - ТЕВА (ТЕВА, Израиль) в дозе 5 мг/кг и цисплатин -ТЕВА (ТЕВА, Израиль) в дозе 2,5 мг/кг вводили мышам внутрибрюшинно, трехкратно на 10, 12 и 14-е сут после перевивки опухоли, интервал между введениями каждого препарата составлял 10-20 мин.

Методы выделения и изучения химической структуры полисахаридов Tussilago farfara L. (ПМИМ) (моносахаридный состав, определение содержания уроновых кислот) разработаны на базе Центра внедрения технологий и лаборатории инновационных фармацевтических технологий при Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск) [7, 8]. В качестве препарата сравнения использовался рекормон (Roche, Франция), который вводили в дозе 10 Ед/мышь в течение 5 дней, начиная с 10-х сут после трансплантации опухоли. ПМИМ мыши получали вну-трибрюшинно, начиная с 7-х сут после перевивки опухоли, в дозе 20 мг/кг. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичном режиме вводили эквивалентный объем физиологического раствора (0,2 мл). На 1-е сут после второго

и третьего введения цитостатиков (13-е и 16-е сут после перевивки опухоли) забирали периферическую кровь из хвостовой вены, определяли ее показатели на автоматическом гематологическом анализаторе «Abacus» («Diatron», Австрия) в ветеринарном режиме. В эти же сроки производили подсчет миелограмм и определение ретикулоцитов в периферической крови животных по стандартной методике [9]. Эффективность лечения оценивали по противоопухолевому и антиметастатическому действию препаратов, определяя массу опухоли, процент торможения ее роста (ТРО), частоту ме-тастазирования, количество и площадь метастазов в легких, индекс ингибирования метастазирования (ИИМ) [6]. По окончании эксперимента животных умерщвляли, соблюдая «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденные Министерством здравоохранения РФ. Эвтаназия производилась методом краниоцер-викальной дислокации.

Обработку результатов проводили с использованием непараметрических критериев Вилкоксо-на - Манна - Уитни и углового преобразования Фишера. Различия считали достоверными при р<0,05 [10].

Результаты

Введение комбинации противоопухолевых препаратов вызывало значительные изменения в системе крови животных. Признаки подавления костномозгового кроветворения отмечались как после двукратного, так и после трехкратного введения цитостатиков, что выражалось в значимом уменьшении общего количества миелокариоци-тов в 2,2 и 1,7 раза соответственно. Содержание эритрокариоцитов под влиянием цитостатиков также было достоверно сниженным на эти сроки наблюдения в 2,3 и в 3,2 раза по сравнению с контролем (табл. 1)

Картина периферической крови практически соответствовала изменениям в костном мозге. Количество ретикулоцитов оказалось многократно ниже на 1-е сут после второго и третьего введения цисплатина и этопозида относительно контроля. Достоверное снижение числа эритроцитов (в 1,4 раза), показателя гемоглобина (в 1,5 раза) и гема-токрита (в 1,7 раза) зафиксировано на 1-е сут после трехкратного введения цитостатиков (табл. 2).

У мышей, получавших совместно с полихимиотерапией ПМИМ, отмечено ускорение процесса восстановления эритропоэза, подавленного в результате введения цитостатиков. Так, количество эритрокариоцитов в костном мозге животных, леченных дополнительно полисахаридами, было достоверно выше такового в группе мышей, получавших только комбинацию антибластомных средств, на 1-е сут после их двукратного (в 1,6 раза) и трехкратного (в 1,8 раза) введения. Отмечено значимое увеличение общего количества

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

миелокариоцитов в эти же сроки наблюдения (в 1,6 и 1,3 раза соответственно) по сравнению с таковыми у мышей, получавших противоопухолевые препараты изолированно (табл. 1).

Изменениям, происходящим в костном мозге мышей, леченных дополнительно полисахаридами, соответствовала динамика содержания клеток в периферической крови: количество ретикулоци-тов было значимо выше такового у животных, получавших только полихимиотерапию. Кроме того, в этой группе наблюдения имело место более высокое содержание в крови зрелых эритроцитов (в 1,5 раза, р<0,05), показателей гемоглобина (в 1,2 раза, р<0,05) и гематокрита (в 1,3 раза, р<0,05) на 1-е сут после трехкратного введения комбинации цитостатиков (табл.2).

При сравнительной оценке эффективности корректорных свойств ПМИМ и рекормона в условиях полихимиотерапии установлено: на 1-е сут после двукратного введения цитостатиков количество эритрокариоцитов у мышей, леченных рекормоном, превышало таковое в группе животных, получавших ПМИМ, однако после трехкратного введения различий между значениями эритрокариоцитов не наблюдалось (табл. 1). В периферической крови животных количество ретикулоцитов на 1-е сут после двукратного введения противоопухолевых препаратов в группе животных, получавших рекор-мон, не отличалось от такового у мышей, леченных

ПМИМ, при этом выявлено увеличение этого показателя на 1-е сут после трехкратного применения схемы «цисплатин + этопозид». Такие показатели, как количество эритроцитов, гемоглобин, гема-токрит, в сравниваемых группах не отличались в оба срока наблюдения (табл. 2). Таким образом, полисахариды Tussilago farfara L. и известный препарат на основе рекомбинантного эритропоэ-тина - рекормон стимулируют процессы регенерации костномозгового эритропоэза у мышей при воздействии полихимиотерапией цисплатином и этопозидом. Следует отметить, что интенсивность восстановления при использовании этих двух препаратов несколько различается. Причиной этого может выступать избирательная чувствительность процессов пролиферации и дифференцировки системы эритропоэза к лекарственным средствам.

На 1-е сут после двукратного введения мышам цисплатина и этопозида (13-е сут после трансплантации рака легкого-67) не отмечено влияния цитостатиков на массу основной опухоли и частоту метастазирования, при этом количество и площадь метастазов в легких оказались достоверно ниже контрольных значений (в 3,2 и 3,0 раза соответственно). Если применение противоопухолевых препаратов на этот срок наблюдения не влияло на массу опухолевого узла, то добавление ПМИМ в схему цитостатического лечения приводило к достоверному уменьшению этого показателя

Таблица 1

Изменение показателей миелограмм у мышей линии C57BL/6 с раком легкого-67 под влиянием полисахаридов Tussilago farfara L. и рекормона на фоне терапии цисплатином и этопозидом,

106/бедро

Показатели миелограммы

Группа наблюдения, количество введений Незрелые „ _ 5 Зрелые ней- Эозино- Общая кле- нжгрт трофильные фильные Эритрока- Лимфоид- фильные Моноциты точность гранулоци- гранулоци- риоциты ные клетки гранулоци- ты ты ты

1-е сут после двукратного введения цитостатиков

1. Контроль

2. Цисплатин х 2 + этопозид х 2

3. Цисплатин х 2 + этопозид х 2 + ПМИМ х 7

4. Цисплатин х 2 + этопозид х 2 + рекормон х 3

14,82 ± 0,5 2,41 ± 0,24 4,32 ± 0,13 0,12 ± 0,05 2,64 ± 0,14 6,83 ± 0,72 0,58 ± 0,09 1,27 ± 0,12 ± 1,16 ± 0,1

1-2р<0,05 1-2р<0,05 1-2р<0,01 0,09 0,03 1-2р<0,05 10,81 ± 0,94 2,66 ± 0,3 3,46 ± 0,42 ± 1,81 ± 0,14

2-3р<0,05 2-3р<0,01 2-3р<0,01 0,16 0,08 2-3р<0,05

3,00 ± 0,43 2-4р<0,01

1-е сут после трехкратного введения цитостатиков

9,58 ± 1,08 0,96 ± 0,18 2,16 ± 0,17 0,04 ± 0,02

1. Контроль 17,51 ± 1,00 2,37 ± 0,15 4,13 ± 0,20

2. Цисплатин х 3 + этопо- 10,21 ± 0,62 0,8 ± 0,18 1,75 ± 0,36 зид х 3 1-2р<0,01 1-2р<0,01 1-2р<0,01

3. Цисплатин х 3 + этопо- 13,60 ± 0,93 1,90 ± 0,13 3,16 ± 0,24 зид х 3 + ПМИМ х 9 2-3р<0,05 2-3р<0,05 2-3р<0,01

4. Цисплатин х 3 + этопо-зид х 3 + рекормон х 5

Примечание: Здесь и в табл. 2 кровь на анализ брали у 5 животных в группе

0,23 ± 0,10 0,07 ± 0,03

0,12 ± 0,04

11,60 ± 1,09 0,93 ± 0,12 2,01 ± 0,18 0,08 ± 0,04

2,44 ± 0,33 0,77 ± 0,09 1-2р<0,01 1,38 ± 0,13 2-3р<0,01 1,20 ± 0,07 2-4р<0,01

5,06 ± 0,24

3.46 ± 0,49 1-2р<0,01

2.47 ± 0,25 3,18 ± 0,54

7,88 ± 0,67 6,46 ± 0,75

6,45 ± 0,56

6,87 ± 0,77

0,27 ± 0,07 0,28 ± 0,04

0,26 ± 0,07

0,24 ± 0,06

0,46 ± 0,09

0,37 ± 0,05

0,60 ± 0,09 2-3р<0,05

0,51 ± 0,07

по сравнению с контролем (в 1,4 раза), при этом зафиксировано значимое повышение антиметастатического эффекта химиотерапии в группе комбинированного лечения с использованием полисахаридов: частота метастазирования снизилась с 80 до 20 % (р<0,05), ИИМ составил 98 %. Введение рекормона на фоне химиотерапии не изменяло

эффективности цитостатиков после их двукратного применения (табл. 3).

На 1-е сут после трехкратного введения комбинации противоопухолевых препаратов (16-е сут после перевивки опухоли) выявлено достоверное уменьшение массы основной опухоли, а также количества и площади метастазов (в 2,7 и в 5,2

таблица 2

влияние полисахаридов Tussilago farfara L. и рекормона на показатели периферической крови мышей линии С57ви6 с раком легкого-67 в условиях полихимиотерапии

Группа наблюдения, количество введений

Количество ретикуло- Количество эритроци-цитов, Г/л тов, 1012/л

Гемоглобин, г/л

Гематокрит, %

1. Контроль

2. Цисплатин х 2 + это-позид х 2

3. Цисплатин х2 + этопо-зид х 2 + ПМИМ х 7

4. Цисплатин х 2 + это-позид х 2 + рекормон х 3

1. Контроль

2. Цисплатин х 3 + это-позид х 3

3. Цисплатин х 3 + это-позид х 3 + ПМИМ х 9

4. Цисплатин х 3 + это-позид х 3 + рекормон х 5

1-е сут после двукратного введения цитостатиков 663,39 ± 113,22 6,40 ± 0,10 104,60 ± 1,50

4,86 ± 2,22 1-2р<0,01 25,11 ± 4,69 2-3р<0,01 16,27 ± 4,55 2-4р<0,05

1-е сут после трехкратного введения цитостатиков

4,98 ± 0,94

5,79 ± 0,40

4,13 ± 0,41

83,00 ± 14,70

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

96,20 ± 6,00

68,00 ± 6,80

685,54 ± 74,21 5,40 ± 2,32

1-2р<0,05 46,93 ± 13,57

2-3р<0,05 95,75 ± 10,95

2-4р<0,01

6,54 ± 0,22 4,66 ± 0,69

1-2р<0,05 6,76 ± 0,47

2-3р<0,05 6,44 ± 0,19 2-4р<0,05

105,00 ± 8,20 69,20 ± 6,30 1-2р<0,01 83,80 ± 5,70 2-3р<0,05 90,80 ± 5,80 2-4р<0,05

27,46 ± 0,70 19,64 ± 3,51

22,82 ± 1,43

16,44 ± 1,57

26,22 ± 2,01 15,45 ± 2,05

1-3р<0,01 20,70 ± 1,34

2-3р<0,05 21,22 ± 2,00

2-4р<0,05

таблица 3

влияние полисахаридов Tussilago farfara L. и рекормона на развитие опухоли рак легкого-67 и метастазов у мышей в условиях полихимиотерапии

1. Контроль (5)

2. Цисплатин х 2 + этопозид х 2 (5)

3. Цисплатин х 2 + этопозид х 2 + ПМИМ х 7 (5)

4. Цисплатин х 2 + этопозид х 2 + рекормон х 3 (5)

1. Контроль (5)

2. Цисплатин х 3 + это-позид х 3 (6)

3. Цисплатин х 3 + это-позид х 3 +

ПМИМ х 9 (6)

4. Цисплатин х 3 + этопозид х 3 + рекормон х 5 (5)

3,76 ± 0,22 3,34 ± 0,15

1-е сут после двукратного введения цитостатиков

2,60 ± 0,60 0,80 ± 0,20

2,70 ± 0,22 1-3р<0,01

11 28

100 80

3,48 ± 0,25

20

2-3р<0,05 80

1-2p<0,01 0,20 ± 0,20

1,00 ± 0,32

1-е сут после трехкратного введения цитостатиков

5,14 ± 0,17

4,50 ± 0,23

1-2p<0,05

4,09 ± 0,14

2-3p<0,05

4,40 ± 0,15

12

20

14

100 83

17

2-3p<0,01 60

1-4p<0,01

4,00 ± 0,55

1,50 ± 0,43 1-2p<0,01

0,17 ± 0,17 2-3p<0,05

1,40 ± 0,68

0,18 ± 0,04

0,06 ± 0,01 1-2p<0,01

0,01 ± 0,01

0,07 ± 0,02

1,19 ± 0,65

0,23 ± 0,14

1-2p<0,05

0,01 ± 0,01

2-3p<0,01

0,98 ± 0,05

75

98

69

69

99

79

7

раза) по сравнению с нелеченым контролем. Совместное применение антибластомных средств и ПМИМ приводило к значимому уменьшению массы опухоли и показателей процесса диссеми-нации: количества метастазов (в 8,8 раза), площади метастатического поражения легких и частоты метастазирования (с 83 до 17 %) относительно этих значений в группе животных, получавших только полихимиотерапию, индекс ингибирования метастазирования при этом составил 99 % против 69 %. В отличие от полисахаридов Tussilago farfara L. рекормон при его добавлении в схему полихимиотерапии не изменял противоопухолевой и антиметастатической эффективности цитостати-ков в эти сроки наблюдения. В то же время следует отметить тот факт, что случаев метастатического поражения легких в этой группе было меньше, чем в контроле, тогда как после трехкратного введения цисплатина и этопозида частота метастазирования не изменялась (табл. 3). Таким образом, добавление полисахаридов Tussilago farfara L. в схему полихимиотерапии повышает эффективность полихимиотерапии цисплатином и этопозидом.

Обсуждение

Костный мозг является одним из важнейших органов кроветворной системы, осуществляющим гемопоэз. Кроветворная ткань костного мозга содержит большое количество незрелых, недифференцированных и низкодифференцированных клеток, которые получили название стволовых. По мере созревания стволовые клетки дифференцируются в мультипатентные, которые являются клетками - родоначальниками различных ростков кроветворения, в том числе и эритроидного. Благодаря своей высокой пролиферативной активности клетки костного мозга обладают высокой чувствительностью к действию цитостатических агентов, что вызывает миелодепрессию и, как следствие, уменьшение количества клеток в периферической крови [11]. Миелодепрессия, сопровождающая химиотерапию, является пагубным фактором в достижении максимального противоопухолевого эффекта цитостатиков. В связи с этим поиск лекарственных средств, обладающих миелопротек-торными и/или гемостимулирующими свойствами, при этом не стимулирующих развитие опухолевого процесса, является чрезвычайно актуальным.

Анализ мазков костного мозга показал, что на 1-е сут после двукратного введения цитостатиков наблюдался защитный эффект полисахаридов Tussilago farfara L. в отношении эритрокариоцитов. Кроме того, увеличенное количество миелока-риоцитов в группе животных, леченных полисахаридами, наблюдалось и за счет повышенного

содержания зрелых и незрелых нейтрофильных гранулоцитов. Изменения, происходящие в костном мозге, проявлялись в увеличении количества ретикулоцитов периферической крови и не затрагивали количество эритроцитов, показатели гемоглобина и гематокрита. Гемостимулирующий эффект полисахаридов в полной мере проявлялся на 1-е сут после трехкратного введения противоопухолевых препаратов: картина костного мозга была аналогичной, однако гемостимулирующее действие ПМИМ уже сказывалось на всех показателях периферической крови, что выражалось в увеличенном количестве ретикулоцитов, эритроцитов, показателей гемоглобина и гематокрита.

Механизм выявленного гемостимулирующего действия ПМИМ может быть обусловлен активацией процессов пролиферации и дифференци-ровки эритроидных прекурсоров в костном мозге животных, что приводит к увеличению количества эритрокариоцитов, а также выходу зрелых клеток в периферическую кровь, количественному увеличению эритроцитов, ретикулоцитов и показателей гемоглобина и гематокрита. Известно, что большинство растительных полисахаридов способно стимулировать функциональную активность макрофагов [12]. Связываясь со специфическими рецепторами макрофагов, полисахариды способны активировать эти клетки, что приводит к выработке ими различных цитокинов, в том числе ответственных за пролиферацию и диффе-ренцировку клеток-предшественников. Изучение механизмов эритропоэзиндуцирующего действия ПМИМ представляет большой интерес и может явиться основой для создания препарата, защищающего эритроидный росток кроветворения от цитостатического повреждения.

Заключение

Добавление в схему полихимиотерапии ци-сплатином и этопозидом полисахаридов Tussilago farfara L. приводит к снижению миелосупрессии в отношении эритроидного ростка кроветворения и, как следствие, уменьшению анемии и рети-кулоцитопении в периферической крови. Гемо-поэзиндуцирующее воздействие полисахаридов проявляется в полной мере на 1-е сут после трехкратного введения противоопухолевых препаратов и сравнимо с таковым у известного стимулятора эритропоэза - рекормона. Совместное применение полисахаридов Tussilago farfara L. и комбинации цитостатических препаратов повышает противоопухолевый и антиметастатический эффект полихимиотерапии, в то время как добавление рекормона в схему цитостатического лечения не изменяет его эффективности.

Е.А. Сафонова, К.А. Лопатина, Т.Г. Разина и др.

ЭРИТРОПОЭЗИНДУЦИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИСАХАРИДОВ

ЛИТЕРАТУРА

1. Покровский В.С., Трещалина Е.М., Бычков М.Б. Перспективы развития комбинированной химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого. Российский биотерапевтический журнал. 2009; 8 (3): 61-68.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2008; 1206.

3. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения. Современная онкология. 2002; 4 (2): 28-30.

4. СафоноваЕ.А., ЛопатинаК.А., Разина Т.Г., ФедороваЕ.П., Па-хомова А.В., ВычужанинаА.В., Ефимова Л.А. Коррекция токсического эффекта паклитаксела на систему крови и эпителий тонкой кишки водорастворимыми полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эхинацеи пурпурной. Российский биотерапевтический журнал. 2010; 2 (9): 19-23.

5. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях (пер. с англ.). СПб., 2012; 48.

6. Хабриев Р. У., Верстакова О.Л., Арзамасцев Е.В., Бабаян Э.А., Белоусов Ю.Б., Булаев В.М., Ершов Ф.И. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005; 832.

7. Корж А.П., Гурьев А.М., Белоусов М.В., Юсубов М.С. Определение содержания уроновых кислот в полисахаридном комплексе мать-и-мачехи. Вестник ПГФА. 2010; 7: 95-97.

8. Корж А.П., Гурьев А.М., Белоусов М.В., Юсубов М.С., Беля-нин М.Л. Моносахаридный состав полисахаридного комплекса листьев мать-и-мачехи. Бюллетень сибирской медицины. 2011; 5: 62-65.

9. ГольдбергЕ.Д., ДыгайА.М., ШаховВ.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск, 1992; 264.

10. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., 1980; 293.

11. Chen Y., Zhu B., Zhang L., Yan S., Li J. Experimental Study of the Bone Marrow protective Effect of a Traditional Chinese Compound Preparation. Phytother. Res. 2009; 23: 823-826.

12. Щепеткин И.А. Активация макрофагов растительными полисахаридами. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (1): 35-42.

Поступила 21.11.16 Принята в печать 15.05.17

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Сафонова Елена Андреевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: safonova_7@mail.ru. SPIN-код: 8142-6889.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лопатина Ксения Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: registryme@mail.ru. SPIN-код: 7720-8149.

Разина Татьяна Георгиевна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: razinatg22@gmail.com. SPIN-код: 2789-4492.

Федорова Елена Павловна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: fedorova-elen@mail.ru. SPIN-код: 5373-4874.

Зуева Елена Петровна, профессор, доктор биологических наук, заведующая лабораторией онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и реабилитационной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: zep0929@mail.ra._SPIN-код: 1759-3504.

Гурьев Артем Михайлович, доктор фармацевтических наук, руководитель центра внедрения технологий при Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск, Россия). E-mail: titan-m@mail.ru. SPIN-код: 3731-4439. Белоусов Михаил Валерьевич, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтического анализа, Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск, Россия). E-mail: mvb63@mail.ru. SPIN-код: 8185-8117.

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

POLYSACCHARIDES TUSSILAGOFARFARA L. REDUCE MY-ELOSUPPRESSION INDUCED BY CISPLATIN AND ETOPOSIDE

E.A. Safonova1, K.A. Lopatina12, T.G. Razina1, E.P. Fedorova1, E.P. Zueva1, A.M. Guriev3, M.V. Belousov3

Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research

Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia1

3, Lenina avenue, 634028-Tomsk, Russia. E-mail: safonova_7@mail.ru1

National Research Tomsk State University, Tomsk, Russia2

36, Lenina pavenue, 634050-Tomsk, Russia. E-mail: registryme@mail.ru2

Siberian State Medical University, Tomsk, Russia3

2, Moskovskiy Tract, 634050-Tomsk, Russia. E-mail: titan-m@mail.ru3

The purpose of the study was to investigate the influence of polysaccharides Tussilagofarfara L. on erythroid sprout hematopoiesis, tumor growth and metastasis in mice with Lung cancer-67 during therapy with cisplatin and etoposide. It was found that the use of polysaccharides reduces myelosuppression induced by cytostatics of erythroidal sprout hematopoiesis and leads to increase anti-tumor and anti-metastatic effect of chemotherapy.

Abstract

Key words: polysaccharides Tussilagofarfara L., chemotherapy, myelosuppression, cisplatin, etoposide.

REFERENCES

1. Pokrovskiy V.S., Treshchalina E.M., Bychkov M.B. Prospects for the development of combined chemotherapy for disseminated non-small cell lung cancer. Russian biotherapeutic journal. 2009; 8 (3): 61-68. [in Russian]

2. MashkovskiyM.D. Drugs. Moscow, 2008; 1206. [in Russian]

3. Ptushkin V.V. Improvements in maintenance therapy with cytotoxic agents. Modern oncology. 2002; 4 (2): 28-30. [in Russian]

4. SafonovaE.A., LopatinaK.A., Razina T.G., FodorovaЕ.P., Paho-mova А.V., Vichuzanina А.V., Efimova L.А. Correction of the toxic effect of paclitaxel on the blood system and epithelium of the small intestine with water-soluble polysaccharides of Tussilago farfara. Acorus calamus and echinacea purpurea. Russian biotherapeutic journal. 2010; 2 (9): 19-23. [in Russian]

5. The European Directive 2010/63. EU and the Council of the European Union on the protection of animals used for scientific purposes (translated from English). Saint-Petersburg, 2012; 48. [in Russian]

6. Khabriev R.U., Verstakova O.L., Arzamastsev Е.V.,Babayan E.A., Belousov Yu.B., Bulaev V.M., Ershov F.I. Manual on experimental (pre-

clinical) study of new pharmacological substances. Moscow, 2005; 832. [in Russian]

7. Korz A.P., GurievА.М., BelousovaМ.У., Usubovf^.S., BelyaninМ±. Determination of the content of uronic acids in the polysaccharide complex of Tussilago farfara. Bulletin PGFA. 2010; 7: 95-97. [in Russian]

8. Korz A.P., Guriev А.М., Belousova M.V., Usubov M.S., Belyanin M.L. Monosaccharide composition of polysaccharide complex of Tussilago farfara leaves. Bulletin of Siberian Medicine. 2011; 5: 62-65. [in Russian]

9. Goldberg E.D., DygajA.M., Shakhov V.P. Methods oftissue culture in hematology. Tomsk, 1992; 264. [in Russian]

10. Lakin G.F. Biometry. Moscow, 1980; 293. [in Russian]

11. Chen Y., Zhu B., Zhang L., Yan S., Li J. Experimental Study of the Bone Marrow protective Effect of a Traditional Chinese Compound Preparation. Phytother Res. 2009; 23: 823-826. doi: 10.1002/ptr.2678.

12. Shchepetkin I.A. Activation of macrophages by plant polysaccharides. Antibiotics and Chemotherepy. 2004; 49 (1): 35-42. [in Russian]

Received 26.11.16 Accepted 15.05.17

ABOUT THE AUTHORS

Safonova Elena A., PhD, Research Scientist, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). E-mail: safonova_7@mail.ru. SPIN-code: 8142-6889. Lopatina Ksenija A., PhD, Research Scientist, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). E-mail: registryme@mail.ru. SPIN-code: 7720-8149. Razina Tatjana G., DSc, Senior Researcher, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). E-mail: razinatg22@gmail.com. SPIN-code: 2789-4492. Fedorova Elena P., PhD, Research Scientist, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). E-mail: fedorova-elen@mail.ru. SPIN-code: 5373-4874. Zueva Elena P., DSc, Professor, Head of the laboratory oncopharmacology, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). E-mail: zep0929@ mail.ru, SPIN-code: 1759-3504.

Gurev Artem M., DSc, Siberian State Medical University (Tomsk, Russia). E-mail: titan-m@mail.ru. SPIN-code: 3731-4439. Belousov Mihail V.,DSc, Professor, Siberian State Medical University (Tomsk, Russia) E-mail: mvb63@mail.ru. SPIN-code: 81858117.

Authors declare lack of the possible conflicts of interests

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.