CC BY
9
Эра эндопротезов с лекарственным покрытием в свете интракоронарной ультразвуковой визуализации
В. Спанос, А. Кьефо, А. Коломбо1 EMO Centro Cuore Columbus and San Raffaele Hospital,
Милан, Италия
Ключевые слова: стенты с покрытием, интракоронарное ультразвуковое исследование (ИК УЗИ).
Введение
Появление стентов, покрытых лекарственными препаратами (вслед за внедрением в клиническую практику коронарной баллонной ангиопластики и интракоронарного протезирования), можно назвать третьим революционным этапом развития интервенционной кардиологии. Каждый этап этого пути рассматривается нами как вклад в достижении главной цели - обеспечение нормального коронарного кровотока. Так, метод баллонной ангиопластики доказал саму возможность эндоваскуляр-ного восстановления просвета коронарной артерии в области ее стенотического поражения, а эндокоронарное протезирование обеспечило улучшение ближайших и отдаленных результатов за счет улучшения геометрии просвета сосуда и уменьшения проявлений эластического ремоделирова-ния сосудистой стенки [1, 2, 3]. Кроме того, оптимальная имплантация эндопротеза и современная дезагрегантная терапия практически устранили риск развития тромбоза в стенте в ближайшем послеоперационном периоде [4]. Все это привело к широкому распространению эндопротези-рования как основного метода реваскуля-ризации миокарда.
Несмотря на все вышеизложенное, развитие неоинтимальной гиперплазии [1] в ответ на имплантацию протеза часто приводит к формированию рестеноза в стенте. Частота развития рестеноза при исходно неблагоприятной морфологии поражения или у пациентов с сахарным диабетом составляет 30% и более [5]. Расширение показаний к проведению ин-тракоронарного стентирования приводит к увеличению количества выполняемых подобных процедур - с одной стороны, а с
1 Address for correspondence: Antonio Colombo, MD
Centro Cuore Columbus,
Via M. Buonarroti 48,
20145 Milan, Italy
Tel: + 39 02 4812920
Fax: + 39 02 48193433
e-mail: : info@emocolumbus.it
другой - к накоплению случаев рецидивирующего рестеноза, несмотря на использование всех доступных стратегий лечения [6].
Знание биомолекулярных особенностей регуляции клеточного цикла сделало возможным разработку лекарственных препаратов, контролирующих деление клетки, и положило начало развитию ан-типролиферационного подхода к предупреждению развития рестеноза. Идея создания протезов, покрытых подобными лекарственными препаратами, отвечает по крайней мере двум необходимым требованиям: необходимости создания высокой концентрации лекарственного вещества в области предполагаемого развития неоинтимальной гиперплазии и минимизации возможного системного токсического эффекта.
В своей работе мы постарались обобщить результаты использования эндопротезов, покрытых рапамицином и паклитак-селем.
Рапамицин (сиролимус)
Рапамицин действует, связывая цитозо-лический рецептор FKBP 12, блокируя фермент, названный TOR ("цель рапами-цина"), регулирует уровень р27 и замедляет фосфорилирование белка ретиноб-ластомы (pRb) с блокадой развития клеточного цикла на G1-S переходе [8]. Рапамицин продемонстрировал in vitro свойство подавлять деление и миграцию клеток гладкой мускулатуры, а на подопытных животных - моделях - сокращать образование неоинтимы в области повреждения сосудистой стенки [9, 10, 12].
Рапамицин: первый опыт Клиническая эффективность рапамицина впервые была оценена в одной из первых работ проф. Sousa (Сан-Пауло, Бразилия). В исследовании FIM была проведена сравнительная оценка результатов использования стентов с двумя типами лекарственного покрытия [13, 14, 15]. В первом случае покрытие обеспечивало быстрое высвобождение препарата (когда 100% рапамицина высвобождалоь в тече-
ние первых 15 дней), во втором - медленное (в этом случае за первые 15 дней происходило высвобождение лишь 20% от общего количества лекарственного препарата). В исследование Р1М (первоначально проводившееся в Сан-Пауло, а затем и в Роттердаме) было включено 45 пациентов, каждому из которых был имплантирован один стент. Первую группу составили 15 пациентов, которым были имплантированы стенты с покрытием, обеспечивающим быстрое высвобождение препарата, вторую (30 пациентов) -стенты, высвобождающие рапамицин медленно. В отдаленном периоде (через год наблюдения) у пациентов первой группы минимальный диаметр просвета сосуда (МДП) в стенте уменьшился с 2,74 мм до 2,32 мм и оставался на уровне 2,34 мм через 2 года. У пациентов второй группы МДП достиг 2,47 мм через 1 год от исходного 2,67 мм после операции, а через 2 года составил 2,63 мм [13, 14, 15]. За период наблюдения одному пациенту была выполнена операция хирургической рева-скуляризации миокарда, и один пациент перенес инфаркт миокарда. Причиной развития указанных осложнений было прогрессирование атеросклероза в сегментах коронарных артерий, не связанных с протезированными участками, которые, в свою очередь, не имели признаков рестенозирования. Других осложнений не наблюдалось.
Пациентам из Сан-Пауло (по 15 больных из 1 и 2 групп) интракоронарное ультразвуковое исследование (ИК УЗИ) выполнялось непосредственно после имплантации протеза, далее через 4 и 1 2 месяцев; 15 пациентам 2 группы из Роттердама ИК УЗИ было выполнено непосредственно после имплантации протеза и через 6 месяцев. С помощью использования трехмерного (3й) ИК УЗИ определялись объем целевого сосудистого сегмента, объем эндопротеза и объем просвета, что позволяло определить объем неоинтимальной гиперплазии (НИГ). Таким образом, у пациентов 1 группы объем НИГ через 4 месяца составил 0,4±0,8 мм3, через 12 месяцев - 3,2±8,5 мм3, что привело к сокращению объёма просвета на 0,3±0,6% и 2,3±5,5% соответственно; у пациентов 2 группы объем НИГ через 4 месяца составил 0,3±0,9 мм3, что привело к сокращению объёма просвета на 0,3±0,8%; через 12 месяцев объем НИГ составил 2,5±3,4 мм3 с сокращением объёма просвета на 2,2±3,4 %. Объём НИГ для 15 пациентов из Роттердама согласно
протоколу через 6 месяцев составил 5,7±17,7 мм3 с соответственным сокращением объёма просвета на 2±4,98% [14].
Те же два медицинских центра сообщили результаты по регистрации результатов использования покрытого рапами-цином эндопротеза для лечения ¡п^еП рестенозов. В исследование был включен 31 пациент (25 пациентов - из Бразилии и 16 - из Нидерландов) [16]. Данные по обследованиям через 4 и 12 месяцев пациентов в Бразилии были недавно опубликованы [17]. Поздняя потеря просвета в стенте составила 0,07±0,2 мм и 0,36±0,46 мм через 4 и 12 месяцев соответственно. При дополнительной оценке состояния протезированного участка сосуда с учетом сегментов, прилежащих к протезу (5 мм проксимальнее и дистальнее от границ стента), были получены следующие результаты: потеря просвета составила -0,05±0,3 мм и 0,16± 0,42 мм через 4 и 12 месяцев соответственно. Через 4 месяца ни у одного пациента не наблюдалось развития рестеноза как в просвете стента, так и в прилежащих к протезу сегментах. И только у одного пациента через 12 месяцев было отмечено развитие рестеноза в стенте. При этом объем НИГ в стенте через 4 месяца составил 0,92±1,9 мм3 и 2,55±4,9 мм3 через 12 месяцев, с сокращением объёма просвета на 0,81 ±1,7% и 1,76±3,4% соответственно. За 12 месяцев наблюдения не было отмечено развития летальных исходов, случаев тромбоза протеза или необходимости в повторной реваскуляризации.
Для пациентов из Нидерландов средняя потеря объема просвета через 4 месяца составила 0,21 мм и 0,43 мм через 12 месяцев. Через 12 месяцев объём НИГ в просвете стента составил 1, 16±1,58 мм3, что привело к уменьшению объёма просвета на 0,79±1,04% (http://www.tctmd.com/ <^р!ау/ехре|1/р<^53054/АЬка^^гоИтиз-ISR.pdf). Некоторое беспокойство было вызвано осложнениями у пациентов в Роттердаме: два летальных исхода, один О-необразующий инфаркт миокарда, развившийся вследствие позднего тромбоза стента; один случай полной окклюзии и два случая рестеноза в стенте через 12 месяцев. На наш взгляд, полученные результаты могут быть обусловлены более сложной исходной морфологией поражения коронарного русла вошедших в исследование пациентов. У большинства больных исходно наблюдался диффузный и пролиферативный тип ¡п^еП сте-
ноза в ранее имплантированных протезах. Так, локальный тип in-stent стеноза был отмечен лишь у 19% пациентов из Роттердама (назовем их пациентами 1 группы) против 40% пациентов из Бразилии (2 группа); среднее количество имплантированных протезов у пациентов 1 группы было 1,9 против 1,4 стента у каждого пациента 2 группы. Были и другие отличия: 19% пациентов 1 группы ранее выполнялась интракоронарная брахитера-пия по поводу предшествующего in-stent стеноза, тогда как у пациентам 2 группы подобная процедура не проводилась. Интересно, что среди пациентов с осложнениями из 1 группы у одного пациента в анамнезе было три вмешательства по поводу in-stent стеноза (включая и брахите-рапию); другому пациенту было имплантировано пять рапамицин-покрытых стен-тов общей протяженностью 90 мм в правую коронарную артерию!
Рапамицин: клинические испытания Исключительно низкие значения уменьшения просвета в стенте с практическим отсутствием неоинтимальной гиперплазии (по данным ИК УЗИ) были получены в ходе большого рандомизированного многоцентрового исследования RAVEL, которое проводилось в 15 центрах Европы и в четырех - Латинской Америки [18]. В исследование участвовали 238 пациентов пациентов рандомизированных в 2 группы: контрольная группа - 118 пациентов со стентами без покрытия и основная группа - 120 пациентов с рапамицин-покрытыми эндопротезами (CYPHERTM, Cordis). Уже известны его поразительные результаты. По данным контрольной ангиографии, выполненной через 6 месяцев, у пациентов основной группы случаев развития in-stent стенозов зафиксировано не было. Уменьшение просвета сосуда в стенте в этой группе пациентов составило -0,01 ±0,33 мм. В то же время частота развития in-stent стеноза в контрольной группе составила 26,6%, величина уменьшения просвета сосуда в стенте - 0,80±0,53 мм (р<0,001 - для обоих сравнений). Потеря просвета прилегающих к стенту сегментов также была значительно ниже в группе с рапамицин-покрытыми стентами: 0,05±0,39 мм в сегменте проксимальнее стента и -0,09±0,30 мм в сегменте дис-тальнее протеза Cypher, против 0,29±0,48 мм и 0,12±0,44 мм соответственно для контрольной группы (р<0,001 для обоих сравнений).
ИК УЗИ выполнялось через 6 месяцев после имплантации. Разница в объёме
Рис. 1. Неполное прилегание эндопротеза (НПЭ) по результатам исследования Ravel. Участки НПЭ видны на продольном срезе (стрелки "а" и "b"); указаны способы определения количественных характеристик степени НПЭ (угол, глубина и площадь НПЭ) [19]
НИГ составила: 2±5 мм3 для рапамицмн-покрытых стентов против 37±28 мм3 для эндопротезов без покрытия (р<0,001). Процентное уменьшение объёма просвета (1±3% против 29±20% соответственно, р<0,001) подчёркивают практическое отсутствие процессов пролиферации внутри рапамицин-покрытого стента [19]. Одновременно с вышеприведенными данными исследователями отмечен (по данным ИК УЗИ) тревожно высокий уровень случаев неполного прилегания эндопро-теза к стенке сосуда в группе с рапами-цин-покрытыми стентами (21%, 10 из 48 наблюдавшихся пациентов). Под неполным прилеганием эндопротеза (НПЭ) понимали зазор, по меньшей мере, между одной из балок стента и стенкой сосуда, с наличием когерентного потока крови в этом пространстве (рис. 1). Соответствующее количество НПЭ в контрольной группе составило 4% (в 2 из 47 случаев, р=0,001).
Отсутствие исходного ИК УЗИ не позволяет сделать вывод: является ли НПЭ следствием субоптимальной имплантации стентов (рис. 2А), или результатом действия рапамицина (рис. 3 А, Б). При этом отмеченные морфологические изменения (НПЭ) не были сопряжены с какими-либо осложнениями, о чем наглядно свидетельствуют результаты обследования пациентов через 12 месяцев: когда частота развития in-stent стенозов в основной группе составила 0% против 22,9% - в контрольной (р=0,001). Кумулятивная выживаемость без осложнений через год составила 94,1% в группе рапами-цин-покрытых стентов против 70,9% в контрольной группе (р<0,001) [18].
Были проведены и другие испытания с тем же типом эндопротеза (CYPHERTM, Cordis): многоцентровое рандомизированное исследование SIRIUS US [20], рандомизированное исследование эффективности рапамицин-покрытых стен-
Таблица 1. Краткие результаты исследований по стентам с лекарственным покрытием
Название исследования Название стента К-во пациентов/ контроль Сахарный диабет, % Средний диаметр сосуда, мм Ср. длина поражения, мм
Ravel CYPHER TM 120/118 16 2,6 9,6
Sirius US CYPHER TM 545/556 25 2,8 14,4
TAXUS II УС TAXUS NIRx 135/134 17 2,7 10,2
TAXUS II MC TAXUS NIRx 131/136 11 2,8 10,5
Бифуркации CYPHER TM 86 22 2,6/2,1* 11,1/5,4*
* Средние значения для главной ветви/боковой ветви при бифуркационном поражении
тов при бифуркационном поражении [21] и европейская часть исследования SIRIUS (E-SIRIUS) [22], в рамках которой проводились исследования на сосудах малого диаметра (2,5-3,0 мм) и длиной поражения 15-32 мм.
Результаты исследования SIRIUS US были представлены на Конференции по транскатетерной кардиоваскулярной терапии в сентябре 2002 г. ведущим исследователем д-ром Дж. Мозесом (http://www.tctmd.com/display/expert/pdf/44 544/Moses-SIRIUSrevised.pdf). Пациенты, распределенные по методу случайной выборки в 2 группы рапамицин-покрытых стентов (n=545) и стентов без покрытия (n=556), имели поражения с более высоким уровнем риска развития рестеноза по сравнению с исследованием Ravel. 25% пациентов, которым был имплантирован рапамицин-покрытый стент, были диабетиками (против 16% в исследовании Ravel). Средняя длина поражения составляла 14,4 мм (против 9,6±3,3 мм в исследовании Ravel, таблица 1).
Через 8 месяцев минимальный диаметр просвета в стенте был достоверно больше в основной группе (2,5 мм против 1,68 мм в контрольной группе, р<0,001), в то время как поздняя потеря просвета в стенте (0,17 мм против 1,0 мм, р<0,001) и величина рестеноза (3,2% против 35,4%, р<0,001) были достоверно меньше. Средняя потеря просвета в прилегающих к протезу сегментах была также ниже в группе рапамицина (в проксимальных -0,17 мм против 0,33 мм, р<0,001 и дис-тальных - 0,04 мм против 0,24 мм, р<0,001). Частота развития рестеноза в сегменте, расположенном проксимальнее стента, в группе рапамицина была незначительно ниже, чем в контрольной группе (5,8% против 8,1%, р=0,3). Что касается сегмента дистальнее стента, то различия были достоверными в пользу основной группы (2,0% против 7,2% р=0,002). При совокупном анализе состояния прилегающих к стенту сегментов (по 5 мм прокси-мальнее и дистальнее протеза) минимальный диаметр просвета был также достоверно больше в группе рапамицин-по-
крытых стентов (2,15 мм против 1,60 мм для контрольной группы, р<0,001), с сохраняющимся преимуществом по поздней потере просвета и частоте развития рестеноза (0,24 мм против 0,81 мм, р<0,001 и 8,9% против 36,3%, р< 0,001 соответственно). В основной группе наблюдались два случая (т. е. 0,4%) развития тромбоза в стенте (один подострый и один поздний), в контрольной группе было отмечено 4 (0,8%) подобных исхода
Рис. 2. Неполное прилегание эндопрстгеза (НПЭ) непосредственно после процедуры как резульгаг субопгимальной имплантации. При контрольном обследовании явления НПЭ могут быть выявлены (А) или же - нет (В)
(один подострый и три поздних тромбоза). Через 9 месяцев частота повторной рева-скуляризации целевого сосуда была достоверно ниже в основной группе - 4,1% против 16,6% - в контрольной, р<0,001; достоверно меньшей в основной группе была частота развития осложнений (летальных исходов, инфарктов миокарда и процедур повторной реваскуляризации): 7,1% против 18,9% в контрольной группе, р<0,001. Частота осложнений, связанных с целевым сосудом (включая летальные исходы, инфаркты миокарда и процедуру повторной реваскуляризации целевого сосуда), была также достоверно меньше в группе рапамицин-покрытых стентов (8,6% против 21,0% в контрольной группе, р<0,001).
Результаты И К УЗИ и трехмерного ИК УЗИ 99 рапамицин-покрытых стентов и 76 стентов контрольной группы были представлены на Конференции по транскатетерной кардиоваскулярной терапии в сентябре 2002 г. доктором М. Леоном (M. Leon)
(http://www.tctmd.c0m/display/expert/pdf/4 4484/Leon-SIRIUS.pdf). Степень неоин-тимальной гиперплазии в основной группе рапамицин-покрытых стентов была достоверно ниже таковой в группе контроля (4,1 мм3 против 56,8 мм3, р<0,001). Достоверно меньшим был процент уменьшения объема просвета рапами-цин-покрытых стентов (2,6% против 34,2% в контрольной группе, р<0,001).
Степень неполного прилегания эндо-протеза к стенке артерии непосредственно после имплантации стента и в отдаленные сроки была оценена для 141 стента (81 рапамицин-покрытых стентов 60 стентов без покрытия). По результатам исходного ИК УЗИ частота НПЭ в обеих группах достоверно не различалась (16,3% против 14,7%) (рис. 2). Через 8 месяцев различия между группами были по-прежнему недостоверны (7,5% против 9,8%). При этом в основной группе было отмечено 7 (8,7%) случаев (рис.3) новообразованного или позднего приобретенного неполного прилегания эндопротеза, тогда как в контрольной группе таких случаев отмечено не было (р<0,05). В 3 случаях (3,7%) развития новообразованного НПЭ можно говорить о положительном ремоделировании целевого сегмента артерии (площадь внешней эластической мембраны увеличилась более чем на 20% по сравнению с базовыми измерениями). Ни в одном из случаев НПЭ не сопровождалось какими-либо осложнениями. Это было первое клиническое испытание рапамицин-покрытых стентов с серийным использованием ИК УЗИ, в котором не отмечалось ни одного случая развития позднего приобретенного НПЭ в группе использования стентов без покрытия. По ряду других исследований частота развития позднего приобретенного НПЭ при использовании протезов без покрытия достигала 4,4% [23]. Shah и соавторы изучили результаты имплантации
Рис. 3. Приобретённое неполное прилегание эндопротеза (НПЭ). В случае "В" оно сопровождается положительным ремоделированием сосудистой
стенки
206 матричных стентов без покрытия. По протоколу исследования ИК УЗИ выполнялся непоредственно поле имплантации протеза и при контрольном обследовании через 6±3 месяца. В 9 случаях (4,4%) было отмечено развитие позднего НПЭ, связанное с положительным ремоделирова-нием сосудистой 21 стенки. В восьми из девяти случаев это явление имело место на краях эндопротеза.
Schofer и. с соавторами сообщили о результатах использования рапамицин-покрытых стентов для лечения бифуркационных поражений [21]. Восемьдесят пять пациентов (имеющие 86 бифуркационных стенозов) были рандомизированы в 2 группы: пациентам 1-й группы выполнялось "двойное стентирование" (магистральной (МВ) и боковой ветвей (БВ), пациентам второй группы выполнялось стентирование магистральной ветви в сочетании с ТЛАП боковой ветви. При получении субоптимального или неудовлетворительного результата после ТЛАП БВ выполнялось стентирование БВ и переход пациента в группу "двойного стентирования". В результате обе ветви были стентированы в 63 из 86 случаев. Предварительные результаты испытания были представлены на научных слушаниях Американской кардиологической ассоциации в ноябре 2002 года (http://www.tctmd.com/dis-р1ау/ехре^/р<^531 67/Со!отЬо-SIRIUSBifurcation.pdf). Один пациент скончался внезапно спустя 4,5 месяца после операции. В анамнезе отмечено эндопро-тезирование ствола левой коронарной артерии, а на момент включения в исследование отмечалось диффузное поражение передней межжелудочковой артерии с резким сужением в ср/3 и с распространением стеноза на устье второй диагональной ветви. Кроме того, было отмечено 3 случая тромбоза стента (3,5%) на первые,
Рис. 4. Рестеноз боковой ветви: (А) - ангиографическое изображение (В) - результаты ИК УЗИ: продольная проекция и двухмерное изображение, соответствующее участку устья, не покрытому балками эндопротеза
третьи и тридцать вторые сутки после операции. Частота развития in-stent стеноза составила 21,9%. В подавляющем большинстве случаев (12 из 14) рестеноз наблюдался в устье БВ (рис. 4). Имел место один случай развития рестеноза в сегменте проксимальнее стента магистральной ветви и в одном - дистальнее стента в БВ.
При проведении ИК УЗИ при контрольном обследовании не отмечалось развития НИГ внутри эндопротеза; объем НИГ составил 1,53±2,63 мм3 для МВ и 1,81 ±2,66 мм3 для БВ. Процент уменьшения объема просвета внутри эндопротеза составил 1,17±1,84% и 2,46±2,83% для МВ и БВ соответственно. В 3 случаях рестеноза устья боковой ветви выполнялось ИК УЗИ, которое продемонстрировало неполное покрытие протезом устья БВ, с развитием НИГ как на участке, не прикрытом стентом, так и в просвете протеза (рис. 4). Наблюдалось два случая (4,9%) развития позднего НПЭ в МВ; в одном из которых имело место положительное ремоделирование сосуда [24].
Рапамицин-покрытые стенты: заключение.
Вышеприведённые данные указывают на то, что рапамицин-покрытые стенты способны противостоять развитию НИГ внутри эндопротеза, что выражается в радикальном сокращении частоты развития in-stent стенозов. Низкая частота развития клинических осложнений (тромбозов в стенте) говорит о безопасности использования подобных протезов. Следует подчеркнуть, что более частое выявление позднего неполного прилегания эндопротеза к сосудистой стенке не сопровождается увеличением количества клинических осложнений.
Скептически настроенные специалисты заявляют, что более отдаленные результаты могут быть не столь впечатляющими. Так, например, наличие значительно большего количества отложений фибрина на балках рапамицин-покры-тых протезов может привести к развитию поздней воспалительной реакции, что произошло у подопытных животных в исследовании, выполненном Suzuki T. с соавторами [11]. Однако большинство имеющихся на настоящий момент данных весьма и весьма обнадежи-
вают. Это подтверждают результаты долгосрочного клинического исследования FIM, обобщающего данные двухлетнего наблюдения [15].
Паклитаксель (таксол)
Паклитаксель (таксол) - известный противоопухолевый препарат, обладающий мощным антипролиферативным действием. Соединение паклитакселя и тубу-лина приводит к блокированию деления клеток в фазах G0/G1 G2/M клеточного цикла [25,26]. Паклитаксель продемонстрировал (in vitro и на животных) способность замедлять деление и миграцию клеток гладкой мускулатуры, предотвращать образование неоинтимы после кате-терной ангиопластики [27, 28] и стентиро-вания [29, 30].
Паклитаксель: первый опыт Первые результаты клинических испытаний были получены при использовании паклитаксель-покрытого эндопротеза QuaDS-QP2 (Quanam Medical Corp.). Дериват таксола (7-гексанопаклитаксель, QP2) был нанесен на полимерное покрытие эндопротеза (в дозе 800 ^г/2,4 мм), обеспечивающее медленное - в течение 180 дней - высвобождение препарата. Были сообщены результаты имплантации пятнадцати паклитаксель-покрытых эндо-протезов при поражениях нативных коронарных артерий. Непосредственный и отдаленный результат процедуры оценивался с использованием ИК УЗИ [31]. При этом измерения проводились на 4 поперечных сегментах внутри эндопротеза. Через 8,3 месяцев ни у одного пациента не отмечалось развития гемодинамичес-ки значимого стеноза в стенте или в прилежащих к протезу сегментах артерии. Площадь НИГ внутри эндопротеза составила 1,2±1,3 мм2, что сопровождалось уменьшением площади просвета всего на 13,6±14,9%. В сегментах, прилежащих к протезу, отмечалось некоторое достоверное увеличение площади стеноза, не достигающее при этом существенных значений. Так, в сегменте, расположенном проксимальнее стента, этот показатель увеличился с 8,7±2,2 мм2 до 10,7±3,0 мм2 (р<0,05), а в сегменте, расположенном дистальнее стента - с 7,5±3,7 мм2 до 9,4±4,2 мм2 (р<0,05).
SCORE было первым рандомизированным исследованием для оценки эффективности предотвращения развития рестеноза эндопротезами QuaDS-QP2 в сравнении со стентами без покрытия QueST [32]. Планировалось включить в
исследование 400 больных, однако набор пациентов был прекращен после включения первых 266 пациентов (128 в группу с использованием паклитаксель-покрытых стентов и 138 - в группу контроля). Причиной прекращения исследования был высокий уровень осложнений в основной группе, частота которых составила 10,2% за первые 30 дней наблюдения. Периопе-рационный инфаркт миокарда перенесли 7,1 % пациентов, причиной которого в 5,5% случаев стал подострый тромбоз стента, в остальных случаях - окклюзия боковой ветви. Высокий процент развития подост-рого тромбоза был обусловлен характером полимерного покрытия стентов. Тем не менее при контрольном обследовании через 6 месяцев уменьшение просвета паклитаксель-покрытых стентов QuaDS-QP2 составило 1,2 мм против 3,0 мм в группе протезов без покрытия. ИК УЗИ подверглись 122 эндопротеза (66 пакли-таксель-покрытых стентов - QuaDS и 56 стентов без покрытия - QueST) [32]. При контрольном обследовании объем НИГ внутри паклитаксель-покрытого эндопро-теза (на один миллиметр поверхности покрытой стентом) составил 0,79±0,51 мм/мм3, что на 68% меньше чем в контрольной группе - 2,48±1,49 мм/мм3, р<0,001. В исследовании SCORE не было отмечено фактов развития позднего НПЭ -ни в основной, ни в контрольной группе.
Важным выводом первых исследований было доказательство способности паклитаксель-покрытых эндопротезов подавлять развитие НИГ. Одновременно стала очевидной необходимость поиска новых решений. Была разработана более безопасная, биологически совместимая полимерная система-носитель лекарственного вещества, изменена доза препарата и динамика его высвобождения.
Исследования паклитаксель-
покрытых эндопротезов TAXUS В паклитаксель-покрытых эндопротезах TAXUS (Boston Scientific Corp.) доза пак-литакселя уменьшена до 1?г/мм2, что позволило подавлять развитие НИГ с сохранением эпителизации протеза. Полимер, на который наносится лекарственное средство, биосовместим - для избежания воспалительной реакции. Существуют две формы полимерного покрытия с различной кинетикой высвобождения препарата: с умеренной скоростью высвобождения (УС), где большая часть лекарства высвобождается в течение первых двух дней после имплантации, и с медленной скоростью высвобождения (МС), где рав-
номерное выделение лекарственного препарата продолжается в течение первых 15-20 дней. Бостонская научная программа TAXUS изучает результаты использования паклитаксель-покрытых эн-допротезов в различных клинических случаях. TAXUS I было двойным слепым клиническим исследованием для оценки безопасности и эффективности эндопроте-за TAXUS NIRx (форма МС, n=31) в сравнении с эндопротезом без покрытия NIR (n=36) на de novo или рестенотических поражениях нативных коронарных артерий с протяженностью 12 мм [33]. Частота развития осложнений в течение 12 месяцев составила 3% в группе паклитаксель-испускающих эндопротезов против 10% в контрольной группе (р=0,6). Ангиографи-ческое обследование через 6 месяцев продемонстрировало достоверно менее выраженную "потерю просвета" (0,36±0,48 мм для TAXUS против 0,71 ±0,47 мм для контрольной группы, р=0,008) и индекса уменьшения просвета артерии в стенте (0,22±0,29 против 0,45±0,29 соответственно, р=0,004). Уровень рестеноза составил 0% для TAXUS против 10% в контрольной группе (р=0,11). Не было отмечено случаев развития краевого рестеноза ни в одной из групп. Помимо ангиографической оценки ближайшие и отдаленные результаты подтверждались ИК УЗИ. Через шесть месяцев после операции средняя минимальная площадь просвета была достоверно больше в группе протезов TAXUS (5,6±1,2 мм2 против 4,8±1,3 мм2 в контрольной группе, р=0,027), а нормализованный объем НИГ был достоверно меньше (14,8±1,3 мм3 против 21,6±10,7 мм3 в контрольной группе, р=0,028).
TAXUS II представляло собой тройное слепое рандомизированное клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности эндопротеза TAXUS NIRx (с покрытием двух типов - МС и УС) в сравнении с эндопротезом NIR без покры-
тия. В исследование включались de novo поражения коронарных артерий протяженностью 12 мм, расположенные в сосудах диаметром 3,0-3,5 мм (таблица 1). Конечной точкой исследования в обеих группах было процентное сокращение объема просвета сосуда внутри протеза по данным ИК УЗИ. В общей сложности 536 пациентов были рандомизированы в две группы: 267 пациентов в группу TAXUS -MC (131 - со стентами TAXUS против 136 со "стентами-пустышками") и 269 в группу TAXUS - УС (135 и 134 пациента соответственно).
Результаты испытания были представлены на конференции по транскатетерной кардиоваскуляр-ной терапии в сентябре 2002 (http://www.tctmd.eom/display/expert/pdf/4 4619/Colombo-TAXUS%20SR.pdf и
http://www.tctmd.com/display/ expert/pdf/4461 9/Colombo-TAXUS%20MR.pdf). Поздняя потеря просвета (через 6 месяцев) была ниже в группах паклитаксель-покрытых эндопротезов: TAXUS MC - 0,3±0,4 мм, TAXUS УС - 0,3±0,4 мм. В контрольной группе этот показатель составил 0,8±0,5 мм, р<0,001. Это выразилось в достоверно меньшей частоте развития рестенозов в группах паклитаксель-покрытых эндо-протезов: TAXUS МС - 2,3%, TAXUS УС -4,7%; в контрольной группе этот показатель составил 19%, р<0,0001. В основных группах достоверно менее выраженной была потеря просвета в сегментах, прилежащих к протезу. На уровне проксимального сегмента в группе TAXUS МС потеря просвета составила 0,2±0,4 мм, TAXUS УС - 0,2±0,4 мм, в контрольной группе - 0,4±0,4 мм, р<0,0003. На уровне дистального сегмента -0,1±0,3 мм в группе стентов TAXUS МС и 0,1 ±0,3 мм в группе стентов TAXUS УС, в контрольной - 0,3±0,4 мм, р<0,0001).
Таблица 2. Отдаленные результаты исследований по стентам с лекарственным покрытием
Название Название Потеря Потеря Рестеноз, Осложнения,
исследования стента объема просвета, % %*
просвета, % мм
Ravel CYPHER TM 1,0 -0,05 0/- 5,9
Sirius US CYPHER TM 2,6 0,17/0,24 3,2/8,9 8,6
TAXUS II УС TAXUS NIRx 7,8 0,30/- 4,7/8,6 7,8
TAXUS II МС TAXUS NIRx 7,8 0,31/- 2,3/5,5 8,5
Бифуркации CYPHER TM 1,2/2,8** 0,24/0,53** 21,9 (3,1/20,3)§ 17,6
* - Частота развития осложнений: в испытании TAXUS за 6 месяцев наблюдения, SiriusUS - 9 месяцев и Ravel - 12. **- Средние значения для магистральной/боковой ветви при бифуркационном поражении; § - 21,9% общая частота развития рестеноза при бифуркационном поражении. В скобках дана частота рестеноза для магистральной/боковой ветви
Процент уменьшения объема просвета внутри эндопротеза был ниже в группах стентов с покрытием TAXUS по сравнению с контрольными группами (группа TAX US МС - 7,8±9,9%, TAX US УС -7,8±9,7%. Общий результат по контрольным группам - 21,9±17,5%, р<0,0001). Частота развития осложнений через 6 месяцев была ниже в основных группах (TAXUS МС и TAXUS УС: 8,5% и 7,8% соответственно, против 19,8% в объединенной контрольной группе, р<0,003), главным образом благодаря более низкому уровню необходимости в повторной рева-скуляризации целевого сосуда в основных группах (7,7% - TAXUS МС и 3,1% -TAXUS УС против 16% в контрольной группе).
TAXUS III - исследование с целью изучения эффективности эндопротеза TAXUS NIRx в лечении in-stent стенозов без разделения пациентов на группы [34]. В исследование вошли тридцать пациентов из двух медицинских центров. Через 210 дней частота осложнений составила 17,2% главным образом за счет возникновения необходимости в повторной ревас-куляризации целевого сосуда. Не было отмечено летальных исходов или развития инфарктов миокарда. Этот относительно положительный результат дает возможность считать паклитаксель-по-крытые эндопротезы одним из вариантов лечения in-stent стенозов.
В свете вышеописанных результатов планируется проведение целого ряда исследований (TAXUS IV-VII), назначение которых - как можно полнее оценить безопасность и эффективность стентов TAXUS NIRx с покрытием двух типов в решении различных клинических задач.
Паклитаксель-покрытые эндопротезы
без полимерного покрытия Наряду с появлением эндопротезов с полимерным покрытием, которое является носителем лекарственного препарата, ведутся исследования по изучению эффективности различных лекарственных средств, нанесенных непосредственно на поверхность эндопротеза. Основанием для этого является стремление уменьшить до минимума любой потенциальный нежелательный эффект, связанный с присутствием полимера.
Обнадеживающие предварительные результаты получены в двух рандомизированных исследованиях: ASPECT и ELUTES. ASPECT - тройное слепое рандомизированное исследование, в котором изучались безопасность и эффектив-
ность паклитаксель-покрытого эндопротеза Supra G (Cook Inc, Bloomington, IN) с дозировкой паклитакселя 3,1 jit/mm2 (высокая доза) и 1,3 jit/mm2 (низкая доза) в сравнении с эндопротезом без покрытия [35]. Результаты контрольного (через 6 месяцев) обследования были представлены на научных слушаниях Американской кардиологической ассоциации в ноябре 2002 года
(http://www.tctmd.com/display/expert/pdf/52 714/ASPECT-AHA.pdf).
Средняя поздняя потеря просвета была значительно ниже в группах паклитак-сель-покрытых эндопротезов (как с высоко, так и с низкодозовым покрытием) -0,29 мм и 0,57 мм соответственно, против 1,04 мм в контрольной группе (р<0,001 и р<0,003 соответственно). Уровень частоты рестеноза был также значительно ниже в основных группах - 4% и 12% по сравнению с контрольной группой - 27%, р<0,0001.
ИК УЗИ было проведено в 81 случае (28 паклитаксель-покрытых протезов с высокой дозой паклитакселя, 28 - с низкой дозой и 25 стентов без покрытия составили контрольную группу) [36]. При увеличении дозы паклитакселя отмечалось уменьшение объема НИГ: 18±15 мм3 в группе с низкой дозировкой, 13±14 мм3 -в группе с высокой, однако выявленные различия не были достоверными (р=0,2). Объем НИГ в контрольной группе был достоверно выше и составил 31 ±22 мм3, р<0,001. Развитие локального НПЭ было отмечено у одного пациента со стентом, покрытым высокой дозой препарата. Сходные результаты были получены в исследовании ELUTES, в котором оценивался паклитаксель-покрытый эндопро-тез (без полимера) V-Flex Plus [37]. Это было исследование, направленное на поиск оптимальной дозировки препарата. Пациенты были рандомизированы в пять групп: контрольная группа (стенты без покрытия), эндопротезы с низкой плотностью покрытия (0,2 jit/mm2), умеренно-низкой плотностью (0,7 jit/mm2), умеренно-высокой плотностью (1,4 jit/mm2) и высокой (2,7 jit/mm2). При ангиографическом контрольном обследовании через 6 месяцев уровень рестеноза составил 3% в группе эндопротеза с высокой плотностью покрытия, в контрольной группе этот показатель составил 21 % (р=0,055). Выживаемость без осложнений за 6 месяцев была высокой во всех группах и варьировала от 89% до 97%.
(http://www.tctmd.com/display/expert/pdf/52 801/ELUTES.pdf).
В настоящее время ведется многоцентровое рандомизированное проспективное исследование (DELIVER II), изучающее результаты использования паклитак-сель-покрытых эндопротезов AchieveTM (Guidant Corp., тогда как покрытие является разработкой Cook inc.) для лечения пациентов с высоким риском процедуры повторной реваскуляризации. В исследование включено 1500 пациентов. AchieveTM - паклитаксель-покрытый коронарный эн-допротез (доза препарата составляет 3 ljr/мм2). Под высоким риском повторной реваскуляризации подразумеваются пациенты с множественным поражением коронарного русла, с хроническими окклюзия-ми, с бифуркационными, протяженными стенозами, с поражением артерий малого диаметра, in-stent стенозами.
Паклитаксель-покрытые стенты:
заключение Исследования различных систем пакли-таксель-покрытых эндопротезов подчёркивают высокую роль устройства, используемого для доставки лекарства. Достижения эндопротеза TAXUS в борьбе с развитием НИГ, приведшие к значительному сокращению уровня рестеноза, показывают, что доза 1 jir/мм2 (TAXUS MC) является минимальной эффективной дозой для лечения первичных стенозов в нативных коронарных артериях. Будущие исследования должны сконцентрироваться на поиске оптимальной формулы для более сложных поражений высокого риска.
Хотя данные по эндопротезу, покрытому паклитакселем (без полимерной основы), обнадеживают, мы считаем, что контролируемое высвобождение лекарственных средств комплексом полимер-лекарств является более интересным и перспективным, хотя и требует продолжения поиска оптимальных решений.
Заключение
Эндопротезы, покрытые лекарственными средствами, представляют собой одно из наиболее интересных направлений в интервенционной кардиологии сегодняшнего дня. Однако чтобы быть полностью уверенными в их реальном потенциале, необходимо дать ответ на некоторые, оставшиеся открытыми вопросы. Мы надеемся, что после завершения запланированных и идущих в настоящее время испытаний ответы на многие вопросы будут найдены.
Новому направлению, каким являются стенты с покрытием, предстоит доказать свою эффективность при поражениях высокого риска, к которым относятся протяженные, бифуркационные и инфаркт-ответственные стенозы, хронические окклюзии, сужения сосудов малого диаметра, стенозы ствола левой коронарной артерии, многососудистое поражение.
Ситуация в интервенционной кардиологии меняется, и как говорит д-р П. Тейр-штейн (P. Teirstein): "Наша мечта об отсутствии рестеноза становится явью" [38].
Литература
1. Hoffmann R., Mintz G.S., Dussaillant G.R., et al. Patterns and mechanisms of in-stent restenosis. A serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996;94:1247-54.
2. Fischman D.L., Leon M.B., Baim D.S., et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331:496-501.
3. Serruys P.W., de Jaegere P., Kiemeneij F., et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331:489-95.
4. Colombo A., Hall P., Nakamura S., et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995;91:1676-88.
5. Kastrati A., Schomig A., Elezi S., et al. Prognostic value of the modified american college of Cardiology/American heart association stenosis morphology classification for long-term angiographic and clinical outcome after coronary stent placement. Circulation 1999;100:1285-90.
6. Spanos V., Stankovic G., Tobis J., Colombo A. The challenge of in-stent restenosis: insights from intravascular ultrasound. Eur Heart J 2003;24:138-150.
7. Braun-Dullaeus R.C., Mann M.J., Dzau V.J. Cell cycle progression: new therapeutic target for vascular proliferative disease. Circulation 1998;98:82-9.
8. Marx S.O., Marks A.R. Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis. Circulation 2001;104:852-5.
9. Poon M., Marx S.O., Gallo R., Badimon J.J., Taubman M.B., Marks A.R. Rapamycin inhibits vascular smooth muscle cell migration. J Clin Invest 1996;98:2277-83.
10. Gallo R., Padurean A., Jayaraman T., et al. Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999;99:2164-70.
11. Suzuki T., Kopia G., Hayashi S., et al. Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model. Circulation 2001;104:1188-93.
12. Sun J., Marx S.O., Chen H.J., Poon M., Marks A.R., Rabbani L.E. Role for p27(Kip1) in Vascular Smooth Muscle Cell Migration. Circulation 2001;103:2967-72.
13. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A., et al. Lack of Neointimal Proliferation After Implantation of Sirolimus-Coated Stents in Human Coronary Arteries : A Quantitative Coronary Angiography and Three-Dimensional Intravascular Ultrasound Study. Circulation 2001;103:192-195.
14. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A.C., et al. Sustained suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents: one-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001;104:2007-11.
15. Sousa J., Abizaid A., Abizaid A., al. e. Late (two-year) follow-up from the First-in-Man (FIM) Experience after the implantation of sirolimus-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2002;39:21A.
16. Serruys P.W., Abizaid A., Foley D., Abizaid A. Sirolimus-Eluting Stents Abolish Neointimal Hyperplasia in Patients With In-stent Restenosis: Late Angiographic and Intravascular Ultrasound Results. JACC 2002;39:37A.
17. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A., et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascu-lar ultrasound study. Circulation 2003;107:24-7.
18. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E., et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-80.
19. Serruys P.W., Degertekin M., Tanabe K., et al. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) trial. Circulation 2002;106:798-803.
20. Moses J.W., O'Schaughnessy C., Caputo R., et al. The U.S. multicenter, randomized, double-blind study of the sirolimus-eluting stent in coronary lesions: safety outcomes at 9 months. Eur Heart J 2002;23:264.
21. Colombo A., Leon M.B., Morice M.C., et al. The Bifurcation Study: An evaluation of the CypherTM sirolimus-eluting stent in the treatment of bifurcation lesions. Circulation 2002;106:2390.
22. Schofer J., Breithardt G., Kuntz R.E., Popma J.J. A European multi-centre, randomised, double-blind study of the sirolimus-eluting stent in patients with de novo coronary artery lesions. Eur Heart J 2002;23:265.
23. Shah V.M., Mintz G.S., Apple S., Weissman N.J. Background incidence of late malapposition after bare-metal stent implantation. Circulation 2002;106:1753-5.
24. Spanos V., Toutouzas K., Chieffo A., et al. Six-month angiographic follow-up after implantation of the sirolimus drug-eluting stent at coronary bifurcations; a three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2002;106:1945.
25. Donaldson K.L., Goolsby G.L., Kiener P.A., Wahl A.F. Activation of p34cdc2 coincident with taxol-induced apoptosis. Cell Growth Differ 1994;5:1041-50.
26. Wahl A.F., Donaldson K.L., Fairchild C., et al. Loss of normal p53 function confers sensiti-zation to Taxol by increasing G2/M arrest and apoptosis. Nat Med 1996;2:72-9.
27. Axel D.I., Kunert W., Goggelmann C., et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery. Circulation 1997;96:636-45.
28. Herdeg C., Oberhoff M., Baumbach A., et al. Local paclitaxel delivery for the prevention of restenosis: biological effects and efficacy in vivo. J Am Coll Cardiol 2000;35:1969-76.
29. Heldman A.W., Cheng L., Jenkins G.M., et al. Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyper-plasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis. Circulation 2001;103:2289-95.
30. Farb A., Heller P.F., Shroff S., et al. Pathological analysis of local delivery of pacli-taxel via a polymer- coated stent. Circulation 2001;104:473-9.
31. Honda Y., Grube E., de La Fuente L.M., Yock P.G., Stertzer S.H., Fitzgerald P.J. Novel drug-delivery stent: intravascular ultrasound observations from the first human experience with the QP2-eluting polymer stent system. Circulation 2001;104:380-3.
32. Kataoka T., Grube E., Honda Y., et al. 7-hexanoyltaxol-eluting stent for prevention of neointimal growth: an intravascular ultrasound analysis from the Study to COmpare REstenosis rate between QueST and QuaDS-QP2 (SCORE). Circulation 2002;106:1788-93.
33. Grube E., Silber S., Hauptmann K.E., et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation 2003;107:38-42.
34. Grube E., Serruys P.W. Safety and performance of a paclitaxel-eluting stent for treatment
of in-stent restenosis. preliminary results of TAXUS III trial. J Am Coll Cardiol 2002;39:58A.
35. Park S., Shim W., Ho D., et al. The clinical effectiveness of paclitaxel coated coronary stents for the reduction of restenosis in the ASPECT trial. Circulation 2001;104:464.
36. Hong M-K., Mintz G.S., Lee C.W., et al. Paclitaxel Coating Reduces In-Stent Intimal Hyperplasia in Human Coronary Arteries. A Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis From the ASian Paclitaxel-Eluting Stent Clinical Trial (ASPECT). Circulation 2003:01.CIR.0000054163.42072.D4.
37. Gershlick A., Descheerder I., Chevalier B., et al. Local drug delivery to inhibit coronary artery restenosis.Data from ELUTES(
evaluation of paclitaxel eluting stent )clinical trial. Circulation 2001 ;104:416. 38. Teirstein P.S. Living the dream of no restenosis. Circulation 2001;104:1996-8.
