CC BY
43
Научный обзор DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12907
Эпилептические приступы при аутоиммунных энцефалитах
Е.А. Головнёва, Е.В. Шалиманова, А.Г. Брутян
Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) являются распространенной патологией нервной системы наряду с энцефалитами вирусной этиологии. При АЭ могут вырабатываться антитела как к поверхностным, так и к внутриклеточным мишеням. При вовлечении в патологический процесс коры головного мозга или лимбической системы нередко развиваются эпилептические приступы, раннее выявление аутоиммунной этиологии которых способствует своевременному началу патогенетической терапии. В обзоре приведены патофизиологические, клинические и нейрофизиологические характеристики эпилептических приступов при некоторых наиболее изученных АЭ. Эффективность противоэпилеп-тической терапии может зависеть от многих факторов, в том числе от сформировавшегося структурного поражения головного мозга и серологического типа АЭ. Современная концепция, разграничивающая острые симптоматические приступы при АЭ и аутоиммунно-ассоциированную эпилепсию, позволяет выбрать оптимальную тактику ведения пациентов с АЭ.
Ключевые слова: эпилепсия, аутоиммунные энцефалиты, эпилептические приступы, электроэнцефалография.
Введение
Аутоиммунный энцефалит (АЭ) - неинфекционное им-муноопосредованное воспалительное заболевание головного мозга, поражающее изолированно кору и подкорковые образования или вовлекающее в патологический процесс белое вещество и оболочки головного и спинного мозга [1, 2]. Согласно данным клиники Мэйо на 2018 г., распространенность АЭ сравнима с таковой для энцефалитов инфекционной, в том числе вирусной, этиологии. При этом заболеваемость и распространенность АЭ в афро-американской популяции выше, чем в европейской, а самыми часто выявляемыми антителами являются антитела к MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein - гликопротеин миелиновых олигодендроцитов), GAD65 (glutamic acid decarboxylase 65 -декарбоксилаза глутаминовой кислоты), LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated protein 1 - богатый лейцином инактивиро-ванный белок глиомы 1), CRMP5 (collapsin response mediator protein 5 - белок-медиатор ответа на коллапсин-5), рецептору NMDA (N-methyl-D-aspartate - N-метил^-аспартат), ANNA-2/anti-Ri (ANNA-2 - anti-neuronal nuclear IgG antibodies type 2 (антинейрональные ядерные антитела 2-го типа)), GFAP (glial fibrillary acidic protein - глиальный фибриллярный кислый белок) [3].
Существует несколько подходов к классификации АЭ. В основе одной из них лежит анатомический подход, предполагающий разделение в зависимости от пораженной структуры головного и спинного мозга на лимбический,
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Евгения Алексеевна Головнёва - врач-невролог научно-консультативного отделения.
Елена Витальевна Шалиманова - канд. мед. наук, врач-невролог научно-консультативного отделения. Амаяк Грачевич Брутян - канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической нейрофизиологии. Контактная информация: Головнёва Евгения Алексеевна, golovnyova@neurology.ru
корковый, подкорковый, стриарный, диэнцефальный, стволовой, мозжечковый энцефалиты, энцефаломиелит, менингоэнцефалит либо комбинацию вышеперечисленных вариантов. Серологическая классификация подразумевает разделение АЭ на подгруппы в зависимости от выявляемых антител и клеточной локализации антигенных мишеней: с антителами к внутриклеточным мишеням (классические онконевральные антитела, например, Hu, Ri, Ma2 и т.д., а также антитела к GAD65, часто не связанные с опухолевым ростом); с антителами к поверхностным антигенам с высокой клинической значимостью (например, к рецептору NMDA, рецептору AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid - а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота), LGI1, CASPR2 (contactin-associated protein 2 - связанный с контакти-ном белок-2), рецептору GABA (g-aminobutyric acid -g-аминомасляная кислота) и др.); с антителами к поверхностным антигенам с низкой клинической значимостью (к VGKC (voltage-gated potassium channel - потенциалзависи-мый калиевый канал)); серонегативные АЭ. В зависимости от причины, обусловливающей развитие основного заболевания, выделяют идиопатический, паранеопластиче-ский, постинфекционный и ятрогенный АЭ.
Эпилептические приступы чаще всего являются симптомом лимбического, коркового энцефалитов и менин-гоэнцефалита [1]. Традиционно термин "аутоиммунная эпилепсия" применяется по отношению к эпилептическим приступам, возникающим при АЭ и характеризующимся высокой частотой и устойчивостью к лечению противопри-ступными препаратами [4].
Патофизиологические и клинико-электроэнцефалографические особенности
На сегодняшний день проведено большое количество исследований, направленных на выявление маркеров, по-
зволяющих как можно раньше распознать аутоиммунный генез эпилептических приступов с целью своевременной инициации патогенетической терапии, поскольку приблизительно 1/4 больных АЭ умирают в 1-й год наблюдения [5]. Выявление особенностей семиологии эпилептических приступов и изменений на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), характерных для АЭ, может способствовать сужению диагностического поиска. Ниже приведено описание некоторых серологических подгрупп энцефалитов, которые имеют клинические и электроэнцефалографические особенности.
Описание J. Dalmau et al. в 2007 г NMDA-энцефалита у молодых пациенток с тератомой яичника положило начало новым исследованиям в этом направлении [6]. Заболевание связано с выработкой патологических антител к субъединице GluNI NMDA-рецептора, при этом клинические проявления болезни не сводятся к простой активации или ингибированию этого рецептора [7]. Скорее всего, имеет место модулирующее влияние, и предполагаются следующие последствия дисрегуляции NMDA-рецепторов: активация синаптических NMDA-рецепторов приводит к возникновению эпилептических приступов, внесинаптиче-ских - добавляет в клиническую картину дискинезии и ката-тонию, а ингибирование синаптических NMDA-рецепторов проявляется расстройством памяти и центральной гипо-вентиляцией [8, 9]. Эпилептические приступы встречаются при NMDA-энцефалите, по разным данным, у 30-75% больных, при этом в большинстве случаев они реализуются височной областью и представляют собой фокальные приступы с ороалиментарными и мануальными автоматизмами с нарушением сознания, однако могут исходить и из лобной области в виде тонических и клонических приступов или же быть мультифокальными [10-13]. В 2012 г. S.E. Schmitt et al. впервые описали ЭЭГ-паттерн, встречающийся у 30% пациентов с NMDA-энцефалитом и представляющий собой диффузную симметричную синхронную дельта-волновую активность, на которой "верхом" расположен ритм бета-диапазона [13]. Из-за сходства с наблюдаемыми на ЭЭГ новорожденных "дельта-щетками" подобные графо-элементы были названы "экстремальными дельта-щетками" (extreme delta brush). Паттерн не меняется при смене циклов сон-бодрствование, не зависит от стимулов, не предшествует двигательным расстройствам. Авторы считали, что паттерн ассоциирован с более длительной госпитализацией, худшим исходом заболевания, отсутствием структурных изменений по данным нейровизуализации [13, 14]. Однако клиническая и прогностическая значимость "дельта-щеток" в настоящее время окончательно не установлена. Одни исследователи пришли к выводу, что появление этого паттерна ассоциировано с длительной госпитализацией, необходимостью наблюдения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии и неблагоприятным функциональным исходом, другие утверждают,
что "дельта-щетки" не ассоциированы с худшим исходом, однако их появление может иметь значение для принятия решения о применении более агрессивной иммунотерапии [11, 12, 14, 15]. В 2022 г. была предложена методика ранней диагностики NMDA-энцефалита при помощи ЭЭГ: вычисление отношения мощности бета-активности к медленно-волновой активности (fast-slow ratio) [16].
В 2010 г. было доказано существование белков, связанных с VGKC, являющихся мишенью для антител, - LGI1 и CASPR2. Примечательны некоторые общие клинические особенности, характерные для LGI1- и CASPR2-энце-фалитов. Так, вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы не является редкостью при обоих видах вышеуказанных АЭ, а наиболее уязвимым контингентом являются мужчины пожилого возраста, причем вероятность поражения центральной нервной системы (ЦНС) повышается пропорционально возрасту пациента [17-19]. Аутоиммунный энцефалит с антителами к LGI1 является одним из немногих, при которых описан патогно-моничный фенотип приступов - кратковременные мышечные сокращения, затрагивающие руку, половину лица или ногу (в порядке убывания частоты встречаемости), или их сочетания - фациобрахиальные дистонические приступы (ФБДП), возникающие до 100 раз в сутки и встречающиеся у 34-68% пациентов [20]. Для ФБДП характерен особый ЭЭГ-паттерн в виде медленной волны в лобной области контралатерального полушария [21, 22]. Однако данный фенотип не является единственным при АЭ с антителами к LGI1, при нем также возможны фокальные приступы без потери сознания или вторично генерализованные приступы (согласно современной классификации - фокальные приступы с переходом в билатеральные тонико-кло-нические судороги), эпилептический статус. Также могут иметь место эпизоды пароксизмального головокружения (paroxysmal dizziness spells), которые не сопровождаются изменениями на скальповой ЭЭГ, что, однако, не исключает их эпилептического генеза [19]. Для CASPR2-энцефалита также был выявлен ряд особенностей: поражение ЦНС клинически проявляется энцефалопатией и эпилептическими приступами, поражение периферической нервной системы - синдромом Морвана, дизавтономией, невропатической болью [23, 24].
В 1988 г. M. Solimena et al. описали случай сочетания у пациентки синдрома ригидного человека, эпилепсии и сахарного диабета 1-го типа, при этом в крови и цереброспинальной жидкости были обнаружены антитела к GAD65 [25]. В последующем была продемонстрирована связь фармакорезистентного течения эпилепсии с выработкой антител к GAD65 [26]. В настоящее время не ясно, играют ли антитела к GAD65 прямую роль в патогенезе повреждения нейронов или же являются маркером повреждения нервной ткани в результате цитотоксического воздействия Т-клеток [27]. При этом серологическом типе АЭ часто
дебютируют с эпилептических приступов с относительно поздним присоединением когнитивных и иных неврологических нарушений, что может приводить к поздней постановке диагноза АЭ, задержке патогенетического лечения и снижению эффективности иммуносупрессивной и проти-воэпилептической терапии [28-30].
Название "анти-Hu" было предложено для обозначения антител, выявленных у пациентов с мелкоклеточным раком легких и неврологическими нарушениями (в первую очередь с сенсорной полиневропатией), и происходит от имени первого пациента, у которого они были выявлены [31]. Позднее было установлено, что мишенью этих антител является семейство РНК-связывающих белков (HuD, HuC, Hel-N1), и антителам было присвоено другое название - ANNA-1. При этом сами антитела не являются патогенными, а служат своеобразным маркером поражения опухолевых клеток и нейронов цитотоксическими Т-клетками [1, 32]. Характерной особенностью эпилептических приступов при этом АЭ является частая заинтересованность перироландической области. В 1999 г. впервые опубликована статья с описанием 3 клинических случаев манифестации анти-Ни-энцефалита с epilepsia partialis continua (кожевниковская эпилепсия) у пациентов с поражением лобно-теменных отделов головного мозга [33]. L.A. Rudzinski et al. исследовали патологические изменения на ЭЭГ при ANNA-1-энцефалите у 28 серопозитивных пациентов, эпилептиформная активность была выявлена у 42,9% пациентов, при этом у большинства из них она носила мультифокальный характер. Эпилептические приступы были зарегистрированы у 14,3% пациентов, у половины из них отмечались приступы в виде epilepsia partialis continua с иктальным ЭЭГ-паттерном в перироландической области, у остальных пациентов иктальный ЭЭГ-паттерн начинался в височной области [34]. Следует отметить, что мультифо-кальные изменения на ЭЭГ встречаются при многих типах АЭ [35].
В настоящее время выделяют следующие общие характеристики эпилептических приступов при АЭ [36-39]:
• высокая частота дневных приступов и их малая продолжительность;
• наличие различных типов приступов у пациента;
• развитие вторично-генерализованных приступов преимущественно в ночное время;
• отсутствие постприступной спутанности сознания или ее малая продолжительность;
• мультифокальные изменения на ЭЭГ;
• низкая эффективность противоприступных препаратов в отсутствие иммунотерапии.
Клиническая картина АЭ редко складывается только из пароксизмальных событий. M. Falip et al. в проспективном исследовании изучали клинические и электроэнцефалографические проявления, которые позволили бы дифференцировать АЭ с другими заболеваниями, проявляющи-
мися эпилептическими приступами с дебютом во взрослом возрасте. Были предложены следующие характеристики: фармакорезистентное течение эпилепсии, нехарактерное для предполагаемой эпилептогенной зоны снижение когнитивных функций или нарушение памяти, сопутствующие психиатрические симптомы, дебют с эпилептического статуса, аутоиммунные заболевания в анамнезе, ФБДП, паттерн "дельта-щетка" на ЭЭГ. Однако ни один из предложенных критериев изолированно не обладал достаточной чувствительностью и специфичностью в отношении диагностики АЭ [40]. В свою очередь, A. Lizcano-Meneses et al. выделили клинические признаки, которые при сочетании с приступами с вероятностью 84% указывают на аутоиммунную природу заболевания: наличие подостро развившихся поведенческих изменений, двигательных расстройств, измененного сознания, гиповентиляции, дизавтономии и измененного цикла бодрствования и сна [41]. Однако следует подчеркнуть, что это исследование включало только серо-позитивных пациентов.
Каким пациентам следует рекомендовать обследование, направленное на выявление патологических антител? B. Kambadja et al. провели ретроспективное исследование, включавшее 286 пациентов с дебютом эпилепсии во взрослом возрасте, у которых осуществлялся поиск патологических антител в сыворотке крови и ликворе, при этом было получено 27 положительных результатов. Авторы предложили следующие критерии отбора пациентов для серологического обследования: впервые выявленная фокальная эпилепсия, наличие в клинической картине ФБДП, структурные изменения головного мозга при нейровизуализа-ции [42]. По данным M.A.A.M. de Bruijn et al., наличие >2 из следующих признаков позволит со 100% чувствительностью и 84,9% специфичностью утверждать об аутоиммунной этиологии заболевания: снижение когнитивных функций, поведенческие расстройства, дизавтономия, нарушение речи, другие аутоиммунные заболевания в анамнезе, а также гиперинтенсивность на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR (fluid attenuated inversion recovery - инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды) в медиальных отделах височной доли по данным магнитно-резонансной томографии, - а пациентов, у которых клиническая картина соответствует этим критериям, рекомендуется направлять на серологическое обследование [29]. Но, учитывая наличие серонегативных форм АЭ, можно ли всецело полагаться на лабораторные методы исследования? Современное представление о серонегативных формах АЭ не лишено недостатков, что наглядно продемонстрировали J.C. Kuehn et al. Они обследовали 3 группы пациентов с височной эпилепсией с дебютом во взрослом возрасте: пациентов с подтвержденной аутоиммунной этиологией приступов посредством клеточных методов (АТ+); пациентов, у которых клеточные методы показали отрицательный результат, однако при повторном тестировании по оригиналь-
ной методике "скрининга" с использованием гиппокампов человека, полученных после хирургического лечения фар-макорезистентной эпилепсии, был получен положительный результат (АТ-/скрининг+); дважды серонегативных пациентов (АТ-/скрининг-). Полученные результаты свидетельствовали о том, что пациенты с АТ+ и АТ-/скрининг+ имели схожие клинические, нейровизуализационные, нейрофизиологические характеристики и воспалительные изменения в спинномозговой жидкости, отличные от наблюдаемых у дважды серонегативных пациентов [43]. Таким образом, аутоиммунная этиология некоторых расстройств, включая височную эпилепсию с дебютом во взрослом возрасте, остается нераспознанной.
Изучение характерных ЭЭГ-паттернов всегда осуществлялось параллельно с анализом клинической картины приступов и лабораторных характеристик АЭ. Отмечено, что реализация приступа из перисильвиарной области в совокупности с соответствующими клиническими данными должна настораживать неврологов в отношении аутоиммунной природы приступа [44]. Эти данные были подтверждены при проведении скальповой и стереотак-сической ЭЭГ. Вовлечение перисильвиарной области в патологический процесс, особенно билатеральное, отличает иммуноопосредованную эпилепсию от других эпилепсий с фармакорезистентным течением и служит предиктором неблагоприятного исхода хирургического лечения [45, 46]. L. Langenbruch et al. исследовали возможность дифференциальной диагностики приступов при АЭ с височными приступами иной этиологии (склероз гиппокампа, новообразования височной доли) с помощью длительного ЭЭГ-мониторинга и пришли к выводу, что билатеральные патологические ЭЭГ-изменения в височных областях (замедление, интериктальная эпилептиформная активность, иктальный паттерн) одинаково часто встречались во всех обследованных группах. При этом интериктальная эпилеп-тиформная активность при серопозитивных АЭ регистрировалась значительно реже, чем при серонегативных [47]. Рядом авторов подчеркивалась необходимость проведения длительного видео-ЭЭГ-мониторинга для повышения вероятности регистрации патологических изменений [35].
Острые симптоматические эпилептические приступы и аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия
При своевременной диагностике и назначении патогенетического лечения АЭ может отмечаться полный регресс эпилептических приступов, однако в ряде случаев приступы могут сохраняться наряду с остаточным неврологическим дефицитом [4]. В настоящее время существует несколько гипотез относительно возможных причин хронизации эпилептических приступов. С одной стороны, аутоиммунный процесс, ассоциированный с антителами к поверхностным антигенам, в большинстве случаев не приводит к сохране-
нию приступов [48], с другой стороны, персистенция приступов может быть ассоциирована с определенным серологическим типом АЭ. Так, пациенты с антителами к LGI1 и GABAB имеют худший прогноз в сравнении с пациентами с аутореактивностью к NMDA-рецепторам [49]. C. Steriade et al. утверждают, что прогноз зависит не столько от типа антител, сколько от формирования структурных повреждений головного мозга, выявляемых при нейровизуализа-ции и ассоциированных с эпилептиформной активностью в этой области [38]. R. Wesselingh et al. подчеркивают значимость патологических ЭЭГ-изменений в качестве предиктора отрицательного прогноза [50]. Существует мнение, что выраженность неврологических проявлений АЭ (психические расстройства, дизавтономия, грубый очаговый неврологический дефицит, высокая частота эпилептических приступов) может способствовать ранней его диагностике и своевременному началу патогенетической терапии, что, в свою очередь, может снизить вероятность возникновения повторных приступов и формирования эпилепсии. При этом авторы подчеркивают, что данное утверждение справедливо как для серопозитивных, так и для серонегатив-ных АЭ. Также отмечается, что билатеральное вовлечение височных областей практически не влияет на вероятность развития эпилепсии как хронического заболевания, однако прогностически неблагоприятно в плане восстановления когнитивных функций [51].
Вышеперечисленные исследования заставляют задаться вопросом, насколько правомочно употребление в контексте АЭ термина "эпилепсия". Эпилептические приступы являются частым симптомом острого периода АЭ и ранее обозначались термином "аутоиммунная эпилепсия", невзирая на спровоцированный характер приступов и возможность их прекращения на фоне проводимой патогенетической терапии. При этом важно заметить, что выделение "иммунной этиологии" эпилепсии было произведено с целью обозначить группу пациентов, у которых может быть эффективно патогенетическое лечение [4, 52]. Предлагались различные формулировки диагноза у таких пациентов. C. Geis et al. предложили не устанавливать диагноз аутоиммунной эпилепсии в течение 1-го года после развития острого АЭ. Они не настаивали на строгости соблюдения этого временного интервала, однако в период наблюдения до 1 года предлагали называть состояние пациента "аутоиммунное приступное расстройство" (autoimmune seizure disorder). По их мнению, это убережет пациента от социальных ограничений, связанных с диагнозом "эпилепсия", и длительного приема противоприступ-ных препаратов [52]. Использование подобных временных интервалов и терминов может иметь свои недостатки. Во-первых, АЭ склонны к рецидивирующему течению, причем вероятность повторных атак выше, чем при энцефалитах инфекционной этиологии [3]. Повторное ухудшение иногда происходит спустя 1 год и более от дебюта заболевания,
Сравнительная характеристика острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к АЭ, и аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии [4]
Параметр Острые симптоматические эпилептические приступы, вторичные по отношению к АЭ Аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия
Патологические антитела и состояния Антитела к поверхностным антигенам ^МОД-рецептор, LGI1, CASPR2, ОДВДз-рецептор, ОДВДД-рецептор, ОРРХ, ДМРД-рецептор) и внутриклеточным антигенам (онконевральные антитела, GДD65) Онконевральные антитела и GAD65 Энцефалит Расмуссена Персистирующая эпилепсия после острого АЭ
Предполагаемая патофизиология Антителоиндуцированный механизм Эпилептогенез вследствие структурных постэнцефалических изменений или продолжающегося иммунного воспалительного процесса, поддерживаемого Т-клетками
Лечение Иммунотерапия Противоприступные препараты (как правило, низкая эффективность при изолированном применении) Противоприступные препараты (низкая эффективность) Хирургия эпилепсии (с неполным ответом) Иммунотерапия (низкая эффективность)
Прогноз Приступы, как правило, прекращаются при достижении ремиссии АЭ Ожидаемое прекращение приема противоприступных препаратов Ожидаемое сохранение когнитивного дефицита Фармакорезистентная фокальная эпилепсия Продолжающееся прогрессирование когнитивного дефицита
Обозначения: DPPX - dipeptidyl-peptidase-like protein 6 (дипептидилпептидазоподобный белок-6).
однако в период между обострениями у пациента может не быть эпилептических приступов, что указывает на возможную нецелесообразность назначения постоянной противо-эпилептической терапии. Во-вторых, обнаружение антител к GAD65 и некоторым другим внутриклеточным антигенам в большинстве случаев имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении сохранения приступов и эффективности иммуносупрессивной терапии. В связи с этим комиссия Международной противоэпилептической лиги по аутоиммунным и воспалительным заболеваниям предложила следующую терминологию касательно эпилептических приступов у пациентов с АЭ [4]:
• острые симптоматические эпилептические приступы, вторичные по отношению к АЭ, - приступы, возникающие во время активной фазы иммуноопосредованного энцефалита;
• аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия - хроническая предрасположенность к эпилептическим приступам, вторичная по отношению к аутоиммунным заболеваниям головного мозга; при этом она может быть связана как с продолжающимся иммунным воспалением, так и со структурными изменениями головного мозга.
Сравнительное описание острых симптоматических приступов и аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии приведено в таблице [4].
Заключение
Эпилептические приступы являются частым симптомом АЭ. Перечисленные выше клинические критерии, ЭЭГ-характеристики, а также нейровизуализационные и серологические методы исследования являются ценным инструментом в руках неврологов, позволяющим заподозрить аутоиммунную природу эпилептических приступов и своевременно назначить патогенетическую терапию. Од-
нако требуются дальнейшие исследования, направленные на поиск более чувствительных и специфичных признаков, позволяющих подтвердить аутоиммунную этиологию эпилептических приступов.
Финансирование: работа выполнена в рамках Государственного задания ФГБНУ НЦН.
Список литературы
1. Abboud H, Probasco JC, Irani S, Ances B, Benavides DR, Brad-shaw M, Christo PP, Dale RC, Fernandez-Fournier M, Flanagan EP, Gadoth A, George P, Grebenciucova E, Jammoul A, Lee ST, Li Y, Matiello M, Morse AM, Rae-Grant A, Rojas G, Rossman I, Schmitt S, Venkatesan A, Vernino S, Pittock SJ, Titulaer MJ; Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2021 Jul;92(7):757-68.
2. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, lizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostâsy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet. Neurology 2016 Apr;15(4):391-404.
3. Dubey D, Pittock SJ, Kelly CR, McKeon A, Lopez-Chiriboga AS, Lennon VA, Gadoth A, Smith CY Bryant SC, Klein CJ, Aksamit AJ, Toledano M, Boeve BF, Tillema JM, Flanagan EP. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis. Annals of Neurology 2018 Jan;83(1):166-77.
4. Steriade C, Britton J, Dale RC, Gadoth A, Irani SR, Linnoila J, McKeon A, Shao XQ, Venegas V, Bien CG. Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis and autoimmune-associated epilepsy: conceptual definitions. Epilepsia 2020 Jul;61(7):1341-51.
5. Fominykh V, Brylev L, Gaskin V, Luzin R, Yakovlev A, Komoltsev I, Belousova I, Rosliakova A, Guekht A, Gulyaeva N. Neuronal damage and neuroinflammation markers in patients with autoimmune encephalitis and multiple sclerosis. Metabolic Brain Disease 2019 Oct;34(5):1473-85.
6. Dalmau J, Tüzün E, Wu H, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, Baehring JM, Shimazaki H, Koide R, King D, Mason W, Sansing LH,
Dichter MA, Rosenfeld MR, Lynch DR. Paraneoplastic anti-N-me-thyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Annals of Neurology 2007 Jan;61(1):25-36.
7. Bakpa OD, Reuber M, Irani SR. Antibody-associated epilepsies: clinical features, evidence for immunotherapies and future research questions. Seizure 2016;41:26-41.
8. Hanada T. lonotropic glutamate receptors in epilepsy: a review focusing on AMPA and NMDA receptors. Biomolecules 2020 Mar;10(3):464.
9. Lynch DR, Rattelle A, Dong YN, Roslin K, Gleichman AJ, Panzer JA. Anti-NMDA receptor encephalitis: clinical features and basic mechanisms. Advances in Pharmacology 2018;82:235-60.
10. Freund B, Ritzl EK. A review of EEG in anti-NMDA receptor encephalitis. Journal of Neuroimmunology 2019 Jul;332:64-8.
11. Gillinder L, Warren N, Hartel G, Dionisio S, O'Gorman C. EEG findings in NMDA encephalitis - a systematic review. Seizure 2019 Feb;65:20-4.
12. Jeannin-Mayer S, Andre-Obadia N, Rosenberg S, Boutet C, Hon-norat J, Antoine JC, Mazzola L. EEG analysis in anti-NMDA receptor encephalitis: description of typical patterns. Clinical Neurophysiology 2019 Feb;130(2):289-96.
13. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D. Extreme delta brush receptor encephalitis. Neurology 2012 Sep;79(11):1094-100.
14. Veciana M, Becerra JL, Fossas P, Muriana D, Sansa G, Santama-rina E, Gaig C, Carreno M, Molins A, Escofet C, Ley M, Vivanco R, Pedro J, Miro J, Falip M; Epilepsy Group of the SCN. EEG extreme delta brush: an ictal pattern in patients with anti-NMDA receptor encephalitis. Epilepsy & Behavior 2015 Aug;49:280-5.
15. van Sonderen A, Arends S, Tavy DLJ, Bastiaansen AEM, Brui-jn MAAM, Schreurs MWJ, Sillevis Smitt PAE, Titulaer MJ. Predictive value of electroencephalography in anti-NMDA receptor encephalitis. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2018;89(10):1101-6.
16. Mizoguchi T, Hara M, Hirose S, Nakajima H. Novel qEEG biomarker to distinguish anti-NMDAR encephalitis from other types of autoimmune encephalitis. Frontiers in Immunology 2022 Feb;13:845272.
17. Qin X, Yang H, Zhu F, Wang Q, Shan W. Clinical character of CASPR2 autoimmune encephalitis: a multiple center retrospective study. Frontiers in Immunology 2021 May;12:652864.
18. van Sonderen A, Petit-Pedrol M, Dalmau J, Titulaer MJ. The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassium channel antibodies in encephalitis. Nature Reviews. Neurology 2017 May;13(5):290-301.
19. Gadoth A, Pittock SJ, Dubey D, McKeon A, Britton JW, Schmeling JE, Smith A, Kotsenas AL, Watson RE, Lachance DH, Flanagan EP, Lennon VA, Klein CJ. Expanded phenotypes and outcomes among 256 LGI1/CASPR2-IgG-positive patients. Annals of Neurology 2017 Jul;82(1):79-92.
20. Binks SNM, Klein CJ, Waters P, Pittock SJ, Irani SR. LGI1, CASPR2 and related antibodies: a molecular evolution of the pheno-types. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2018 May;89(5):526-34.
21. Fels E, Muniz-Castrillo S, Vogrig A, Joubert B, Honnorat J, Pascual O. Role of LGI1 protein in synaptic transmission: from physiology to pathology. Neurobiology of Disease 2021 Dec;160:105537.
22. Wennberg R, Steriade C, Chen R, Andrade D. Frontal infraslow activity marks the motor spasms of anti-LGI1 encephalitis. Clinical Neurophysiology 2018 Jan;129(1):59-68.
23. Boyko M, Au KLK, Casault C, de Robles P, Pfeffer G. Systematic review of the clinical spectrum of CASPR2 antibody syndrome. Journal of Neurology 2020 Apr;267(4):1137-46.
24. van Sonderen A, Arino H, Petit-Pedrol M, Leypoldt F, Kortvely-essy P, Wandinger KP, Lancaster E, Wirtz PW, Schreurs MW, Sillevis Smitt PAE, Graus F, Dalmau J, Titulaer MJ. The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease. Neurology 2016 Aug;87(5):521-8.
25. Solimena M, Folli F, Denis-Donini S, Comi GC, Pozza G, De Camilli P, Vicari AM. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a pa-
tient with stiff-man syndrome, epilepsy, and type I diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine 1988 Apr;318(16):1012-20.
26. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, Fallah M, Kharazmi E, Haapa-la AM, Dastidar P, Knip M, Saiz A, Peltola J. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010 May;51(5):760-7.
27. Daif A, Lukas RV, Issa NP, Javed A, VanHaerents S, Reder AT, Tao JX, Warnke P, Rose S, Towle VL, Wu S. Antiglutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibody-associated epilepsy. Epilepsy & Behavior 2018 Mar;80:331-6.
28. Zhu F, Shan W, Lv R, Li Z, Wang Q. Clinical characteristics of GAD 65-associated autoimmune encephalitis. Acta Neurologica Scan-dinavica 2020 Sep;142(3):281-93.
29. de Bruijn MAAM, Bastiaansen AEM, Mojzisova H, van Sonderen A, Thijs RD, Majoie MJM, Rouhl RPW, van Coevorden-Hameete MH, de Vries JM, Muñoz Lopetegi A, Roozenbeek B, Schreurs MWJ, Sillevis Smitt PAE, Titulaer MJ; ACES Study Group. Antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms score. Annals of Neurology 2021 Apr;89(4):698-710.
30. Cabezudo-García P, Mena-Vázquez N, Villagrán-García M, Serrano-Castro PJ. Efficacy of antiepileptic drugs in autoimmune epilepsy: a systematic review. Seizure 2018 Jul;59:72-6.
31. Graus F, Elkon KB, Cordon-Cardo C, Posner JB. Sensory neu-ronopathy and small cell lung cancer. The American Journal of Medicine 1986 Jan;80(1):45-52.
32. Serafini A, Lukas RV, VanHaerents S, Warnke P, Tao JX, Rose S, Wu S. Paraneoplastic epilepsy. Epilepsy & Behavior 2016 Aug;61:51-8.
33. Shavit YB, Graus F, Probst A, Rene R, Steck AJ. Epilepsia partialis continua: a new manifestation of anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis. Annals of Neurology 1999 Feb;45(2):255-8.
34. Rudzinski LA, Pittock SJ, McKeon A, Lennon VA, Britton JW. Extratemporal EEG and MRI findings in ANNA-1 (anti-Hu) encephalitis. Epilepsy Research 2011 Aug;95(3):255-62.
35. Morano A, Fanella M, Cerulli Irelli E, Barone FA, Fisco G, Orlando B, Albini M, Fattouch J, Manfredi M, Casciato S, Di Gennaro G, Gial-lonardo AT, Di Bonaventura C. Seizures in autoimmune encephalitis: findings from an EEG pooled analysis. Seizure 2020 Dec;83:160-8.
36. Cousyn L, Lambrecq V, Houot M, Shor N, Nguyen-Michel VH, Frazzini V, Dupont S, Demeret S, Navarro V. Seizures in autoimmune encephalitis: specific features based on a systematic comparative study. Epileptic Disorders 2021 Dec;23(6):879-92.
37. Lv RJ, Ren HT, Guan HZ, Cui T, Shao XQ. Seizure semiology: an important clinical clue to the diagnosis of autoimmune epilepsy. Annals of Clinical and Translational Neurology 2018 Jan;5(2):208-15.
38. Steriade C, Moosa ANV, Hantus S, Prayson RA, Alexopoulos A, Rae-Grant A. Electroclinical features of seizures associated with autoimmune encephalitis. Seizure 2018 Aug;60:198-204.
39. Morano A, Cerulli Irelli E, Salamone EM, Orlando B, Fanella M, Tinelli E, Ruffolo G, Zuliani L, Fattouch J, Manfredi M, Giallonar-do AT, Di Bonaventura C. Late-onset seizures and epilepsy: elec-troclinical features suggestive of autoimmune etiology. Frontiers in Neurology 2022 Aug;13:924859.
40. Falip M, Jaraba S, Rodríguez-Bel L, Castañer S, Mora J, Arroyo P, Miro J, Sala-Padró J, Martínez-Yélamos S, Casasnovas C, Gas-con-Bayarri J, Real E, Morandeira F, Vidal N, Veciana M, Saiz A, Carreño M. Seizures and epilepsy of autoimmune origin: a long-term prospective study. Seizure 2020 Oct;81:157-65.
41. Lizcano-Meneses A, Watanabe N, von Glehn F, Barbosa R, de Albuquerque M, Yassuda C, Moraes AS, Martínez JW, Santos LMB, Cendes F. Clinical variables that help in predicting the presence of autoantibodies in patients with acute encephalitis. Seizure 2021 Aug;90:117-22.
42. Kambadja B, Marion H, Cousyn L, Mezouar N, Navarro V, Herlin B, Sophie D. When should we test patients with epilepsy for autoimmune antibodies? Results from a French retrospective single center study. Journal of Neurology 2022 Jun;269(6):3109-18.
43. Kuehn JC, Meschede C, Helmstaedter C, Surges R, von Wrede R, Hattingen E, Vatter H, Elger CE, Schoch S, Becker AJ, Pitsch J.
Adult-onset temporal lobe epilepsy suspicious for autoimmune pathogenesis: autoantibody prevalence and clinical correlates. PLoS One 2020 0ct;15(10):e0241289.
44. Gillinder L, Tjoa L, Mantzioris B, Blum S, Dionisio S. Refractory chronic epilepsy associated with neuronal auto-antibodies: could perisylvian semiology be a clue? Epileptic Disorders 2017 Dec;19(4):439-49.
45. Steriade C, Jehi L, Krishnan B, Morita-Sherman M, Moosa ANV, Hantus S, Chauvel P. Perisylvian vulnerability to postencephalitic epilepsy. Clinical Neurophysiology 2020 Aug;131(8):1702-10.
46. Carreno M, Bien CG, Asadi-Pooya AA, Sperling M, Marusic P, Elisak M, Pimentel J, Wehner T, Mohanraj R, Uranga J, Gomez-Ibanez A, Villanueva V, Gil F, Donaire A, Bargallo N, Rumia J, Roldan P, Setoain X, Pintor L, Boget T, Bailles E, Falip M, Aparicio J, Dalmau J, Graus F. Epilepsy surgery in drug resistant temporal lobe epilepsy associated with neuronal antibodies. Epilepsy Research 2017 Jan;129:101-5.
47. Langenbruch L, Spalke J, Krähling H, Sundermann B, Brix T, Meuth S, Wiendl H, Kovac S. Bilaterality of temporal EEG findings in limbic encephalitis compared to other mesiotemporal epilepsies -a retrospective cohort study. Seizure 2022 Mar;96:98-101.
48. Rada A, Birnbacher R, Gobbi C, Kurthen M, Ludolph A, Naumann M, Neirich U, von Oertzen TJ, Ransmayr G, Riepe M, Schim-
mel M, Schwartz O, Surges R, Bien CG. Seizures associated with antibodies against cell surface antigens are acute symptomatic and not indicative of epilepsy: insights from long-term data. Journal of Neurology 2021 Mar;268(3):1059-69.
49. Zhang W, Wang X, Shao N, Ma R, Meng H. Seizure characteristics, treatment, and outcome in autoimmune synaptic encephalitis: a long-term study. Epilepsy & Behavior 2019 May;94:198-203.
50. Wesselingh R, Broadley J, Buzzard K, Tarlinton D, Seneviratne U, Kyndt C, Stankovich J, Sanfilippo P, Nesbitt C, D'Souza W, Mac-donell R, Butzkueven H, O'Brien TJ, Monif M. Electroclinical bio-markers of autoimmune encephalitis. Epilepsy & Behavior 2022 Mar;128:108571.
51. Casciato S, Morano A, Fattouch J, Fanella M, Avorio F, Albini M, Basili LM, Cerulli Irelli E, Vigano A, De Risi M, Grammaldo LG, D'An-iello A, Mascia A, Manfredi M, Quarato P, Giallonardo AT, Di Genn-aro G, Di Bonaventura C. Factors underlying the development of chronic temporal lobe epilepsy in autoimmune encephalitis. Journal of the Neurological Sciences 2019 Jan;396:102-7.
52. Geis C, Planaguma J, Carreno M, Graus F, Dalmau J. Autoimmune seizures and epilepsy. The Journal of Clinical Investigation 2019 Mar;129(3):926-40. j
Seizures in Autoimmune Encephalitis
E.A. Golovneva, E.V. Shalimanova, and A.G. Broutian
Autoimmune encephalitis (AE) is a common neurological disease among other viral encephalitides. Autoimmune encephalitis is associated with the production of antibodies against superficial and intracellular antigens. The involvement of brain cortex or limbic system in the pathological process often results in the development of seizures. Early diagnosis of their autoimmune etiology allows for timely initiation of pathogenetic treatment. The review presents pathophysiological, clinical, and neurophysiological characteristics of seizures in some of the most studied AEs. The efficacy of antiepileptic therapy depends on many factors, including established structural brain lesion and antibody type of AE. The modern concept distinguishing between acute symptomatic seizures associated with AE and autoimmune-associated epilepsy allows choosing the optimal AE patient surveillance.
Key words: epilepsy, autoimmune encephalitis, seizures, electroencephalography.
