CC BY
392
NEUROLOGY том 12 / vol. 12 1
1
Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна с фокусом на электроэнцефалографические
критерии
К.Ю. Мухин1, Л.Ю. Глухова1, Е.Р. Макиевская2
1ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143397Москва, пос. Первомайское, дер. Пучково, ул. Светлая, 6; 2ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Т.Е. Сухаревой Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 119334 Москва, 5-й Донской проезд, 21А
Контакты: Константин Юрьевич Мухин [email protected]
В статье представлен подробный обзор литературы, посвященной эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна (ЭЭСМ), и собственные данные. Рассматриваются вопросы классификации, этиологии, диагностические критерии ЭЭСМ, дифференциальный диагноз, подходы к терапии и прогноз. Особое внимание уделяется описанию электроэнцефалографических нарушений у пациентов с ЭЭСМ, включая изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) во время приступов и в меж-приступном периоде (прежде всего во сне). ЭЭГ сна имеет определяющее значение при ЭЭСМ и необходима для установления диагноза. У 20 % больных эпилептические приступы отсутствуют, и диагноз устанавливается на основании результатов исследования ЭЭГ и нейропсихологического тестирования. Обязательным диагностическим признаком ЭЭСМ является продолженная пик-волновая эпилептиформная активность на ЭЭГ в фазу медленного сна, определяющая клинический спектр когнитивных и поведенческих нарушений при данном заболевании.
Ключевые слова: эпилепсия, эпилептическая энцефалопатия, электроэнцефалограмма, эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна, продолженная пик-волновая эпилептиформная активность
DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-1-21-35
epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep with a focus
on electroencephalographs criteria
K.Yu. Mukhin1, L.Yu. Glukhova1, E.R. Makievskaya2
1Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 6 Svetlaya St., Puchkovo Village, Pervomayskoe Settlement, Moscow 143397, Russia; 2G.E. Sukhareva Scientific-Practical Center of Mental Health of Children and Adolescents, Moscow Healthcare Department;
21A 5th Donskoy Proezd, Moscow 119334, Russia
The authors present a detailed literature review, devoted to epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep (ESES), as well as own data. The issues of classification, etiology, ESES diagnostic criteria, aproaches to therapy and prognosis are discussed in the article. Authors pay particular attention to the description of electroencephalographs abnormalities in patients with ESES including changes in electroencephalogram (EEG) during seizures and in the intetictal period (first of all during sleep). EEG during sleep is crucial in case of ESES, it is necessary for diagnosis. 20 % of the patients have no epileptic seizures; the diagnosis is based on the EEG results and neuropsychological testing. Continuous spike-and-wave epileptiform activity on EEG during slow-wave sleep is a compulsory diagnostic criterion for ESES. This activity defines the clinical spectrum of cognitive and behavioral discorders in patients with this disease.
Key words: epilepsy, epileptic encephalopathy, electroencephalogram, epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep, continuous spike-and-wave epileptiform activity
E
W
E
Первооткрыватель синдрома, С.А. Tassmari, определяет эпилепсию с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна (ЭЭСМ) следующим образом: «ЭЭСМ характеризуется:
1) эпилепсией — фокальными и предположительно генерализованными приступами (унилатеральные или билатеральные клонические, тонико-клониче-ские, абсансы), фокальными моторными, сложными парциальными или приступами падений;
2) энцефалопатией (неврологические нарушения, включающие когнитивные, поведенческие или двигательные расстройства);
3) типичными электроэнцефалографическими (ЭЭГ) паттернами. Эпилептический статус во время фазы медленного сна, что проявляется постоянной продолженной диффузной пик-волновой активностью (с различной степенью симметричности, даже уни-латеральной или фокальной) в фазу медленного сна,
NEUROLOGY
СМ
занимающей не менее 85 % медленного сна и продолжающейся многие месяцы и годы» [47].
У 20 % больных эпилептические приступы отсутствуют как по данным анамнеза, так и при катамне-стическом наблюдении, и диагноз устанавливается на основании результатов ЭЭГ-исследования и ней-ропсихологического тестирования. ЭЭСМ, по классификации 1989 г., относилась к формам эпилепсии, имеющим черты как генерализованных, так и фокальных эпилепсий. В проекте новой классификации 2001 г. синдром ЭЭСМ вошел в группу детских эпилептических энцефалопатий. Синонимы: энцефалопатия с эпилептическим статусом медленного сна [47], эпилепсия с непрерывной пик-волновой активностью на ЭЭГ во время медленного сна, ESES-синдром (epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep), синдром Пенелопы [48].
Первое описание ЭЭСМ датировано 1971 г. и представлено марсельской группой ученых во главе с C.A. Tassinari (G. Patry, S. Lyagoubi, C.A. Tassinari) под названием «субклинический электрический эпилептический статус, вызванный сном, у детей» [41]. Авторы впервые обратили внимание на возможность повреждающего воздействия эпилептиформной активности на развивающийся мозг ребенка. Характеризуя сущность описанного синдрома, они указывали, что «диффузная, билатеральная и постоянная пик-волновая активность, продолжающаяся в течение всех стадий фазы медленного сна многие месяцы и годы, несомненно, оказывает повреждающее воздействие на мозг даже в отсутствии эпилептических приступов». В последующие годы огромное количество публикаций было посвящено ЭЭСМ и, по образному высказыванию C.A. Tassinari и соавт. (2009 г.), «данный синдром перестал быть марсельской спецификой, подобно супу буйабес» [48].
В 2005 г. мы предложили выделять 2 варианта ЭЭСМ: симптоматический и идиопатический [9]. Симптоматический вариант ЭЭСМ диагностируется при наличии у пациентов очаговых неврологиче-j ских симптомов (обычно — клиника детского цере-Е брального паралича (ДЦП)), локальных изменений я (чаще — перинатального генеза) при исследовании Е методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), " отчетливой региональной эпилептиформной актив-oj ности (наряду с диффузной во сне) и продолженного 3 регионального замедления. Основной этиологический = фактор симптоматического варианта ЭЭСМ — перинатальная энцефалопатия, прежде всего гипоксиче-я ски-ишемическая энцефалопатия с перивентрикуляр-s ной лейкомаляцией у недоношенных детей, а также = окклюзионная шунтированная гидроцефалия и поли-микрогирия [14, 28, 34, 38]. Симптоматический варив. ант ЭЭСМ входит в структуру более широкого синдро-о ма — фокальной эпилепсии детства со структурными
изменениями в мозге и доброкачественными эпилеп-тиформными паттернами детства (ДЭПД) на ЭЭГ [7]. При симптоматическом варианте ЭЭСМ нарушения когнитивных функций, существующие с раннего возраста, начинают нарастать при появлении феномена продолженной пик-волновой эпилептиформной активности в фазу медленного сна (ПЭМС) на ЭЭГ, отмечается прогредиентность процесса. Таким образом, ЭЭСМ является ярчайшим примером эпилептической энцефалопатии детского возраста, при которой «эпилептическая активность сама по себе может способствовать возникновению тяжелых когнитивных и поведенческих нарушений кроме и сверх тех нарушений, которые являются ожидаемыми при самом заболевании (например, при кортикальных мальформациях) и которые с течением времени могут ухудшаться» [15].
Раннее органическое поражение таламуса (обычно вследствие дисциркуляторных нарушений в перинатальном периоде) с резким усилением гиперсинхронизации эпилептиформных разрядов во сне может быть одной из причин развития ЭЭСМ [27, 44].
Классический идиопатический вариант ЭЭСМ является частью синдрома врожденного нарушения созревания мозга и генетически родственен синдрому псевдо-Леннокса (СПЛ) и синдрому Ландау-Клефф-нера (СЛК) [20, 38]. При этом развитие детей до начала заболевания, как правило, не страдает, очаговые неврологические симптомы не обнаруживаются, МРТ не выявляет локальных изменений, ЭЭГ демонстрирует преимущественно диффузные изменения в фазе медленного сна и мультирегиональные ДЭПД при бодрствовании [9]. В последние годы была установлена роль мутации гена GRIN2A, затрагивающей глу-таматные NMDA-рецепторы, в возникновении ряда эпилептических энцефалопатий с ЭЭГ-паттерном постоянной ПЭМС, в том числе ЭЭСМ [52].
Необходимо различать ЭЭСМ как форму эпилепсии и ПЭМС как эпилептиформный ЭЭГ-паттерн. ЭЭСМ - самостоятельная нозологическая форма, а ПЭМС — ЭЭГ-паттерн, возникающий при ряде форм эпилепсии, в том числе и при ЭЭСМ [10, 25]. Именно ПЭМС, а не эпилептические приступы, определяет клинический спектр когнитивных и поведенческих нарушений при многих эпилептических энце-фалопатиях. Появление ПЭМС на ЭЭГ — облигатный диагностический признак ЭЭСМ, в то время как эпилептические приступы при ЭЭСМ могут и отсутствовать. Мы рекомендуем хотя бы однократно проводить ЭЭГ-мониторинг сна всем детям с приобретенным нарушением высших психических функций.
Симптоматика. Частота ЭЭСМ в детской популяции не уточнена. По-видимому, данный синдром не является редкостью, как считалось в ранних публикациях. Согласно нашим исследованиям, частота ЭЭСМ составляет около 3 % среди всех форм
NEUROLOGY
<N
эпилепсии у детей, причем заболевание достоверно чаще встречается у мальчиков [9]. Эпилептические приступы, как правило, дебютируют до появления на ЭЭГ феномена ПЭМС. По нашим данным, в 21,5 % случаев эпилептические приступы могут отсутствовать, и диагноз устанавливается на основании сочетания выраженных когнитивных нарушений с типичными ЭЭГ-паттернами [9].
Возраст дебюта эпилептических приступов при ЭЭСМ варьирует от 2 мес до 12 лет, средний возраст пика дебюта (73 % больных) составляет 4 года 9 мес (4-6 лет) [9, 42]. У больных ЭЭСМ преобладают фокальные моторные приступы по типу «роландических» (фарингооральные, гемифациаль-ные, фациобрахиальные, гемиклонические, вторично-генерализованные судорожные) и затылочных (версивные, вегетативные, длительные атонические), возникающие обычно при пробуждении и засыпании. С высокой частотой в развернутой стадии заболевания присоединяются псевдогенерализован-ные приступы: атипичные абсансы и атонические (негативный миоклонус), в основе которых лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации [22, 47]. В редких случаях констатируются другие типы приступов, в частности аутомоторные [45]. Тонические приступы отсутствуют, что, по мнению французских ученых, является важным диагностическим критерием ЭЭСМ [13]. Частота фокальных приступов обычно невысокая, в некоторых случаях наблюдаются лишь единичные за весь период заболевания. Атипичные абсансы и атонические приступы могут достигать высокой частоты, однако продолжительность их «активного периода» обычно составляет от нескольких месяцев до нескольких лет, и они относительно легко купируются при правильно подобранной терапии.
ЭЭГ-картина ПЭМС и сочетание фокальных и псевдогенерализованных приступов с когнитивными нарушениями могут наблюдаться не только при ЭЭСМ, но и при СПЛ и СЛК [47]. Однако при СЛК в клинике отчетливо преобладают речевые нарушения (приобретенная эпилептическая афазия), а при СПЛ — частые приступы, склонные к статусному течению. Как правило, феномен ПЭМС на ЭЭГ при СЛК и СПЛ имеет временный характер, а при ЭЭСМ — наиболее выражен и постоянен, что обусловливает именно глобальное нарушение когнитивных функций [42].
Неврологическое обследование. Неврологические нарушения, согласно дефиниции синдрома, наблюдаются у 100 % больных, однако клиника их различна и зависит от формы ЭЭСМ. У больных ЭЭСМ наблюдаются нарушения следующих функций (изолированно или в комбинации): двигательной, поведенческой, интеллектуальной и речевой, т. е. все признаки эпилептической
энцефалопатии [47]. При идиопатическом варианте ЭЭСМ развитие пациентов до момента дебюта заболевания, как правило, не страдает, очаговые неврологические симптомы отсутствуют. С началом заболевания становятся заметными нарушения высших психических функций. При симптоматическом варианте синдром ЭЭСМ нередко сочетается с ДЦП (типично — у недоношенных детей с перивентрикулярной лейкомаляцией), порэнцефалическими кистами, окклюзионной гидроцефалией, полимикрогирией [9, 14, 33]. В этих случаях интеллектуальное и двигательное развитие нарушено уже с рождения, отмечаются отчетливые очаговые неврологические симптомы (нередко — парезы, атаксия), расстройство когнитивной сферы существенно более выражено.
Основная особенность неврологических расстройств в обеих группах пациентов — появление в развернутой стадии заболевания или резкое нарастание (по сравнению с изначальным дефицитом) выраженных нарушений высших психических функций. А. Arzimanoglou и соавт. (2004) выделяют основные синдромы когнитивных нарушений при ЭЭСМ [12]:
♦ нарушение функции лобных долей (дефицит внимания, импульсивность, агрессивность, инфантилизм);
♦ нарушение обучения (дислексия, дисграфия, дискалькулия);
♦ локально обусловленные когнитивные нарушения (вербальные, зрительно-пространственные и проч.);
♦ симптомы выпадения высших корковых функций (афазия, апраксия, игнорирование половины пространства и проч.).
У всех пациентов возникают трудности в обучении, большинство больных ЭЭСМ не в состоянии обучаться по программе массовой школы. Характерно наличие выраженного дефицита внимания (обычно в сочетании с гиперактивностью), быстрой истоща-емости, проявлений психического инфантилизма [8]. Примерно у 25 % пациентов возникают серьезные нарушения поведения по типу аутистико-, психопато- ^ или шизофреноподобного синдромов [23]. Психи- е ческие нарушения в целом констатируются у 81 % я больных ЭЭСМ (тревога, депрессия, импульсивность, Е фрустративность, стремление к разрушению и проч.), " проявления гиперактивности и дефицита внимания обнаруживают около 50 % пациентов, первазивные з расстройства развития — до 70 % [16]. Степень вы- = раженности когнитивных расстройств мало зависит от частоты и характера приступов и главным обра- я зом коррелирует с индексом диффузной эпилепти- к формной активности на ЭЭГ сна [42]. Когнитивный = дефицит у больных ЭЭСМ во многом обусловлен нарушением функции лобных долей, о чем свидетель- а ствует высокая частота обнаружения дизэкзекутивного в
NEUROLOGY
СМ
Рис. 1. Пациент С. Т., 9лет. Диагноз: структурный (симптоматический) вариант эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна. Магнитно-резонансная томография: на коронарном и аксиальном срезах в режимах Т2 взвешенных изображений и FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery — режим с подавлением сигнала свободной воды) определяется округлое гиперинтенсивное образование в правом таламусе. Наиболее вероятно — церебральный инфаркт в перинатальном периоде
Fig. 1. Patient S.T., 9 y. o. Diagnosis: structural (symptomatic) epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. Magnetic resonance imaging: rounded hyperintense formation in the right thalamus can be seen on the coronal and axial T2 weighted and FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) images. Most probably — cerebral infarction in the perinatal period
E
W
E
синдрома [2]. Дизэкзекутивный синдром возникает при вовлечении дорсолатеральных отделов лобной коры (вследствие феномена вторичной билатеральной синхронизации и формирования «функционального ингибирования») и проявляется нарушением функции планирования целенаправленной деятельности, согласованности действий, «гибкости» в общении, расстройством памяти [5, 51, 53].
Согласно современной гипотезе C.A. Tassinari и со-авт. (2012) ПЭМС приводит к нарушению процессов синаптогенеза в развивающемся мозге ребенка и расстройству репаративной (восстановительной) функции сна [47]. В результате происходит нарушение образования синаптических связей, что проявляется прежде всего в расстройстве памяти и ухудшении усвоения нового материала. H. Doose (2003) подчеркивал, что в основе патогенеза ЭЭСМ может лежать врожденная «недостаточность ингибиторных корковых механизмов во сне» [19].
Методы нейровизуализации. Обобщенные данные литературы по изменениям в головном мозге больных ЭЭСМ представлены C.A. Tassinari и соавт. (2012) [47]. Авторы указывают на следующие нарушения: поли-микрогирия, шунтированная гидроцефалия, поражение таламуса в перинатальном периоде, перинатальная энцефалопатия (гипоксически-ишемическая и травматическая), в единичных случаях — фокальные кортикальные дисплазии. По данным R. Guerrini и соавт. (1998), у 18 % больных с ЭЭСМ МРТ выявила
полимикрогирию (преимущественно перисильвиар-ную) [26]. M. Bureau (1999) в центре «Saint Paul» (Марсель) при проведении МРТ обнаружила структурные изменения у 60 % больных ЭЭСМ [18].
При проведении нейровизуализации по данным МРТ изменения в головном мозге отмечены у 50 % обследованных нами пациентов [8]. Регистрировалась кортикальная атрофия, диффузная или с акцентом в лобно-височных отделах (как следствие перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии), перивентрикулярная лейкомаляция, шунтированная окклюзионная гидроцефалия, полимикрогирия, порэнцефалические кисты. Изменения на МРТ (преимущественно перинатального генеза) констатированы у всех пациентов из группы симптоматического варианта ЭЭСМ (рис. 1). В группе идиопатического варианта ЭЭСМ результаты МРТ были нормальными или неспецифическими (диффузная кортикальная атрофия гипоксически-ишемического характера). При проведении МРТ в динамике обнаруженные изменения в головном мозге не прогрессировали.
Изменения на ЭЭГ. Облигатный ЭЭГ-паттерн — ПЭМС. Данный паттерн констатируется у всех больных ЭЭСМ, но не патогномоничен исключительно для данного синдрома [47].
Основная активность. Основная активность фона сохранена в большинстве случаев. При симптоматическом варианте ЭЭСМ возможно легкое замедление
РУС ЖУ Р
NEUROLOGY
<N
фона, а также асимметрия основной активности фоновой записи [21].
Эпилептиформная активность. При ЭЭСМ патологические изменения на ЭЭГ, ЭЭГ-мониторинге и видео-ЭЭГ-мониторинге (ВЭМ) существенно разнятся в зависимости от стадии заболевания и физиологического состояния пациентов (сон или бодрствование). В состоянии бодрствования результаты ЭЭГ в редких случаях могут быть в пределах нормы, чаще определяется региональная или мультирегиональная эпилептиформная активность, реже — диффузная эпилептиформная активность и, наконец, их сочетание. В наблюдении С.А. Tassinari и соавт. (1992) (29 случаев ЭЭСМ) при неоднократном исследовании ЭЭГ в бодрствовании были выявлены следующие нарушения: диффузная нерегулярная пик-волновая активность — 11, региональная пик-волновая активность в лобно-височных или центрально-височных отведениях — 4, региональная эпилептиформная активность в сочетании с диффузной — 9, мультирегиональная пик-волновая активность (с диффузной или без) — 5 случаев [46]. Диффузная активность острая— медленная волна, возникающая в бодрствовании, по своей морфологии может не отличаться от таковой в медленном сне, однако в бодрствовании она обычно не бывает продолженной, возникая преимущественно в виде нерегулярных коротких разрядов в фоне, ассоциирующихся в некоторых случаях с атипичными абсансами. Частота комплексов варьирует от 1,5 до 3,0 Гц, в среднем обычно составляя около 2,5 Гц. Продолжительность интериктальных разрядов редко превышает 1 с. Отмечается амплитудное преобладание комплексов в передних или центрально-височных отведениях.
Запись ЭЭГ в бодрствовании при ЭЭСМ важна определением регионального характера нарушений, так как при исследовании ЭЭГ во время сна диффузная эпилептиформная активность с трудом отличима от генерализованной. В бодрствовании у большинства пациентов выявляются региональные знаки, позволяющие нам отличить ЭЭСМ от идиопатических генерализованных форм эпилепсии. Ниже перечислены наиболее характерные изменения ЭЭГ бодрствования у больных ЭЭСМ:
♦ региональная или мультирегиональная активность острая—медленная волна, с локализацией в передних или центрально-височных отведениях. Данная активность морфологически имеет характер ДЭПД;
♦ короткие диффузные пик-волновые разряды с отчетливой амплитудной асимметрией и/или региональным (чаще — лобным) началом диффузной эпилептиформной активности.
При записи ЭЭГ во сне все эти признаки обычно полностью утеряны ввиду постоянного
продолженного характера диффузных эпилептиформ-ных нарушений.
При записи ЭЭГ во сне выявляется основной паттерн, определяющий патофизиологическую сущность ЭЭСМ, — феномен продолженной пик-волновой эпилептиформной активности в фазу медленного сна (ПЭМС) (рис. 2). ПЭМС — это ЭЭГ-паттерн, характеризующийся почти постоянной пик-волновой активностью в фазу медленного сна с частотой 1,5—3,0 Гц, обычно диффузной и билатеральной по распространению [47]. В первых публикациях, посвященных данному заболеванию, С.А. Tassinari и соавт. подчеркивали, что для диагностики ЭЭСМ необходимо, чтобы индекс ПЭМС на ЭЭГ составлял не менее 85 % [41, 46]. В настоящее время это положение оспаривается [21, 47]. По определению Международной противоэпилеп-тической лиги, ЭЭСМ диагностируется при наличии постоянной продолженной и диффузной пик-волновой активности высокого индекса, без его точного количественного указания [42].
Результаты ЭЭГ существенно различаются в зависимости от стадии заболевания. В начальной стадии ЭЭСМ рутинное ЭЭГ-исследование выявляет эпилеп-тиформную активность у 64 % больных, а ЭЭГ-мо-ниторинг сна — у 100 % [3, 10]. В развернутой стадии ЭЭСМ при рутинной ЭЭГ бодрствования возможно получение нормальных результатов лишь в единичных случаях, а при ЭЭГ-мониторинге бодрствования и сна эпилептиформная активность констатируется в 100 % случаев. Это подчеркивает важность проведения продолженного ЭЭГ-мониторинга с включением сна для точной диагностики ЭЭСМ на начальных этапах заболевания.
В начальной стадии ЭЭСМ изменения биоэлектрической активности головного мозга представлены основным ЭЭГ-паттерном — региональной эпилеп-тиформной активностью острая—медленная волна. Данные паттерны по морфологии идентичны ДЭПД, возникающим при идиопатических фокальных формах эпилепсии, прежде всего «роландической» [10, 25]. Паттерн ДЭПД регистрируется как при идио- ^ патическом, так и при симптоматическом вариан- е те ЭЭСМ. Однако в случае симптоматической эти- я ологии ЭЭСМ ДЭПД более медленные и нередко Е возникают в структуре регионального замедления " (рис. 3). При ЭЭГ-мониторинге характерно появле- ш ние ДЭПД сначала только в пределах 1 гемисферы з или даже строго в определенных отведениях в виде = единичных, несгруппированных паттернов, слабо реагирующих на провоцирующие пробы. Основная я локализация эпилептиформных паттернов — лобно- к центральная область (65 %), реже — височная (14 %), = теменно-височная (14 %) и затылочно-теменная (7 %) [10]. При ЭЭГ-мониторинге сна индекс эпилепти- а формной активности нарастает и появляется 2-й очаг в
с
СМ
Рис. 2. Пациент А.Г., 8 лет. Диагноз: эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) сна, период развернутых проявлений. При записи ЭЭГ в фазу медленного сна регистрируется постоянная продолженная диффузная высокоамплитудная регулярная с высокой степенью синхронизации эпилептиформная активность острая—медленная волна, индекс представленности которой приближается к 100 %. Отмечается амплитудное преобладание эпилептиформной активности по левой гемисфере. Физиологические паттерны сна не определяются
Fig. 2. Patient A.G., 8 y. o. Diagnosis: epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. Electroencephalogram (EEG) during sleep, period of active manifestations. EEG during slow-wave sleep shows constant continuous diffuse high-amplitude regular highly synchronous sharp-and-slow wave epileptiform activity, comprising almost 100 %. Amplitude prevailing epileptiform activity is detected in the left hemisphere. Physiological sleep patterns are not detected
активности, возникающий билатерально, но с отчетливой асинхронией. Эпилептиформная активность возникает в виде коротких пробегов сгруппированных паттернов ДЭПД. В ряде случаев в начальной стадии ЭЭСМ эпилептиформная активность регистрируется только во время сна [42].
В период развернутых проявлений (быстрое наЛ растание и резкое ухудшение когнитивных функций) Е эпилептиформные паттерны претерпевают качест-я венные и количественные изменения, и информа-Е тивность рутинной ЭЭГ существенно возрастает. " В этот период при ЭЭГ-исследовании эпилептиформ-ш ная активность обнаруживается уже в 93 % случаев, 3 а при ЭЭГ-мониторинге бодрствования — в 100 % = случаев. ЭЭГ бодрствования характеризуется нарастанием индекса ДЭПД, возникающих билатерально, я преимущественно в лобно-передневисочно-централь-к ных отведениях как в виде единичных комплексов, так = и пробегов продолжительностью от 0,5 до 2,5 с [22].
У 1/3 пациентов в бодрствовании появляются качеств. венно новые паттерны: короткие разряды диффузной в эпилептиформной активности, обычно с отчетливой
асинхронией в начале разряда и преобладанием комплексов бифронтально или по одной из гемисфер. Продолжительность диффузных разрядов в бодрствовании составляет от 0,5 до 3,0 с. В большинстве случаев данная активность на ЭЭГ является интерик-тальной, однако при продолжительности разрядов более 2 с она может сочетаться с манифестными приступами в виде атонических или атипичных абсансов, что трудно зарегистрировать визуально, но становится заметным при проведении ВЭМ. Таким образом, ЭЭГ бодрствования в типичных случаях характеризуется сочетанием региональной (обычно 2 очага) эпилептиформной активности ДЭПД с короткими диффузными разрядами пик-волновой активности с асинхронным началом. Активации эпилептиформной активности при гипервентиляции или ритмической фотостимуляции у больных ЭЭСМ не наблюдается.
При ЭЭГ-мониторинге сна в развернутой стадии заболевания у 100 % больных обнаруживается уникальный феномен, составляющий патофизиологическую сущность синдрома ЭЭСМ: феномен продолженной пик-волновой эпилептиформной активности
CS
Рис. 3. Пациентка В.О., 8лет. Диагноз: структурный вариант (порэнцефалическая киста) эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна. Электроэнцефалограмма, бодрствование. Регистрируется продолженное региональное замедление по правым лобным отведениям. В структуре замедления возникают высокоамплитудные медленные доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, максимально выраженные во фронтально-полярных отведениях справа
Fig. 3. Patient V.O., 8 y. o. Diagnosis: structural (due to porencephalic cyst) epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. Electroencephalogram during wakefulness. Continuous regional slowing at the rightfrontal leads is registered. High-amplitude slow benign epileptiform discharges of childhood occur in the structure of slowing, maximum at the right frontopolar leads
в фазу медленного сна (ПЭМС). Феномен ПЭМС обычно появляется у пациентов старше 3—4 лет и достигает максимума выраженности в интервале от 5 до 8 лет [37, 43]. При записи ЭЭГ во сне в данный период заболевания обращает внимание полное отсутствие региональных ЭЭГ-паттернов и превращение их во всех случаях в диффузные со сглаживанием морфологических характеристик ДЭПД. Биоэлектрическая активность сна характеризуется появлением постоянной продолженной эпилептиформной активности, проявляющейся максимально в 1-й и 2-й стадиях сна без быстрого движения глаз и менее регулярной и фрагментированной — в 3-й стадии. Физиологические паттерны сна (сигма-ритм, К-комплексы, вертекс-потенциалы, позитивные затылочные острые транзиты сна и др.) почти полностью исчезают, замещаясь продолженной эпилептиформной активностью. В некоторых случаях физиологические паттерны сна могут сохраняться; такой вариант предложено называть модифицированной ПЭМС [1].
При ЭЭСМ определение стадий сна становится достаточно условным и основывается исключительно на колебании индекса представленности
эпилептиформной активности в разные фазы сна. Во сне с быстрым движением глаз (rapid eye movement — REM-сон) эпилептиформная активность полностью исчезает или в значительной степени блокируется [45]. По мнению A. S. Galanopoulou и соавт. (2000), в период REM-сна эпилептиформная активность также может присутствовать, но не в виде ПЭМС, а в форме редких коротких диффузных разрядов пик-волновой активности или региональной / мультирегиональной пик-волновой активности [23]. Чередование продолжительности фаз сна при ЭЭСМ не нарушается.
Паттерн ПЭМС представляет собой сгруппированные комплексы острая—медленная волна высокой амплитуды с высочайшей степенью билатеральной синхронизации и регулярности. Каждый из отдельно взятых паттернов острая—медленная волна напоминает по морфологии ДЭПД, однако ввиду их постоянного продолженного и «сливного» характера на ЭЭГ морфологические характеристики ДЭПД теряются [38]. Частота комплексов острая—медленная волна варьирует от 1,5 до 3,5 Гц, замедляясь по мере углубления медленного сна. Обычно отмечается амплитудное
Е га Е
с
СМ
Рис. 4. Пациент С.Е., 7 лет. Диагноз: эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна. Электроэнцефалограмма сна, период развернутых проявлений. Постоянная продолженная диффузная высокоамплитудная эпилептиформная активность острая—медленная волна, индекс представленности которой около 85 %. Отмечается преобладание эпилептиформной активности в правой гемисфере. Физиологические паттерны сна не определяются
Fig. 4. Patient S.E., 7 y. o. Diagnosis: epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. Electroencephalogram during sleep, period of active manifestations. Constant continuous diffuse high-amplitude epileptiform sharp-and-slow wave activity, comprising about 85 %. Prevailing epileptiform activity is detected in the right hemisphere. Physiological sleep patterns are not detected
преобладание пик-волновой активности в лобно-цен-тральных отведениях, нередко с односторонним преобладанием [19] (рис. 4). При визуальном анализе ЭЭГ межполушарную асинхронию комплексов определить практически невозможно, и создается впечатление генерализованного характера пик-волновой активности. Появившись на ЭЭГ сна однократно, ПЭМС регистрируется постоянно во время всех последующих Л записей многие месяцы и годы. Е Индекс ПЭМС в развернутую стадию ЭЭСМ со-
я ставляет от 85 до 100 % [49]. С. А. Tassinari и соавт. Е (2000) предложили следующую формулу для опре-" деления индекса ПЭМС: индекс ПЭМС равняется ш общей продолжительности пик-волновых паттер-3 нов в течение всей ночи (в мин), умноженной на 100 = и разделенной на общую продолжительность фазы медленного сна (в мин) [49]. Однако большинство я авторов склоняются к мнению, что при наличии всех к основных критериев синдрома ЭЭСМ для установле-= ния диагноза индекс ПЭМС может быть и менее 85 %, в частности от 50 до 85 % [21, 45]. Представленность е. ПЭМС обычно выше во время 1-го цикла медлен-о ного сна, чем при последующих циклах, однако мы
рекомендуем для точного подсчета индекса ПЭМС проводить полную ночную запись ЭЭГ, а лучше ВЭМ — для исключения коротких ночных приступов.
Реже эпилептиформная активность в период сна возникает преимущественно регионально, обычно в лобно-центрально-передневисочных отведениях или латерализованно. Она представлена высокоамплитудными комплексами острая — медленная волна, идентичными ДЭПД, возникающими при засыпании и продолжающимися практически непрерывно во время всей фазы медленного сна. Данный тип активности особенно характерен для пациентов с симптоматическим вариантом ЭЭСМ. В нашем исследовании в 71,5 % случаев эпилептиформная активность регистрировалась исключительно диффузно, и какие-либо региональные паттерны в фазу медленного сна полностью отсутствовали, а у 28,5 % больных (симптоматический вариант ЭЭСМ) ПЭМС возникала преимущественно регионально или латерализованно по одной гемисфере, эпизодически распространяясь диффузно.
ПЭМС — уникальный ЭЭГ-паттерн, имеющий место, по-видимому, исключительно в педиатрической практике и отражающий «патологию созревания
NEUROLOGY
CS
мозга». ПЭМС составляет патофизиологическую основу и разрушающий фактор ряда эпилептических энцефалопатий, и прежде всего ЭЭСМ, СЛК и СПЛ.
Для ПЭМС на ЭЭГ характерны следующие особенности [10]:
♦ наличие эпилептиформной активности типа острая—медленная волна высокой амплитуды (иногда с бифронтальным преобладанием), идентичной по морфологии ДЭПД;
♦ мультирегиональный и диффузный характер активности;
♦ данная активность появляется или резко усиливается в фазу медленного сна, максимально в 1-й и 2-й стадиях;
♦ постоянный и продолженный характер эпи-лептиформной активности с крайне высоким индексом представленности (более 50 % фазы медленного сна), нередко доходящим до 100 %;
♦ появившись однократно, она продолжается непрерывно в течение месяцев и даже лет, но всегда исчезает с наступлением пубертатного периода, спонтанно или под воздействием терапии [47].
I. Sanchez-Fernandez и T. Loddenkemper (2015) [42] представили 3 основных критерия ПЭМС:
♦ резкая активация эпилептиформной активности во время ЭЭГ сна по сравнению с бодрствованием;
♦ почти постоянная продолженная активность острая—медленная волна во сне;
♦ индекс данной активности таков, что она занимает значительную часть ЭЭГ медленного сна.
Принципиально следует различать диффузную и региональную постоянную продолженную эпилеп-тиформную активность. Диффузная эпилептиформ-ная активность, характерная для ЭЭСМ, обусловлена феноменом вторичной билатеральной синхронизации Тюкель—Джаспера. В исследовании K. Kobayashi и соавт. (1994) межполушарная асинхрония эпилептиформной активности при ЭЭСМ составляла от 12,0 до 26,6 мс (в среднем 20,3 мс) [32]. Продолженная региональная эпилептиформная активность характерна для симптоматических (структурных) фокальных форм эпилепсии. По нашему мнению, чтобы не вносить путаницу в терминологию, данную активность следует называть именно постоянной продолженной региональной, а не региональным статусом. Электрический статус фазы медленного сна подразумевает наличие на ЭЭГ диффузной, а не региональной активности, что подчеркивают C.A. Tassinari и соавт. (2012) в одной из последних публикаций [47]. Согласно определению WT. Blume и N. Pillay (1985), диффузная активность, как и генерализованная, распространяется билатерально на обе гемисферы, но в отличие от генерализованной является асинхронной (то есть
оба полушария вовлекаются в процесс не одновременно) [17]. Именно диффузная эпилептиформная активность составляет патофизиологическую сущность синдрома ЭЭСМ и определяет развитие тяжелых когнитивных нарушений.
C.A. Tassinari и соавт. (2012) отмечают ведущую роль механизма вторичной билатеральной синхронизации в патогенезе ПЭМС на ЭЭГ [47], что может быть доказано следующими положениями:
♦ основные приступы при ЭЭСМ обычно фокальные;
♦ региональные ЭЭГ-паттерны преобладают в бодрствовании и в период REM-сна;
♦ межполушарная асинхрония (запаздывание) и нередкое появление реверсии фазы по одному из отведений;
♦ когерентный и фазовый анализы также указывают на региональный характер активности;
♦ интракраниальная запись ЭЭГ свидетельствует о региональном характере эпилептиформ-ной активности;
♦ детальный анализ всего спектра ЭЭГ-иссле-дований;
♦ результаты применения позитронно-эмисси-онной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и функциональной МРТ у больных ЭЭСМ [47].
Также важную роль в генезе ПЭМС на ЭЭГ имеет аномальная возбудимость нейрональных сетей в системе кора—таламус—кора [48]. Это подтверждается случаями возникновения ЭЭСМ при раннем органическом (перинатальном) повреждении таламуса [27, 44].
Концептуально важно, что ПЭМС не является генерализованным ЭЭГ-паттерном, а возникает в результате феномена вторичной билатеральной синхронизации. С другой стороны, высочайшая степень билатеральной синхронизации во многих случаях не позволяет уловить по ЭЭГ билатеральную асин-хронию. Возникновение когнитивных, психопатологических, речевых и других нарушений при ЭЭСМ связано именно с продолженной диффузной эпилеп- ^ тиформной активностью. H. Holthausen и соавт. (2012) g подчеркивают, что специфические нарушения высших я психических функций появляются в клинике лишь Е при наличии диффузного распространения эпилеп- " тиформной активности, при региональных паттернах ш этого не наблюдается [28]. Поэтому вместо термина з «региональный эпилептический статус на ЭЭГ» мы = предлагаем использовать термин «продолженная региональная эпилептиформная активность». Еще раз я отметим, что продолженную региональную эпилеп- s тиформную активность нельзя считать региональным и вариантом ЭЭСМ.
Третью стадию заболевания мы называем «пери- а одом освобождения». Результаты ЭЭГ-мониторинга в
NEUROLOGY
том 12/ у01_. 12
1
к
СМ
Е га Е
в данный период напоминают таковые в начальной стадии заболевания. Эпилептиформная активность, особенно ПЭМС, постепенно затухает и «освобождает» все большие и большие эпохи записи ЭЭГ для нормального ритма. ПЭМС постепенно становится менее регулярной и ритмичной, появляются все большие промежутки, свободные от эпилептиформ-ной активности («фрагментация ПЭМС»). Вместе с тем региональные паттерны усиливаются как во сне, так и в бодрствовании, замещая диффузную активность. Отдельные комплексы острая—медленная волна вновь обретают морфологическую форму, характерную для ДЭПД. Сначала эпилептиформная активность постепенно исчезает при записи в бодрствовании, а затем и в период сна. К наступлению пубертатного периода эпилептиформная активность перестает регистрироваться в подавляющем большинстве случаев [48]. Сохранение эпилептиформной активности после наступления пубертатного периода обычно свидетельствует о симптоматическом характере ЭЭСМ [28], однако даже в этом случае эпилептиформная активность ДЭПД и сам феномен ПЭМС полностью блокируются в пубертате [38, 42]. Интересно, что К. Kobayashi и соавт. (2006) констатировали блокирование ПЭМС на ЭЭГ с наступлением пубертатного периода даже при прогрессирующей нейродегенерации — денто-рубро-паллидо-льюисовой атрофии [31], а мы наблюдали исчезновение ПЭМС у пациентов с нейро-нальным цероидным липофусцинозом, доживающих до пубертата.
Для симптоматического варианта ЭЭСМ, сочетающегося с ДЦП, характерны следующие изменения на ЭЭГ (К.Ю. Мухин и соавт., 2012 [6]):
♦ ЭЭГ-паттерн ПЭМС (следовательно, и синдром ЭЭСМ) не возникает с раннего возраста, а появляется обычно после 3—4 лет;
♦ преимущественно унилатеральная латерализо-ванная эпилептиформная активность в бодрствовании и диффузная (ПЭМС) во сне;
♦ возникновение пик-волновой активности в бодрствовании в структуре продолженного латерализованного замедления в пораженной гемисфере;
♦ региональные паттерны в бодрствовании носят характер «медленных ДЭПД»: высокоамплитудные комплексы острая—медленная волна с широким основанием;
♦ при появлении паттерна ПЭМС у больных ДЦП в клинике нарастает когнитивный дефицит, и в паретичной конечности (чаще в руке) может появиться феномен эпилептического негативного миоклонуса. Особенно типична данная клиника при ДЦП и ЭЭСМ, обусловленных гемимегалэнцефалией и полимикро-гирией [11].
ЭЭГ приступов зависит от их характера. При продолжительности разрядов диффузной пик-волновой активности в бодрствовании более 3—5 с эти разряды могут сочетаться с приступами атипичных абсансов. Во время атипичных абсансов на ЭЭГ возникает диффузная синхронизированная активность с частотой комплексов острая—медленная волна от 1,5 до 4,0 Гц, с латерализацией, чаще по одному из лобных отведений. Перед началом разряда обычно заметна региональная эпилептиформная активность или меж-полушарная асинхрония. Согласно исследованию К. Kobayashi и соавт. (1994), гемисферная асинхрония при атипичных абсансах составляет в среднем 26,3 мс (от 17,9 до 41,7 мс) [32]. При визуальном анализе ЭЭГ, распечатанной со стандартной скоростью 30 мм/с, уловить данную асинхронию практически невозможно. Мы рекомендуем проводить распечатку данных фрагментов на скорости 60 мм/с и выставлять метку в программе на экране монитора для выявления опережения паттернов по одному из отведений. Это имеет особое значение при симптоматическом генезе ЭЭСМ.
По данным ВЭМ, никогда появление ПЭМС не коррелирует с возникновением эпилептических приступов. Однако, по мнению В.А. Карлова (2010), мы не можем исключить наличие статуса абсансов, т. е. варианта пик-волнового ступора, а ступор во время сна не может проявиться клинически [4].
Медленноволновая активность. Специфических медленноволновых паттернов при ЭЭСМ не описано. Возможно появление регионального замедления, периодического или, реже, продолженного. Продолженное региональное или латерализованное замедление отмечается только при симптоматическом варианте ЭЭСМ [38].
Дифференциальная диагностика эпилептиформных ЭЭГ-паттернов при ЭЭСМ, как правило, не представляет сложностей. ПЭМС, имеющая индекс представленности выше 85 %, является одним из наиболее ярких ЭЭГ-феноменов в эпилептологии [49]. Вместе с тем, ПЭМС может иметь место при некоторых других формах эпилепсии. При СПЛ и СЛК ПЭМС возникает эпизодически и чередуется с мультирегиональной эпилептиформной активностью [12]. По мнению Р. Genton и R. Guerrini (1993), важным ЭЭГ-отличием ЭЭСМ от СЛК является персистирование при СЛК диффузной пик-волновой активности в период REM-сна [24]. При затруднении установления точного синдромологического диагноза необходимо проанализировать семиологию эпилептических приступов и динамику эпилептиформных паттернов на ЭЭГ.
По мнению N. Fejerman и соавт. (2007) [21], существуют различия в распространенности феномена ПЭМС при различных формах эпилепсии: ЭЭСМ — преобладание в лобных отделах с распространением на лимбическую систему, СЛК — вовлечение задних
NEUROLOGY
<N
отделов перисильвеарной области, СПЛ — бифрон-тальное преобладание, «роландическая» эпилепсия с частыми приступами — нижняя перироландическая область. Однако данные отличия весьма условны, кроме того, следует иметь в виду, что при СПЛ и особенно при «роландической» эпилепсии ПЭМС на ЭЭГ наблюдается в течение относительно короткого временного промежутка, а при ЭЭСМ и СЛК — многие месяцы и годы [40, 54].
Динамика ЭЭГ-паттернов. По современным данным, ЭЭСМ представляет собой возраст-зависимую эпилептическую энцефалопатию с определенным возрастом начала и окончания заболевания [49]. В связи с этим и эпилептические приступы, и ЭЭГ-паттерны подвержены возрастным изменениям. Дебют эпилептических приступов, как правило, предшествует появлению на ЭЭГ ПЭМС; в дальнейшем обычно сначала исчезают приступы, затем постепенно нормализуется ЭЭГ [38]. В течение этого начального периода на ЭЭГ могут констатироваться лишь региональные эпилептиформные паттерны, чаще в лобно-централь-ных или центрально-височных отведениях, нередко сгруппированные в дуплеты и триплеты. В наблюдении Т. Morikawa и соавт. (1989) пик появления ПЭМС на ЭЭГ (следовательно, и возможность установления точного диагноза) приходился на возраст между 6 и 7 годами [37]. Появление ПЭМС, соответствующей всем описанным выше критериям, знаменует вступление в период развернутых клинических проявлений. Феномен ПЭМС обычно появляется у пациентов после 3—4 лет [43]. В это время выраженность региональной эпилептиформной активности как в бодрствовании, так и в фазу медленного сна, резко уменьшается и, соответственно, нарастает диффузная пик-волновая активность.
Период освобождения характеризуется постепенным исчезновением ПЭМС. Это происходит в среднем в 11—12 лет (11,1 года, по данным С.А. Tassinari и соавт., 2002 [50]). Продолженная диффузная эпи-лептиформная активность на ЭЭГ становится менее регулярной, индекс ее уменьшается, и вновь, как и в начальном периоде, становятся все более заметными региональные паттерны. Среди пациентов Т. Morikawa и соавт. (1989) [37] ПЭМС на ЭЭГ ни в одном случае не констатировалась после 16-летнего возраста, а по данным С.А. Tassinari и соавт. (2012) [47] — после 15 лет. Феномен ПЭМС всегда регрессирует с наступлением пубертатного периода независимо от этиологии, хотя эпилептиформная активность иной морфологии, кроме ДЭПД, может продолжать регистрироваться, особенно при симптоматическом варианте ЭЭСМ [19, 38, 43].
Таким образом, общая продолжительность ПЭМС на ЭЭГ составляет в среднем около 4—5 лет (T. Morikawa и соавт., 1989 [37]) и никогда не больше 10 лет (с 4 до 14 лет) в наблюдении C.A. Tassinari и соавт. (2012) [47]. Вместе с тем возраст ребенка от 4 до 10 лет является определяющим фактором в отношении становления высших психических функций, а разрушительное влияние ПЭМС за короткий период ее существования огромно [28]. В связи с этим всем детям с когнитивными и психическими нарушениями (особенно приобретенными) мы рекомендуем проведение ВЭМ с включением сна. Констатация ПЭМС на ЭЭГ в сочетании с выраженными нарушениями высших психических функций диктует необходимость немедленного назначения терапии, даже при отсутствии эпилептических приступов [38]. Своевременное назначение данной категории пациентов антиэпилептических препаратов или кортикостероидов может существенно улучшить их когнитивные функции и качество жизни всей семьи.
Лечение и прогноз
Назначение лечения требуется всем пациентам с ЭЭСМ независимо от наличия эпилептических приступов. Целью терапии является не только и не столько купирование приступов, сколько уменьшение их выраженности и, по возможности, блокирование диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ для улучшения когнитивных и поведенческих функций пациентов. При возникновении эпилептических приступов лечение начинается с монотерапии препаратами вальпроевой кислоты (Депакин хроносфера, Депакин хроно) в дозе 600—1800 мг/сут (30—50 мг/кг/сут) в 2 приема. При их недостаточной эффективности рекомендована дуотерапия с включением топирамата (3—5 мг / кг/ сут), леветираце-тама (30—60 мг/кг/сут), этосуксимида*, сультиама* или клобазама* [9]. При отсутствии эпилептических приступов, но при наличии диффузной ПЭМС на ЭЭГ сна и когнитивных нарушений возможна монотерапия препаратами вальпроевой кислоты (Депакин хроносфера, Депакин хроно), этосукси-мидом или клобазамом. Этосуксимид (Петнидан*, Петнидан сафт*) назначается 2—3 раза в сутки в дозе 500—1000 мг/ сут (20—35 мг/кг/ сут); клобазам* также назначается 2—3 раза в сутки в средней дозе 10—30 мг/сут (0,5—1,0 мг/кг/сут). Данные препараты особенно эффективны в отношении блокирования продолженных диффузных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ, включая ПЭМС [9, 30, 45]. U. Kramer и соавт. (2009) [33] сообщили о своем опыте лечения 30 больных ЭЭСМ и констатировали высокую
Е га Е
*Препараты, не зарегистрированные в РФ.
NEUROLOGY
СМ
эффективность кортикостероидов (65 % случаев), положительные результаты при примении леветира-цетама (41 %), клобазама (31 %) и сультиама (17 %). Препараты вальпроевой кислоты и ламотриджин были неэффективны. У 33 % больных положительный эффект отмечался при назначении иммуноглобулинов, что не подтверждается нашими исследованиями. По мнению N. Fejerman и соавт. (2007), наиболее эффективна при ЭЭСМ следующая комбинация: валь-проаты + этосуксимид или вальпроаты + клобазам. Препараты карбамазепина, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин противопоказаны при ЭЭСМ, так как оказывают отрицательное воздействие на течение заболевания, проявляющееся в аггравации эпилептических приступов и диффузных эпилептиформных паттернов на ЭЭГ [21, 26].
Следует отметить, что эпилептические приступы при ЭЭСМ обычно хорошо контролируются базовыми антиэпилептическими препаратами в средних терапевтических дозах. Проблема заключается в необходимости блокировать эпилептиформную активность на ЭЭГ и тем самым достичь улучшения когнитивных функций. В большинстве случаев ЭЭСМ рекомендуется как можно более раннее назначение кортикостероидов [13, 30, 50]. Для терапии применяются аналог адренокортикотропного гормона (Синактен депо), преднизолон (пульс-терапия), гидрокортизон, дексаметазон. Кортикостероиды высокоэффективны в блокировании ПЭМС и улучшении когнитивных функций [47]. Мы рекомендуем гидрокортизон перо-рально в дозе около 8 мг/кг/сут в течение 2 нед, затем снижение дозы на 10—20 мг каждые 2 нед под контролем ВЭМ с включением сна. При получении положительного клинического и особенно ЭЭГ-результата поддерживающая доза 2 мг/кг/сут остается в течение еще 3—6 мес [38]. I. Sanchez-Fernandez и T. Loddenkemper (2015) также считают пероральный гидрокортизон препаратом выбора, но предлагают иную схему лечения: стартовая доза — 5 мг/кг/сут в течение 1 мес, 4 мг/кг/ сут — еще 1 мес, 3 мг/ кг/сут — еще 1 мес, .а 2 мг / кг — еще 9 мес с последующей очень медлен-Е ной отменой. Общий курс лечения гидрокортизоном я продолжается 21 мес. Применяя данную схему, авто-£ ры добились существенного улучшения клинических " и ЭЭГ-показателей у 77,3 % больных ЭЭСМ. Также ш предлагается применение бензодиазепинов (диазе-3 пам) однократно на ночь в дозе около 0,5 мг/кг в тече-= ние 1—3 мес [42]. Это достаточно высокая доза, и она,
безусловно, должна подбираться индивидуально. я В случае симптоматического характера ЭЭСМ
s при наличии четкой клинической, нейрорадиоло-= гической и ЭЭГ-корреляции может быть применено нейрохирургическое вмешательство — фокальная е. кортикальная резекция (например, в случае полими-о крогирии) или даже гемисферотомия при обширных
полушарных синдромах [28, 35]. Решение о проведении хирургического вмешательства в раннем возрасте у пациентов с симптоматическим вариантом ЭСМ может быть принято даже при отсутствии эпилептических приступов с целью предотвращения негативного последствия длительно существующей ПЭМС на когнитивные функции ребенка [28, 29].
Прогноз у больных ЭЭСМ следует рассматривать отдельно в отношении эпилептических приступов и когнитивных нарушений. Прогноз в отношении эпилептических приступов благоприятен. Медикаментозная или спонтанная ремиссия, как и блокирование самого феномена ПЭМС на ЭЭГ, всегда возникает с наступлением пубертатного периода или даже раньше при симптоматическом варианте ЭЭСМ. C.A. Tassinari и соавт. (2000) предлагают особый термин «возраст-зависимая эпилептическая энцефалопатия при ЭЭСМ» [49]. Однако долгосрочный катамнез свидетельствует о менее обнадеживающих результатах, касающихся восстановления когнитивных функций [39, 48, 53]. Подавляющее большинство авторов констатируют значительные нарушения когнитивных функций и поведения у больных ЭЭСМ даже спустя многие годы после исчезновения феномена ПЭМС на ЭЭГ [12, 47]. P. Van Bogaert (2013) отмечает, что выраженность когнитивных нарушений в исходе ЭЭСМ напрямую зависит от продолжительности существования феномена ПЭМС; при этом ни один из пациентов с продолжением ПЭМС на ЭЭГ более 36 мес не имел нормального коэффициента интеллекта [51]. Очевидно, что ЭЭСМ в анамнезе может быть причиной низкого коэффициента интеллекта, психических расстройств, нарушений социальной адаптации у юношей, в том числе формирования «приобретенного эпилептического лобного синдрома», «приобретенного эпилептического аутистического регресса», «когнитивной эпилептиформной дезинтеграции» [8, 25, 36, 47, 53]. Все пациенты с симптоматическим вариантом ЭЭСМ, обследованные нами, обнаруживали тяжелые когнитивные, а в ряде случаев и двигательные нарушения с невозможностью обучения в общеобразовательной школе даже после блокирования ПЭМС на ЭЭГ. При идиопатическом варианте ЭЭСМ когнитивные функции значительно улучшались после исчезновения ПЭМС, однако нарушения были заметными в большинстве случаев [9].
В развитии и течении синдрома ЭЭСМ мы выделили 3 этапа, описание которых способствует установлению точного диагноза в разные периоды заболевания [9]. На начальном этапе заболевания появляются редкие эпилептические приступы (обычно фокальные моторные, ассоциированные со сном) в сочетании с ДЭПД на ЭЭГ; когнитивные функции пациентов еще не ухудшаются. Второй этап — период развернутых клинических проявлений — наступает через несколько
NEUROLOGY
<N
месяцев или лет с момента дебюта первых приступов. Клинически он характеризуется появлением и нарастанием «псевдогенерализованных» пароксизмов, прежде всего атипичных абсансов и атонических приступов. С возникновением псевдогенерализованных приступов становятся заметными и быстро нарастают когнитивные нарушения. Появление в клинике заболевания псевдогенерализованных приступов и нарушение высших психических функций соответствуют развернутой
стадии ЭЭСМ, а возникновение диффузной ПЭМС на ЭЭГ подтверждает диагноз. На 3-м, заключительном, этапе, называемом периодом освобождения, частота приступов постепенно снижается, они становятся более чувствительными к терапии. Основное проявление периода освобождения — постепенное улучшение высших психических функций и снижение индекса ПЭМС на ЭЭГ с трансформацией диффузных паттернов в мультирегиональные и региональные.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Головтеев А.Л., Мухин К.Ю. Электрофизиологический феномен продолженной эпилептиформной пик-волновой активности в фазу медленного сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008;108(5):13-8. [Golovteev A.L., Mukhin K.Yu. The electrophysiological phenomenon of continuous epileptiform spike-and-wave activity during slow-wave sleep. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova =
S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2008;108(5):13—8. (In Russ.)].
2. Зенков Л.Р. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии с психиатрическими, коммуникативными и поведенческими расстройствами. Вестник эпилептологии 2004;1(2):7—11. [Zenkov L.R. Nonconvulsive epileptic en-cephalopathies with mental, communicative and behavioral disorders. Vestnik epi-leptologii = Bulletin of Epileptology 2004;1(2):7-11. (In Russ.)].
3. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. М.: МЕДпресс-Информ, 2007. С. 106-115. [Zenkov L.R. Nonparoxysmal epileptic disorders. Moscow: MEDpress-Inform, 2007. Pp. 106-115. (In Russ.)].
4. Карлов В.А. Эпилептический статус. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Под ред.
B.А. Карлова. М.: Медицина, 2010.
C. 507-509. [Karlov V.A. Status epilepti-cus. In book: Epilepsy in children and adult men and women. Moscow: Medi-tsina, 2010. Pp. 507-509. (In Russ.)].
5. Мухин К.Ю., Головтеев А.Л. Приобретенный эпилептический лобный синдром. Русский журнал детской неврологии 2008;3(1):21-9. [Mukhin K.Yu., Golovteev A.L. Acquired epileptic frontal syndrome. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2008;3(1):21-9. (In Russ.)].
6. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Балканская С.В. и др. Особенности эпилепти-формной активности на ЭЭГ у детей
с перивентрикулярной лейкомаляцией и детским церебральным параличом при отсутствии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова 2012;7(2):71-6. [Mukhin K.Yu., Kuz'mich G.V., Balkanskaya S.V. et al. Features of epileptiform activity in EEG in children with the periven-tricular leukomalacia and cerebral palsy in the absence of epilepsy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2012:7(2):71-6. (In Russ.)].
7. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Боровиков К.С., Петрухин А.С. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) (предварительные результаты). Русский журнал детской неврологии 2010;5(1):3—17. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Borovikov K.S., Petru-khin A.S. Focal epilepsy of childhood with structural brain changes and benign epileptiform discharges in EEG (FECSBC-BEDC) (preliminary results). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2010;5(1): 3-17. (In Russ.)].
8. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Холин АА, Глухова Л.Ю. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазе медленного сна. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы
у детей. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, А.А. Холина. М.: АртСервис ЛТД, 2011. С. 366-389. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Kho-lin A.A., Glukhova L.Yu. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. In: Epileptic encephalopathies and similar syndromes in children. Eds. by K.Yu. Mukhin, A.S. Petrukhin, A.A. Kholin. Moscow: ArtServis LTD, 2011. Pp. 366-389. (In Russ.)].
9. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. и др. Эпилепсия с электриче-
ским эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз и подходы к терапии. M., 2005. 32 с. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B. et al. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep: diagnostic criteria, differential diagnosis and approaches to therapy. Moscow, 2005. 32 p. (In Russ.)].
10. Мухин К.Ю., Холин А.А., Миронов М.Б., Глухова Л.Ю. Эпилепсия
с электрическим эпилептическим статусом медленного сна. В кн.: Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, Л.Ю. Глуховой. М.: Альварес Паблишинг, 2004. С. 346-363. [Mukhin K.Yu., Kholin A.A., Mironov M.B., Glukhova L.Yu. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep. In book: Epilepsy. Atlas of electroclinical diagnosis. Eds. by K.Yu. Mukhin, A.S. Petrukhin, L.Yu. Glukhova. Мoscow: Alvares Pаblishing, 2004. Pp. 346-363. (In Russ.)].
11. Мухин К.Ю., Чадаев В.А. Гемимегал-энцефалия: анатомо-электро-клиниче-ские критерии и хирургическое лечение. Первая Всероссийская конференция по детской нейрохирургии. М., 2003. С. 170-171. [Mukhin K.Yu., Cha-daev V.A. Hemimegalencephaly: Anato-mo-electro-clinical criteria and surgical treatment. First Russian conference
on pediatric neurosurgery. Moscow, 2003. Pp. 170-171. (In Russ.)].
12. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi's epilepsy in children. 3rd edn. Philadelphia: Lippincott, 2004.
Pp. 176-187.
13. Beaumanoir A., Bureau M., Deonna T. et al. Continuous spikes and waves during slow sleep. Electrical ststus epilepticus during slow sleep. London: John Libbey Eurotext, 1995. 261 p.
14. Ben-Zeev B., Kivity S., Pshitizki Y. et al. Congenital hydrocephalus and continuous
E
W
E
CM
spike wave in slow-wave sleep — a common association? J Child Neurol 2004;19(2):129-34. DOI: 10.1177/08830738040190020801. PMID: 15072106.
15. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676-85.
DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x. PMID: 20196795.
16. Besag F., Gobbi G., Aldenkamp A. et al. Behavioural and psychiatric disorders associated with epilepsy syndromes. In: Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy. Eds. by F. Besag,
A. Aldenkamp, R. Caplan et al. Montrouge: Johl Libbey Eurotext, 2016. Pp. 46-62.
17. Blume W.T., Pillay N. Electrographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony. Epilepsia 1985;26(6):636-41. PMID: 4076066.
18. Bureau M. Electro-clinical aspects and evolution of the syndrome of epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS). Epilepsia (Turkey) 1999;3:102-10.
19. Doose H. EEG in childhood epilepsy. Hamburg: John Libbey Euro-text, 2003. Pp. 218-227.
20. Doose H., Neubauer B.A., Petersen B. The concept of hereditary impairment of brain maturation. Epileptic Disord 2000;2(1):45-9. PMID: 11231224.
21. Fejerman N., Caraballo R., Dalla Bernardina B. Atypical evolutions of benign focal epilepsies in children. In: Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. Eds. by N. Fejerman, R.H. Caraballo. Montrouge: John Libbey Eurotext, 2007. Pp. 179-219.
22. Ferri R., Elia M., Musumeci S.A., Stam C.J. Non-linear EEG analysis in children with epilepsy and electrical status epilepticus during slow-wave
= sleep (ESES). Clin Neurophysiol
2001;112(12):2274-80. E PMID: 11738199.
™ 23. Galanopoulou A.S., Bojko A., Lado F.,
Moshe S.L. The spectrum of neuropsychiatry abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep. Brain Dev ™ 2000;22(5):279-95.
-a PMID: 10891635.
= 24. Genton P., Guerrini R. What differentiates
Landau-Kleffner syndrome from ^ the syndrome of continuous spikes and
w waves during slow sleep? Arch Neurol
= 1993;50(10):1008-9.
= PMID: 7692838.
25. Gobbi G., Boni A., Filippini M. Rolandic epilepsy and related syn-dromes: a spectrum? Epilepsia 2002;43(8):32.
26. Guerrini R., Genton P., Bureau M. et al. Multilobar polymicrogyria, intractable drop attack seizures and sleep-related electrical status epilepticus. Neurology 1998;51(2):504-12. PMID: 9710026.
27. Guzzetta F., Battaglia D., Veredice C.
et al. Early thalamic injury associated with epilepsy and continuous spike-wave during slow sleep. Epilepsia 2005;46(6):889-900. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2005.64504.x. PMID: 15946329.
28. Holthausen H., Fogarasi A., Arzimano-glou A., Kahane Ph. Structural (symptomatic) focal epilepsies of childhood. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 5th edn. Eds. by M. Bureau, P. Genton, C. Dravet et al. Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pp. 455-505.
29. Holthausen H., Piper T., Kudernatsch M., Blümcke I. Outcome when malformations of cortical development (MCD) are the cause. In: Outcome of childhood epilepsies. Eds. by W.F. Arts, A. Arzimanoglou, O.F. Brouwer et al. Paris: John Libbey Eurotext, 2013. Pp. 203-215.
30. Inutsuka M., Ohtsuka Y., Nakano K. et al. Treatment of epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep and factors related to the response to treatment. Epilepsia 2005;46(1):85.
31. Kobayashi K., Hata H., Oka M. et al. Age-related electrical status epilepticus during sleep and epileptic negative myoclonus
in DRPLA. Neurology 2006;66(5):772-3. DOI: 10.1212/01.wnl.0000200958.30060.36. PMID: 16534126.
32. Kobayashi K., Nishibayashi N., Ohtsuka Y. et al. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and secondary bilateral synchrony.
Epilepsy 1994;35(5):1097-103. PMID: 7925158.
33. Kramer U., Sagi L., Goldberg-Stern H. et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia 2009;50(6):1517-24.
DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01891.x. PMID: 19054417.
34. Kubota S., Funatsuka M., Ishii K. et al. Four children with partial epilepsy characterized by polymicrogiria and electrical status epilepticus during slow sleep. Epilepsia 2005;46(3):15.
35. Loddenkemper T., Cosmo G., Kotagal P. et al. Epilepsy surgery in children with electrical status epilepticus in sleep. Neurosurgery 2009;64(2):328-37.
DOI: 10.1227/01.NEU.0000336767.14252.76. PMID: 19190460.
36. Mantovani J.F. Autistic regression and Landau-Kleffner syndrome: progress or confusion? Dev Med Child Neurol 2000;42(5):349-53. PMID: 10855658.
37. Morikawa T., Seino M., Watanabe Y. et al. Clinical relevance of continuous spike-
waves during slow wave sleep. Advances in epileptology. New York: Raven Press, 1989. Pp. 359-363.
38. Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Kholin A.A., Glukhova L.Yu. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep.
In: Epileptic encephalopathies and related syndromes in children. Eds. by K.Yu. Mukhin, A.A. Kholin, M.B. Mironov et al. Paris: John Libbey Eurotext, 2014. Pp. 191-207.
39. Nikanorova M.Yu. Encephalopathy with continuous spikes and waves during slow wave sleep. In: Long-term evolution
of epileptic encephalopathies. Eds. by M. Nikanorova, P. Genton, A. Sabers. Paris: John Libbey Eutotext, 2009. Pp. 67-78.
40. Pal D.K., Ferrie C., Addis L. et al. Idiopathic focal epilepsies: the "lost tribe". Epileptic Disord 2016;18(3):252-88. DOI: 10.1684/epd.2016.0839. PMID: 27435520.
41. Patry G., Lyagoubi S., Tassinari C.A. Sub-clinical electrical status epilepticus induced by sleep in children. Arch Neurol 1971;24(3):242-52. PMID: 5101616.
42. Sanchez-Fernandez I.S., Loddenkemper T. Continuous spike-and-wave during sleep including Landau-Kleffner syndrome.
In: Wyllie's treatment of epilepsy. Principles and practice. Ed. by E. Wyllie. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015. Pp. 284-292.
43. Sanchez-Fernandez I., Peters J.M., Takeoka M. et al. Patients with electrical status epilepticus in sleep share similar clinical features regardless of their focal
or generalized sleep potentiation of epilep-tiform activity. J Child Neurol 2013;28(1):83-9. DOI: 10.1177/0883073812440507. PMID: 22532549.
44. Sanchez-Fernandez I., Takeoka M., Tas E. et al. Early thalamic lesions in patients with sleep-potentiated epileptiform activity. Neurology 2012;78(22):1721-7. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182582ff8. PMID: 22539569.
45. Striano P., Capovilla G. Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep. In: Atlas of Epilepsies. Vol. 2. Ed. by C.P. Panayiotopoulos. London: Springer, 2010. Pp. 913-918.
46. Tassinari C.A., Bureau M., Dravet C. et al. Epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep - otherwise describe as ESES (epilepsy with electrical status epi-lepticus during slow sleep). In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 2th edn. Eds. by J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. London: John Libbey Eurotext, 1992. Pp. 245-256.
47. Tassinari C.A., Cantaluppo G., Dalla Bernardina B. et al. Encephalopathy related to status epilepticus during slow sleep (ESES)
CS
including Landau—Kleffner syndrome. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 5th edn. Eds. by M. Bureau, P. Genton, C. Dravet et al. Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pp. 255-275.
48. Tassinari C.A., Cantalupo G., Rios-Pohl L. et al. Encephalopathy with status epilepti-cus during slow sleep: "the Penelope syndrome". Epilepsia 2009;50(7):4-8.
DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02209.x. PMID: 19682041.
49. Tassinari C.A., Rubboli G., Volpi L. et al. Encephalopathy with electrical status epi-lepticus during slow sleep or ESES syndrome including the acquired aphasia. Clin Neurophysiol 2000;111(2):94-102. PMID: 10996561.
50. Tassinari CA., Rubboli G., Volpi L. et al. Encephalopathy with electrical status epi-lepticus during slow sleep. In: Sleep and Epilepsy: the clinical spectrum. Eds. by C.W Bazil, B.A. Malow, M.R. Sammaritano. Amsterdam: Elsevier, 2002. Pp. 245-256.
51. Van Bogaert P. Epileptic encephalopathy with continious spike-waves during slow-wave sleep including Landau-Kleffner syndrome: what determines the outcome? In: Outcome of childhood epilepsies. Ed. by W.F. Arts, A. Arzimanoglou,
O.F. Brouwer et al. Montrouge:
John Libbey Eurotext, 2013. Pp. 141-148.
52. Vlaskamp D.R.M., Callenbach P.M.S., Rump P. et al. Variable phenotypes in individuals with GRIN2A sequence variants
of deletions. Poster Presentation. 12th European Congress on Epileptology. Prague, 2016.
53. Veggiotti P., Bova S., Granocchio E. et al. Acquired epileptic frontal syndrome as long-term outcome in two children with CSWS. Clin Neurophysiol 2001;31(6):387-97.
PMID: 11810988.
54. Wolff M., Weiskopf N., Serra E. et al. Benign partial epilepsy in childhood: selective cognitive deficits are related
to the location of focal spikes determined by combined EEG/MEG. Epilepsia 2005;46(10):1661-7. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2005.00255.x. PMID: 16190940.
