CC BY
39
DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s1-5-8
Цитирование: Берштейн Л. М. Эпидемия «нестероидной триады» (ожирение, диабет, метаболический синдром) и рак молочной железы // Злокачественные опухоли 2018; 3s1:5—8
Эпидемия «нестероидной триады» (ожирение, диабет, метаболический синдром) и рак молочной железы
Л. М. Берштейн
ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург, Россия
Для корреспонденции: [email protected]
Резюме: Рак молочной железы по целому ряду причин представляется одним из наиболее важных в медицинском и социальном отношении разделов онкологии. Особенности гормональной регуляции маммарного эпителия на разных этапах жизни женщины привлекали и привлекают к себе внимание на протяжении многих десятилетий. В течение немалого числа лет интерес исследователей и клиницистов концентрировался в этой области на стероидном компоненте, прежде всего на эстрогенах, а затем и на прогестинах, что было оправдано и продолжает сохранять несомненную значимость. Тем не менее закономерным образом акценты все в большей степени - не принижая и тем более не отрицая роль стероидного сигналинга и ассоциированных с ним многочисленных событий - вынужденно смещаются в сторону признания важности нестероидной составляющей, которая может быть при желании обозначена как метаболическая, но не ограничивается этим понятием. Оправданность отмеченного сдвига определяется различными факторами, в том числе фундаментального характера, возвращающими на новом витке к проблемам сравнительной биохимии и энергетики нормальных и опухолевых клеток. Однако «вторая сторона медали» (если говорить только о двух из них) не менее важна и значительно более наглядна. Мало кто не согласится с тем, что за последние полвека, и в особенности с начала нынешнего столетия, наблюдается эпидемия (а то и пандемия) состояний, к числу которых причисляются сахарный диабет (прежде всего, 2-го типа), ожирение и так или иначе ассоциированный с ними метаболический синдром, проявляющийся в первую очередь инсулинорезистентностью и снижением толерантности к глюкозе. Задача настоящей публикации состоит в том, чтобы попытаться рассмотреть (сознательно концентрируясь на роли ожирения и жировой ткани), как подобная реальность может отражаться на некоторых особенностях рака молочной железы в эпидемиологическом и клиническом плане и что может и должно делаться для выправления (или, по крайней мере, смягчения) складывающейся ситуации.
Ключевые слова: рак молочной железы, пре- и постменопаузальный, ожирение, диабет, метаболический синдром, связь с риском возникновения и течения опухолевого процесса, ответом на противоопухолевую терапию, меры воздействия
Около 10 лет тому назад нам приходилось отмечать, что одновременное наступление эры трех «вспышек» патологических процессов: неинфекционной (прежде всего, ожирения, сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза), инфекционно-вирусной (СПИДа, возвращения туберкулеза и т. д.) и социальной (курения, алкоголизма, наркомании и др.) ставит их возникновение и оценку в центр той платформы, где смыкаются и пересекаются интересы различных разделов внутренней медицины, эпидемиологии и статистики заболеваний современного человека, не исключая, конечно, и новообразования гормонозависимых тканей [1].
Здесь речь об этом пойдет применительно к раку молочной железы (РМЖ) и в отношении (причем с ограничениями) только первой из этих «вспышек», которую с полным основанием все чаще относят к числу эпидемий, несмотря на возможную вариабельность сведений в зависимости от заболевания/состояния и региона/страны. По недавно
представленным данным, заболеваемость раком молочной железы в Санкт-Петербурге (стандартизованный показатель), оставаясь одной из лидирующих, возросла с 2010 к 2015 г. на 8,8% [2] и возрастет на 11,3% от 2010 к 2020 г., по североамериканским сведениям [3]. Надежная статистика метаболического синдрома (в силу понятных обстоятельств связанных с необходимостью лабораторного обследования больших по объему популяций) отсутствует, однако учет заболеваемости сахарным диабетом и ожирением ведется и специальными организациями, и (особенно при диабете) на государственном уровне. В частности, по данным International Diabetes Federation (IDF), общее число взрослых больных сахарным диабетом составляло в 2017 г. 425 млн человек, а к 2045 г. - по прогнозам - эта цифра может вырасти до 629 млн [4]. В Российской Федерации число больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), по сведениям, опубликованным в середине 2018 г., составило 4,15 млн, увеличившись за 5 лет на 13,0%. При этом
среди причин смерти при СД2 онкопатология стабильно занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний [5].
Характерным для СД2 является тот факт, что 8-9 больных из каждых 10 имеют при этом заболевании избыточную массу тела. Распространенность ожирения у подростков и взрослых растет быстрыми темпами, прогнозы в этом отношении весьма неутешительны, тем более что увеличение доли лиц с избыточной массой тела со временем «тянет» за собой накопление контингентов с признаками СД2 и метаболического синдрома [6]. Какова роль этих событий конкретно в отношении заболеваемости РМЖ, сказать можно лишь предположительно, но определенный параллелизм в данных медицинской статистики говорит в пользу того, что последствия могут быть достаточно серьезными.
В этом отношении заслуживают быть отмеченными несколько моментов, свидетельствующих о своеобразии связей как диабета (см. [7,8]), так и в первую очередь ожирения с риском развития РМЖ. Достаточно давно известно, что при высоком индексе массы тела у женщин в репродуктивном периоде опасность возникновения маммарных карцином заметно ниже, чем при тех же конституциональных особенностях в менопаузе, что подтверждается и недавними наблюдениями, все больше концентрирующимися на обсуждении возможных механизмов подобных различий [9, 10].
Не менее важным является тот факт, что ожирение как фактор риска по-разному связано с отдельными мо-лекулярно-биологическими типами РМЖ [11, 12], среди которых в этом отношении выделяется (хотя и с указанием на некоторую противоречивость данных) и трижды негативный вариант опухоли [12]. Среди модифицирующих факторов следует отметить, что и само ожирение отличается гетерогенностью, что позволяет, в частности, выделять как «стандартное» (сочетающееся с признаками ин-сулирорезистентности) и так называемое «метаболически здоровое» ожирение [13, 14], и оценивать с этих позиций особенности риска возникновения рака молочной железы в пре- и постменопаузальном периоде [15].
В качестве существенного элемента обсуждаемой проблемы, помимо оценки риска развития заболевания, регулярно поднимается вопрос о том, влияют ли ожирение и самостоятельные или ассоциированные с ним метаболические нарушения на течение (исходы) РМЖ, включая ответ на противоопухолевую терапию. К настоящему времени складывается представление, что при избыточной массе тела, зафиксированной в момент диагноза, общая и опухоль-специфическая выживаемость более низки (по сравнению с женщинами с нормальной массой) и в репродуктивном, и в постменопаузальном возрасте, что заставляет задумываться о том, в чем причина отличия этих сведений от тех, которые выявляются при оценке риска развития заболевания [16]. Возможно, здесь следует
учитывать такие факторы, как подтип опухоли [17] и генетический компонент (включая носительство мутаций BRCA1/2) [18], но, конечно, и модификацию эффекта проводимого специфического лечения, подтверждаемую немалым числом наблюдений.
В частности, представлены данные о том, что прибавка массы тела может ухудшать результаты как адъювант-ной [19], так и неоадъювантной химиотерапии РМЖ [20], хотя, как показано во втором случае, использование доз эпирубицина, циклофосфамида и доцетаксела, пересчитанных на массу тела (full uncapped doses), повышало у больных с ожирением частоту полного морфологического ответа и увеличивало длительность свободного от прогрессирования интервала [21], что ныне активно обсуждается, в том числе с позиций ассоциированной с лечением токсичности. Сведения об эффективности химиотерапии у больных РМЖ, страдающих диабетом, достаточно редки и нуждаются в накоплении. Внимания заслуживает и дополнительная оценка роли ожирения при комбинировании химио- и эндокринной терапии с овариальной супрессией [22].
Обсуждая перечисленные и сопряженные с ними аспекты проблемы, невозможно пройти мимо вопроса о механизмах, благодаря которым может реализоваться влияние «нестероидной триады», в частности ожирения, на возникновение и прогрессирование рака молочной железы. Посредники в реализации такого влияния могут быть системными (включая - помимо эффектов инсулина, инсули-ноподобного фактора роста 1, глюкозы, свободных жирных кислот, липидов, адипокинов и т. д. - угнетение клеточного иммунитета как компонента описанной проф. В. М. Дильма-ном метаболической иммунодепрессии [23]) и локальными.
Среди локальных, или местных, наряду с секреторными факторами и клетками, заселяющими маммар-ный эпителий и ткань самой опухоли (если она уже образовалась), большое внимание при РМЖ уделялось и все больше уделяется жировой ткани, т. е. маммарно-му жиру. Последний продуцирует и гормоноподобные факторы, и субстанции с прогенотоксическим (ДНК-по-вреждающим) действием, формируя основу для развития - по принципу эндокринно-генотоксических переключений - феномена адипогенотоксикоза (превалирования генотоксических свойств над гормональными) [24]. Изучая секрецию культурами маммарной жировой ткани больных РМЖ лептина, адипонектина, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, экспрессию в маммарном жире ароматазы (эстрогенсинтетазы) и катализатора образования ДНК-повреждающих эстро-генных дериватов (4-гидроксилазы эстрадиола), а также исследуя выраженность макрофагальной инфильтрации (по CD68) жировой ткани и накопления в культураль-ной среде 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OH-dG) и маркеров перекисного окисления липидов, удалось показать, что соотношение гормональных и прогеноток-
сических особенностей определяется как локальными (топография участка жировой ткани, доля жира в молочной железе), так и системными (нарушенная толерантность к глюкозе) и внешними (курение) факторами. При этом сдвиг в сторону преобладания прогенотокси-ческих свойств маммарного жира (адипогенотоксикоза) сочетался с менее благоприятными характеристиками опухолевого процесса в молочной железе без явной зависимости от возраста пациенток [24, 25]. Другие исследователи, используя иную терминологию (а именно «жировое воспаление»/adipose inflammation), показали, что активируемая при избыточной массе тела в мам-марном жире ось «ожирение - воспаление - повышение активности ароматазы» является фактором риска развития рецепторпозитивного РМЖ и основой для поиска доступных анализу маркеров этих изменений, включая экспрессию генов, контролирующих пролиферацию в эпителиальных клетках молочной железы [10, 26]. При этом следует учитывать, что процессы типа «жирового воспаления»/адипогенотоксикоза могут происходить и в иных, помимо маммарного, жировых депо (например, в висцеральном жире), дополнительно содействуя развитию инсулинорезистентности [27] и иных гормонально-метаболических нарушений, создающих условия для опухолевого роста [1, 23, 24].
В заключение с учетом сказанного выше можно прийти к выводу, что неблагоприятные последствия эпидемии «нестероидной триады», рассмотренные здесь, преимущественно, на примере ожирения и нередко по своей выраженности в процентном выражении превосходящие некоторые позитивные результаты консервативной терапии, обоснованно привлекали и привлекают внимание в качестве объекта для воздействий, потенциально способных уменьшить степень риска возникновения РМЖ и улучшить прогноз заболевания по крайней мере у определенного контингента больных. Такие воздействия могут включать определенные варианты весоредуцирующей терапии (начиная от изменения диеты и повышения физической активности [28] вплоть до бариатрической/метаболической хирургии, по современным взглядам, существенно снижающей риски развития РМЖ [29]), применение многопрофильных препаратов типа бигуанида метформина (см. [30, 31]) и некоторых других антидиабетических и иных фармакологических средств (например, статинов), а также начинающих более активно разрабатываться подходов как к подавлению сигнальных путей, ассоциированных с развитием и стабилизацией ожирения, так и к управлению жировой тканью, в том числе в отношении предотвращения метаболизма и инактивации в ней некоторых противоопухолевых препаратов [32].
Литература • References
1. Берштейн Л. М. Рак гормонозависимых тканей в системе основных неинфекционных заболеваний человека. Санкт-Петербург: Эскулап. 2009, 180 с. (Berstein L. M. Cancer of hormone-dependent tissues in the frame of main non-communicable diseases. St/Petersburg: Aesculap. 2009. 180 p.).
2. Беляев А. М., Манихас Г. М., Мерабишвили В. М. (ред). Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге и других административных территориях Северо-Западного федерального округа России (заболеваемость, смертностность, контингенты, выживаемость больных). Санкт-Петербург: Ассоциация онкологов Северо-Запада. 2016, с. 29. [Belyaev A.M., Manikhas G.M., Merabishvili V.M. /eds/. Malignant tumors in St.Petersburg and other administrative territories of the North-West Federal district of Russia: morbidity, mortality, prevalence rate, survival. Saint-Petersburg. 2016, p. 29].
3. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014. Vol. 74. P. 2913-2921.
4. IDF Diabetes Atlas. Eighth Edition. 2017 (Key messages & Resources). http://www.diabetesatlas.org (вход совершен 29.08.2018).
5. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018. Т. 21. С. 144-159. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AA, Isakov MA. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of hypoglycaemic therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes Mellitus. 2018. Vol. 21. P. 144-159].
6. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017. Vol. 390. P. 2627-2642.
7. Salinas-Martinez AM, Flores-Cortes LI, Cardona-Chavarria JM et al. Prediabetes, diabetes, and risk of breast cancer: a case-control study. Arch Med Res. 2014. Vol. 45. P. 432-438.
8. Коваленко И. М., Берштейн Л. М. Сравнительные гормон-ассоциированные и клинико-морфологические особенности рака молочной железы и эндометрия у больных, страдающих и не страдающих диабетом. Вопросы онкологии, 2017. Т. 63.
С. 752-757. [Kovalenko I.M., Berstein L.M. Comparative hormone-associated and clinical-morphological features of breast and endometrial cancer in patients with and without diabetes. Vopr. Onkol. 2017. Vol. 63. P. 752-757].
9. Goodwin PJ. Obesity and breast cancer - what's new? Expert Rev Endocrinol Metab. 2017. Vol. 12. P. 35-43.
10. Zhao H, Wang J, Fang D et al. Adiposity Results in Metabolic and Inflammation Differences in Premenopausal and Postmenopausal Women Consistent with the Difference in Breast Cancer Risk. Horm Cancer. 2018. Vol. 9. P. 229-239.
11. Gershuni V, Li YR, Williams AD et al. Breast cancer subtype distribution is different in normal weight, overweight, and obese women. Breast Cancer Res Treat. 2017. Vol. 163. P. 375-381.
12. Brouckaert O, Van Asten K, Laenen A et al. Body mass index, age at breast cancer diagnosis, and breast cancer subtype: a cross-sectional study. Breast Cancer Res Treat. 2018. Vol. 168. P. 189-196.
13. Primeau V, Coderre L, Karelis AD et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). 2011. Vol. 35. P. 971-981.
14. Berstein LM, Poroshina TE, Turkevich EA et al. Features of endometrial cancer in patients with 'metabolically healthy' versus 'standard' obesity: the decreasing frequency of metabolically healthy obesity. Future Sci OA. 2015. Vol. 1(4). P. FSO68.
15. Park YM, White AJ, Nichols HB et al. The association between metabolic health, obesity phenotype and the risk of breast cancer. Int J Cancer. 2017. Vol. 140. P. 2657-2666.
16. Chan DS, Vieira AR, Aune D et al. Body mass index and survival in women with breast cancer-systematic literature review and metaanalysis of 82 follow-up studies. Ann Oncol. 2014. Vol. 25. P. 1901-1914.
17. Cho WK, Choi DH, Park W. et al. Effect of Body Mass Index on Survival in Breast Cancer Patients According to Subtype, Metabolic Syndrome, and Treatment. Clin Breast Cancer. 2018 Apr 19. pii: S1526-8209(17)30765-6. doi: 10.1016/j.clbc.2018.04.010. [Epub ahead of print].
18. Guinan EM, Hussey J, McGarrigle SA. A prospective investigation of predictive and modifiable risk factors for breast cancer in unaffected BRCA1 and BRCA2 gene carriers. BMC Cancer. 2013 Vol. 13:138. doi: 10.1186/1471-2407-13-138.
19. Mayer EL. Early and late long-term effects of adjuvant chemotherapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013. P. 9-14.
20. Kogawa T, Fujii T, Fouad TM et al. Impact of change in body mass index during neoadjuvant chemotherapy and survival among breast cancer subtypes. Breast Cancer Res Treat. 2018. Jun 18. doi: 10.1007/s10549-018-4853-4. [Epub ahead of print].
21. Farr A, Stolz M, Baumann L et al. The effect of obesity on pathological complete response and survival in breast cancer patients receiving uncapped doses of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy. Breast. 2017. Vol. 33. P. 153-158.
22. Sendur MA, Aksoy S, Akoncy MB. et al. Role of obesity on the efficacy of exemestane plus ovarian suppression in hormone receptor-positive premenopausal breast cancer. Future Oncol. 2015. Vol. 11. P. 905-907.
23. Dilman VM. Metabolic immunodepression which increases the risk of cancer. Lancet. 1977; Vol. 2(8050). P. 1207-1209.
24. Berstein LM, Kovalevskij AY, Poroshina TE et al. Signs of proinflammatory/genotoxic switch (adipogenotoxicosis) in mammary fat of breast cancer patients: role of menopausal status, estrogens and hyperglycemia. Int J Cancer. 2007. Vol. 121. P. 514-519.
25. Берштейн ЛМ, Ковалевский АЮ, Порошина ТЕ и др. Прогенотоксический сдвиг в маммарном жире (адипогенотоксикоз): связь с клиническими и биологическими особенностями рака молочной железы. Вопр. онкол. 2008. Т. 54 (3). С. 294-302 [Bershtein LM, Kovalevskii AIu, Poroshina TE et al. Progenotoxic shift in mammary adipose tissue (adipogenotoxicosis): association with clinical and biological characteristics of breast cancer. Vopr Onkol. 2008. Vol. 54. P. 294-302].
26. Howe LR, Subbaramaiah K, Hudis CA, Dannenberg AJ. Molecular pathways: adipose inflammation as a mediator of obesity-associated cancer. Clin Cancer Res. 2013. Vol. 19. P. 6074-6083.
27. Lee BC, Lee J. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance. Biochim Biophys Acta. 2014. Vol.1842. P.446-462.
28. Lohmann AE, Pimentel I, Goodwin PJ. Novel Insights Into the Impact of Lifestyle-Based Weight Loss and Metformin on Obesity-Associated Biomarkers in Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2018 May 18. doi: 10.1093/jnci/djy080. [Epub ahead of print].
29. Mackenzie H, Markar SR, Askari A. Obesity surgery and risk of cancer. Br J Surg. 2018 Jul 13. doi: 10.1002/bjs.10914. [Epub ahead of print].
30. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S et al. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1304-1308.
31. Berstein LM. Modern approach to metabolic rehabilitation of cancer patients: biguanides (phenformin and metformin) and beyond. Future Oncol. 2010. Vol. 6. P. 1313-1323.
32. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J et al. Adipocytes sequester and metabolize the chemotherapeutic daunorubicin. Mol Cancer Res. 2017. Vol. 15. P. 1704-1713.
