CC BY
35
Результаты маммографии у женщин в постменопаузе с нарушениями углеводного обмена и метаболическим синдромом
Проф. Л.М. БЕРШТЕЙН*, к.м.н. Д.А. ВАСИЛЬЕВ, к.б.н. Т.Е. ПОРОШИНА, к.б.н. И.Г. КОВАЛЕНКО
Mammographic breast density in postmenopausal women presenting with the disturbances of carbohydrate metabolism and metabolic syndrome
L.M. BERSTEIN, D.A. VASILIEV, T.E. POROSHINA, I.G. KOVALENKO
ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург
Маммографическая плотность молочных желез (МПМЖ) исследована визуальным методом у 51 женщины в постменопаузе. Регистрировали антропометрические и биохимические показатели натощак и в ходе перорального глюкозото-лерантного теста. У женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе/впервые выявленным сахарным диабетом (n=16) МПМЖ в среднем не отличалась от таковой у женщин без нарушений углеводного обмена (n=35). При наличии признаков метаболического синдрома обнаружена тенденция к снижению МПМЖ [16,5±4,3% (n=17) против 24,4±3,1% (п=34) у женщин без таких признаков]. Балльный предсказательный диабетический индекс в отличие от уровня гликемии и реактивной инсулинемии связан с МПМЖ отрицательной обратной связью в наибольшей степени у женщин с нарушениями углеводного обмена и признаками метаболического синдрома. Индекс массы тела — важная переменная, модифицирующая взаимосвязь МПМЖ с исследованными показателями. Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе и метаболический синдром, относимые к факторам риска развития рака молочной железы, не связаны с повышением МПМЖ, что свидетельствует о различии механизмов гормонально-метаболической предрасположенности к этим состояниям.
Ключевые слова: маммографическая плотность молочных желез, диабет, нарушение толерантности к глюкозе, метаболический синдром, рак молочной железы.
Mammographic breast density (MBD) was determined visually in 51 postmenopausal women examined in the fasting state and after oral glucose level for obtaining their anthropometric and laboratory characteristics. The women presenting with impaired glucose tolerance/newly diagnosed diabetes mellitus (n=16) had the same MBD values as those having no such disorders (n=35). In the presence of the symptoms of metabolic syndrome, mammographic breast density tended to decrease to 16.5±4.3% in 17 women compared with 24.4±3.1% in 34 women without such symptoms. The diabetes risk score, unlike the blood glucose and reactive insulin levels, showed negative correlation with the MBD values. Such inverse relationship was especially pronounced in the women with the disturbances of carbohydrate metabolism and symptoms of metabolic syndrome. The inverse correlation between these characteristics and MBD values showed the strong dependence on the body mass index. It is concluded that parameters associated with impaired glucose tolerance and metabolic syndrome considered to be risk factors of the development of breast cancer are unrelated to increased mammographic breast density which suggests the difference in the mechanisms responsible for hormonal and metabolic predisposition to these pathologies.
Key words: mammographic breast density, diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, metabolic syndrome, breast cancer.
Повышенная маммографическая плотность молочных желез (МПМЖ) относится к числу ведущих и доступных оценке параметров, указывающих на значительное, доходящее до 4—6-кратного [1], увеличение риска развития рака этого органа (РМЖ). Факторы, ассоциированные с повышением МПМЖ, могут быть подразделены на негормональные и гормональные [1, 2]. Среди гормональных наиболее часто изучалась значимость уровня стероидных гормонов, однако указаний на заметную роль гиперэстрогенемии или гиперандрогенемии получено не было. Показатели жирового (за исключением антропометрических критериев) и углеводного
обмена исследовались в данном отношении значительно реже [2, 3]. Это позволяет считать недостаточно изученным вопрос о связях проявлений метаболического синдрома, инсулинорезистентности и сниженной толерантности к глюкозе (которые, прежде всего в постменопаузе, относятся к числу факторов риска РМЖ [4, 5]) с МПМЖ. Анализ этих связей и явился задачей настоящей работы.
Материал и методы
Обследована 51 находящаяся в постменопаузе женщина (средний возраст 56,4±0,6 года) без онко-
© Коллектив авторов, 2012 16
*e-mail: [email protected]
логических заболеваний. Все пробанды подвергались маммографическому обследованию в ходе плановой диспансеризации и ранее у эндокринолога не лечились. Маммография выполнялась на аппаратах сходного типа, оценка маммограмм производилась в латерально-медиальной проекции, оптимальной для просмотра всех отделов железы. Суждение о плотности молочных желез основывалось на визуальной оценке маммограмм двумя независимыми экспертами с помощью метода N. Boyd и соавт. [6].
У всех обследуемых за несколько дней до или через небольшое время после маммографии после 10—12-часового ночного голодания регистрировали индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и бедер, соотношение этих окружностей и проводили пероральный глюкозотолерантный тест (40 г глю-козы/м2). В сыворотке определяли уровень глюкозы (точки 0, 60 и 120 мин), общего холестерина, ХС ЛПВП, триглицеридов (энзимоколориметрическим методом, наборы фирмы «Вектор-Бест», Россия) и суммарных липопротеинов; рассчитывали коэффициенты глюкозы 60/0 и 120/0. Уровень инсулина определяли иммуноферментным методом (наборы Monobind, Inc., США) в сыворотке на 0-й и 120-й минуте теста, после чего рассчитывали коэффициенты Инс 120/0 и HOMA ([гликемия, 0 мин х ин-сулинемия, 0 мин]/22,5) для оценки степени инсу-линорезистентности. Нарушения толерантности к глюкозе и признаки метаболического синдрома (минимум три позитивных маркера) выявлялись на основе критериев ВОЗ, Международной федерации по изучению диабета (IDF) и отечественных рекомендаций [7]. У всех обследуемых собирали сведения, позволявшие рассчитать так называемый предсказательный диабетический индекс, FINDRISK [8], с учетом роли семейного фактора.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ SigmaPlot for Windows и Statistica 7.0. Сравнение показателей в отдельных группах (M±m) осуществлялось на основе i-критерия Стьюдента. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05. Корреляции между МПМЖ и другими параметрами оценивали ранговым методом Спирмена. Ре-
грессионный анализ (в целях уточнения роли ИМТ в связи двух независимых переменных с МПМЖ) проводили в системе 81а1Мюа 7.0.
Результаты и обсуждение
У 35 женщин не было нарушений углеводного обмена, а у 16 они колебались от нарушенной толерантности к углеводам до явного сахарного диабета. Признаки метаболического синдрома были обнаружены у 17 (9 из них — с нарушениями углеводного обмена) женщин. Диабетический балльный индекс (ДБИ) в группе в целом был равен 8,39+0,46, у женщин с нарушением толерантности к глюкозе/ сахарным диабетом — 10,12+0,70, а у женщин без таких нарушений — 7,60+0,54 (р=0,01); частота ДБИ ^ 12 баллов (свидетельствующем об умеренно повышенном риске развития сахарного диабета [8]) составляла 23,5, 43,8 и 14,3% соответственно. В группах метаболический синдром (+) и метаболический синдром (—) средние значения ДБИ равнялись 10,77+0,57 и 7,21+0,52 (р<0,01), а частота случаев с ДБИ ^ 12 баллов — 47,1 и 14,7% соответственно.
У женщин с нарушениями углеводного обмена МПМЖ не отличалась от таковой у женщин без таких нарушений. В то же время в группе метаболический синдром (+) отмечалась тенденция к снижению МПМЖ по сравнению с группой метаболический синдром (—) (9=0,16) (табл. 1). Женщины без нарушений углеводного обмена были в среднем на 2,6 года моложе, чем в группе метаболический синдром (—) (р=0,02), что могло бы сказаться [1], но тем не менее не сказалось на МПМЖ. У них же, несмотря на отсутствие различий в ИМТ и соотношении «окружность талии/окружность бедер», был несколько меньшим размер молочных желез (р=0,18), что также, по средним данным, не отразилось на маммографической плотности. В группе метаболический синдром (+) на фоне тенденции к снижению МПМЖ размер молочных желез (р=0,08), ИМТ (р=0,05) и, особенно, соотношение окружностей талии и бедер (р=0,01) были больше, чем в группе метаболический синдром (—) (см. табл. 1).
Таблица 1. Маммографическая плотность молочных желез, возраст и антропометрические параметры у женщин сравниваемых групп (М±т)
Группа n МПМЖ, % Возраст, годы Индекс массы тела (ИМТ), усл. ед. Соотношение окружностей талия/ бедра Размер молочных желез, усл. ед.
Без нарушений углеводного обмена 35 21,7+2,9 55,6+0,7 26,9+0,7 0,82+0,01 2,75+0,17
С нарушенной толерантностью к 16 21,9+5,2 58,2+0,7 28,6+1,1 0,85+0,02 3,12+0,22
глюкозе/впервые выявленным СД2
Без признаков метаболического 34 24,3+3,1 55,9+0,6 26,6+0,7 0,80+0,01 2,72+0,17
синдрома
С проявлениями метаболического 17 16,6+4,3 57,4+1,2 29,3+1,1 0,89+0,01 3,18+0,19
синдрома
При анализе ранговых корреляций МПМЖ с антропометрическими параметрами и показателями углеводного и липидного обмена выяснилось: а) эти корреляции (за исключением «отношения» с гликемией 0 и 60 мин и холестеринемией) имели обратно пропорциональную направленность; б) обратная связь МПМЖ с ИМТ и соотношением окружностей талии и бедер у женщин без нарушений углеводного обмена или метаболического синдрома нередко была выражена в большей степени, чем при наличии таких нарушений; в) наличие последних практически не влияло на выраженность негативной связи МПМЖ с инсулинемией и индексом инсули-норезистентности (табл. 2).
В исследованиях, проведенных ранее на различных популяциях [1, 10], отмечалось, что при избыточной массе тела МПМЖ, как правило, более низка. Это явилось одним из оснований для оценки выявленных взаимоотношений с учетом ИМТ.
При этом использовали два подхода: а) рассчитывали те же коэффициенты корреляции в группах с ИМТ выше и ниже медианы; б) проводили множественный регрессионный анализ, принимая в качестве зависимой переменной МПМЖ, а в качестве независимых переменных (ДБИ, инсулине-мию, НОМА), с одной стороны, и ИМТ, с другой. При первом подходе у женщин с нарушениями углеводного обмена или метаболическим синдромом и ИМТ, большем медианы, отмечалось усиление выраженности негативной корреляции исследованных показателей с МПМЖ. Напротив, в отсутствие метаболических нарушений при ИМТ больше медианы эти корреляции ослабевали. В частности, приме-
нительно к связи между МПМЖ и индексом НОМА были получены следующие значения ранговых корреляций: в группе с нарушенной толерантностью к глюкозе —0,55, в группе с метаболическим синдромом —0,47, в группе без нарушений углеводного обмена 0,26 и в группе без метаболического синдрома 0,13; соответствующие значения в аналогичных группах без учета ИМТ составляли —0,43; —0,21; -0,27 и -0,34 (см. табл. 2).
Основные результаты регрессионного анализа отражены в табл. 3. Степень сопряженности исследуемых факторов, включающих ИМТ, с МПМЖ оказалась выше, с одной стороны, при нарушениях углеводного обмена, а с другой — при отсутствии признаков метаболического синдрома.
Следует еще раз напомнить, что избыток массы тела, нарушенная толерантность к глюкозе (вплоть до явного сахарного диабета), признаки инсулинорези-стентности и метаболический синдром сочетаются с факторами риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе [4, 5, 12]. К ним же, причем с большей значимостью, относят повышение МПМЖ [1, 2]. В то же время повышение массы тела в постменопаузе сопряжено со снижением величины МПМЖ [10]. Это позволяло предположить, что механизмы реализации повышенной МПМЖ, с одной стороны, и нарушений, ассоциированных с диабетом, центральным ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, с другой, — различны [2, 10]. Поскольку такой вывод имеет далеко идущие последствия, в том числе прикладного характера, анализ особенностей МПМЖ у женщин с перечисленными состояниями представляет несомненную важность.
Таблица 2. Коэффициенты ранговой корреляции между МПМЖ и антропометрическими и гормонально-метаболическими показателями в сравниваемых группах женщин
Группа
Параметр
без нарушений углеводного обмена (и=35)
с нарушенной толерантностью к глюкозе/впервые выявленным СД2 (и=16)
без признаков метаболического
с проявлениями метаболического синдрома (и=17)
ИМТ, кг/м2 -0,38 -0,30 -0,53 -0,15
Т/Б -0,35 -0,11 -0,23 -0,10
Размер молочных желез -0,35 -0,41 -0,25 -0,48
Гликемия, 0 мин -0,04 0,01 -0,10 0,31
Гликемия, 60 мин -0,08 0,32 0,11 0,05
Гликемия, 120 мин -0,29 0,14 -0,13 0,02
Гликемия, 120/0 -0,33 0,21 0,17 -0,07
ДБИ -0,23 -0,36 -0,10 -0,33
Общий ХС 0,32 -0,15 0,25 0,01
ХСЛПВП 0,33 -0,08 0,14 0,19
Триглицеридемия -0,07 -0,63 -0,23 0,01
Инсулинемия, 0 мин -0,26 -0,46 -0,32 -0,27
Инсулинемия, 120 мин -0,41 -0,35 -0,30 -0,31
Инсулинемия, 120/0 -0,34 -0,12 -0,14 -0,12
НОМА -0,27 -0,43 -0,34 -0,21
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; Т/Б — соотношение окружностей талии и бедер; ДБИ — предиктивный диабетический балльный индекс; ХС — холестерин; НОМА — показатель инсулинорезистентности. Коэффициенты, характеризующиеся статистически достоверной значимостью (р<0,01 —0,05), выделены жирным шрифтом, а близкие к таковой — курсивом.
До начала настоящего исследования было известно лишь считанное число работ, посвященных анализу МПМЖ у больных сахарным диабетом. В одной из них никакой связи с МПМЖ найдено не было [3], а в другой было установлено снижение МПМЖ у больных репродуктивного возраста и отсутствие
каких-либо изменений этого показателя у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом [13]. В единственном исследовании, посвященном роли метаболического синдрома и выполненном на представительницах индейских племен Северной Америки, авторы [9] ограничились обследованием женщин
Таблица 3. Результаты моделирования методом множественной регрессии «подчиненности» величины маммографической плотности молочных желез (зависимой переменной) влиянию факторов, выделенных жирным шрифтом, и индекса массы тела (как независимых переменных)
Группа
Параметр без нарушений углеводного обмена (и=35) с нарушенной толерантностью к глюкозе/впервые выявленным СД2 (n=16) без признаков метаболического синдрома (и=34) с проявлениями метаболического синдрома (и=17)
ДБИ -0,23 —0,36 -0,10 -0,33
вДБИ 0,203 0,004 0,751 -0,57
вИМТ -0,55 -0,59 -1,10 0,17
Multiple R 0,428 0,589 0,760 0,478
R2 0,183 0,347 0,579 0,229
Adjusted R 0,13 0,247 0,551 0,118
F 3,59 3,46 21,31 2,08
p 0,04 0,06 0,0002 0,161
Инсулинемия, 0 мин -0,26 -0,46 -0,32 -0,27
вИНС 0 -0,11 -0,38 -0,09 -0,52
вИМТ -0,36 -0,44 -0,51 -0,03
Multiple R 0,415 0,686 0,561 0,534
R2 0,172 0,471 0,315 0,285
Adjusted R 0,12 0,39 0,27 0,183
F 3,34 5,79 7,13 2,79
p 0,048 0,016 0,003 0,095
Инсулинемия, 120 мин -0,41 -0,35 -0,30 -0,31
вИНС 120 -0,25 -0,21 -0,02 -0,40
вИМТ -0,28 -0,56 -0,54 -0,19
Multiple R 0,416 0,624 0,557 0,446
R2 0,173 0,389 0,310 0,199
Adjusted R 0,16 0,295 0,266 0,084
F 4,31 4,15 6,97 1,74
p 0,021 0,04 0,003 0,211
Инсулинемия, 120/0 -0,34 -0,12 -0,14 -0,12
вИНС 120/0 -0,13 0,285 0,207 -0,11
вИМТ -0,37 -0,41 -0,53 -0,23
Multiple R 0,423 0,629 0,593 0,220
R2 0,179 0,396 0,352 0,048
Adjusted R 0,128 0,302 0,311 -0,087
F 3,49 4,25 8,44 0,357
p 0,042 0,037 0,011 0,705
HOMA -0,27 -0,43 -0,34 -0,21
вНОМА -0,09 -0,39 -0,10 -0,44
вИМТ -0,36 -0,44 -0,50 -0,06
Multiple R 0,412 0,690 0,563 0,459
R2 0,170 0,477 0,317 0,211
Adjusted R 0,118 0,396 0,272 0,098
F 3,28 5,92 7,19 1,87
p 0,051 0,014 0,003 0,19
Примечание. ДБИ — диабетический предиктивный балльный индекс; в — коэффициент, позволяющий сравнивать относительный вклад каждой независимой переменной в вариацию зависимой; Multiple R — множественный коэффициент корреляции построенной модели, отражающий силу связи между исследуемыми факторами; R2 — коэффициент детерминации (R Square); Adjusted R — скорректированный на потерю степеней свободы коэффициент множественной детерминации; F — критерий Фишера; p — уровень значимости модели. В первой строке для каждого показателя — коэффициенты ранговой корреляции с МПМЖ (из табл. 2).
в возрасте 42—52 лет с сохраненным менструальным циклом и установили умеренную обратную связь (р=0,12) проявлений синдрома с величиной МПМЖ. Данное наблюдение, естественно, не исчерпывает проблемы, в частности, в силу того, что один из параметров, оказывающих влияние на МПМЖ — избыточная масса тела, ведет себя как фактор риска РМЖ в репродуктивном и постменопаузальном периоде противоположным образом [4, 14].
Наше исследование выявило ряд ранее неизвестных закономерностей. Так, установлено, что при наличии признаков метаболического синдрома тенденция к снижению МПМЖ обнаруживается и в менопаузе (см. табл. 1); следовательно, в этом отношении не имеется различий с данными [9], выявленными в репродуктивном возрасте. У женщин с нарушениями углеводного обмена и признаками метаболического синдрома величина диабетического балльного индекса негативно связана с МПМЖ в большей, а ИМТ и соотношение окружностей талии и бедер — в меньшей степени, чем при отсутствии таких нарушений (см. табл. 2). В свою очередь ИМТ (предположительно, за счет содержания жира в теле) оказался той переменной, которая модифицирует взаимосвязь МПМЖ с исследованными параметрами в зависимости от наличия или отсутствия сниженной толерантности к глюкозе/проявлений метаболического синдрома (см. табл. 3).
В совокупности, это, во-первых, подтверждает мнение [2, 10] о том, что гормонально-метаболиче-
ские факторы, приводящие к повышению МПМЖ и риска рака молочной железы в менопаузе, далеко не всегда тождественны, во-вторых, позволяет предположить, что эффекты антидиабетического бигуанида метформина (которому присущи противоопухолевые свойства [15, 16]) должны оцениваться с позиций его влияния не только на суммарную МПМЖ, но и раздельно на динамику изменений в плотных и неплотных областях молочных желез, представленных соответственно железистой/фиброзной и жировой тканью.
Выводы
1. У женщин в постменопаузе с метаболическим синдром выявлена тенденция к снижению маммографической плотности молочных желез (МПМЖ).
2. При сниженной толерантности к глюкозе/ метаболическом синдроме величина диабетического балльного индекса (ДБИ) негативно связана с МПМЖ в большей, индекс массы тела (ИМТ) и соотношение окружностей талии и бедер — в меньшей степени, чем при отсутствии таких нарушений.
3. Величина ИМТ — важная переменная, степень модифицирующего влияния которой на связь МПМЖ с такими параметрами, как ДБИ, тощако-вая и реактивная инсулинемия и индекс НОМА, зависит от наличия или отсутствия признаков сниженной толерантности к глюкозе и метаболического синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vachon C.M., van Gils C.H., Sellers T.A., Ghosh K., Pruthi S., Brandt K.R., Pankratz V.S. Mammographie density, breast cancer risk and risk prediction. Breast Cancer Res 2007; 9: 6: 217.
2. Boyd N.F., Martin L.J., Bronskill M., Yaffe M.J., Duric N., Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 16: 1224—1237.
3. Sellers T.A., Jensen L.E., Vierkant R.A., Fredericksen Z.S., Brandt K.R., Giuliano A.R., Pankratz V.S., Cerhan J.R., Vachon C.M. Association of diabetes with mammographic breast density and breast cancer in the Minnesota breast cancer family study. Cancer Causes Control 2007; 18: 5: 505—515.
4. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология (традиции, современность и перспективы). СПб: Наука 2004; 343.
5. Cowey S, Hardy R.W. The metabolic syndrome: A high risk state for cancer? Am J Pathol 2006; 169: 1505—1522.
6. Boyd N.F., Byng J.W., Jong R.A., Fishell E.K., Little L.E., Miller A.B., Lockwood G.A., Tritchler D.L., Yaffe M.J. Quantitative classification of mammographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Screening Study. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 9: 670—675.
7. Национальное руководство по эндокринологии. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М 2009; 1064.
8. Lindstrom J., Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003; 26: 725—731.
9. Conroy S.M., Butler L.M., Harvey D., Gold E.B., Sternfeld B., Greendale G.A., Habel L.A. Metabolic syndrome and mammo-
graphic density. The study of women's health across the nation (SWAN). Int J Cancer 2010.
10. Boyd N.F., Martin L.J., Sun L., Guo H., Chiarelli A., Hislop G., YaffeM, Minkin S. Body size, mammographic density, and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 11: 2086—2092.
11. Дрейпер Н, Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. Множественная регрессия. Пер. с англ. 3-е изд. М: Диалектика 2007; 912.
12. Healy L.A., Ryan A.M., Carroll P., Ennis D., Crowley V., Boyle T., Kennedy M.J., Connolly E., Reynolds J.V. Metabolic syndrome, central obesity and insulin resistance are associated with adverse pathological features in postmenopausal breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010; 22: 4: 281—288.
13. Roubidoux M.A., Kaur J.S., Griffith K.A., Sloan J., Wilson C., No-votny P., Lobell M. Correlates of mammogram density in southwestern Native-American women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 6: 552—558.
14. Calle E.E., Thun M.J. Obesity and cancer. Oncogene 2004; 23: 38: 6365—6378.
15. Берштейн Л.М. Бигуаниды: экспансия в практическую онкологию (прошлое и настоящее). СПб: Эскулап 2010; 144.
16. Дедов И.И, Бутрова С.А., Берковская М.А. Потенциальные возможности метформина в профилактике и лечении онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом 2-го типа. Ожирение и метаболизм 2011; 1: 26: 40—50.
