CC BY
249
ОБОЗРЕНИЕ
© ШМИДТ Т.Е., 2015 УДК 616.832-004.2-092-079.4
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА И ОПТИКОМИЕЛИТА
[по материалам совместного конгресса американского и европейского комитетов по изучению рассеянного склероза. Сентябрь 2014, Бостон, США (2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS meeting ( MSJ, 2014, v.20, № S1)]
Шмидт Т.Е.
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
В обозрении приводятся данные об увеличении заболеваемости рассеянным склерозом (РС) и обсуждаются возможные причины этого. Рассматриваются возможные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития РС. Представлены новые данные о значимости поражения серого вещества головного и спинного мозга, атрофии мозга, поиска биомаркеров,которые могли бы помочь в диагностике РС и предсказать ответ на проводимую терапию, Приводится определение недавно введенного термина «радиологически изолированный синдром» и описание «корковых» обострений РС. Подчеркивается сложность проведения дифференциального диагноза между РС и рядом схожих с ним заболеваний, в том числе с оптикомиелитом. Представлена разница в клинической картине между се-ропозитивными и серонегативными по антителам к аквапорину-4 пациентами с оптикомиелитом.
Ключевые слова: рассеянный склероз; факторы риска.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015;20(1): 49-56.
Shmidt T.E.
EPIDEMIOLOGY, PATHOGENESIS, SYMPTOMS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF MULTIPLE SCLEROSIS AND NEUROMYELITIS OPTICA [according the materials of Joint ACTRIMS-ECTRIMS meeting, September, 2014, Boston (MSJ, 2014, v.20, № S1)]
Neurological and neurosurgical department, scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow
The review presents the data on increasing the incidence of multiple sclerosis (MS) and possible causes of the increase. Possible modifying and non-modifying risk factors of MS are reviewed. The article presents the new data concerning value of grey matter lesions in brain and spinal cord, brain atrophy and biomarkers that could help in MS diagnosis and prediction of treatment response. Recently introduced terms "radiologically isolated syndrome " and "cortical relapses " are discussed. The difficulties in differential diagnosis between MS and similar diseases as neuromyelitis optica are presented. The differences between aquaporin-4 positive and negative patients with neuromyelitis optica are presented.
Key words: multiple sclerosis; risk factors
Citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20(1): 49-56.
Эпидемиология
Заболеваемость рассеянным склерозом (РС) продолжает увеличиваться. В Норвегии распространенность РС в 1961 г. составляла 24:100 000; в 1985 г. - 75:100 000, а в 2012 г. она составила уже 203:100 000. Как полагают, это объясняется лучшей диагностикой, большей продолжительностью жизни пациентов на фоне современной терапии и значительно изменившимися за 50 лет факторами внешней среды (ШШиш8еп I., Midgard Я.). Анализ распространенности РС в Канаде показал, что за последние 20 лет она увеличивается на 5% в год (Ю^-№е11 Е. и соавт). Увеличение чис-
Сведения об авторе:
Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд. мед.наук, доц. каф. неврологии и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, e-mail: [email protected].
ла больных с РС, в числе прочих причин, может быть связано с улучшившимися санитарными условиями и меньшим числом паразитарных заболеваний. Гельминты являются мощными модуляторами иммунной системы хозяина. Они индуцируют Т-лимфоциты, продуцирующие противовоспалительные цитокины, и угнетают Т-лимфоциты с противоположными свойствами (Соггеа1е I.).
Учитывая высокую стоимость современных препаратов, применяемых для лечения РС, и утрату работоспособности большой части таких пациентов, заболевание представляет значимую социально-экономическую проблему. Так например, в Норвегии в 2013 г. прямые и непрямые затраты на одного пациента в год составили 11 337 €. При этом большая часть этой суммы приходится на непрямые затраты - 63%. Непрямые затраты для мужчин на 10% больше, так как они до начала болезни, как правило, зарабатывали больше женщин. Доля неработающих пациентов с РС больше, чем
с другими тяжелыми и хроническими заболеваниями. Только менее одной трети пациентов с РС, имеющих легкую степень инвалидизации, работают полный день (Findling O. и соавт.). Прямые затраты одинаковы для мужчин и женщин.
«Стоимость» РС зависит от скорости его прогрес-сирования, частоты и тяжести обострений, количества необходимых МРТ-исследований и назначаемой терапии. Затраты на одного пациента с быстрым про-грессированием заболевания за последние 30 лет составили 410 000 €, а в будущем эта сумма возрастет до 600 000 €. Для больных с медленным прогрессирова-нием РС ожидается рост затрат с 29 000 до 97 000 € (Svendsen B. и соавт.). Для лечения легкого обострения РС необходимо 503 €, среднего - 1 385 € и тяжелого - 8 862 € (O'Connell K. и соавт.). Наибольшая стоимость одной госпитализации при EDSS 7 и 8 баллов - 822 € и 897 €. Так как с нарастанием инвалидизации число МРТ-исследований уменьшается, наибольшая стоимость МРТ-исследований - при EDSS 2 балла. Среди иммуномодулирующих препаратов наиболее дорог финголимод, годовая стоимость которого на одного пациента составляет 24 758 €, наименее дорог копак-сон - 8 659 €. С нарастанием балла EDSS стоимость иммуномодулирующей терапии в связи с уменьшением показаний для нее снижается, а стоимость дополнительных приспособлений для ходьбы и переоборудования жилища возрастает (Donath V.).
Проанализированы причины госпитализаций 283 213 пациентов с РС за 10 лет (помимо диагностических задач и лечения обострений). В 30% наблюдений это была артериальная гипертензия, в 25,2% - инфекция мочевых путей, в 14% - депрессивные расстройства, в 11% - нейрогенный мочевой пузырь, в 10% - септицемия, в 4% - аспирационная пневмония и эпилептические припадки и в 1,6% - оптический неврит (ОН). В группе пациентов до 18 лет наиболее частой причиной госпитализации был ОН. Мочевая инфекция, гипер-тензия и аспирационная пневмония наиболее часто приводили к госпитализации у пожилых (Pattel A. и соавт).
Как известно, дефицит витамина D является фактором риска развития РС. Низкий уровень в сыворотке 25-дигидроксида витамина D ассоциирован с большим числом очагов, обострений и ранней инвалидизацией. Показано, что при ВПРС низкий уровень витамина коррелирует с истончением коры мозга. Отсутствие такой корреляции при ремиттирующем РС (РРС) может отражать различную роль витамина D в воспалении при РРС и нейродегенерации при ВПРС. Нельзя исключить, что его применение, особенно при ВПРС, может ограничить развитие атрофии коры (Ontaneda D. и соавт.). Уровень этого метаболита определяли в сыворотке больных, участвующих в клиническом исследовании с интерфероном бета. Самая низкая концентрация его обнаружена у пациентов в России (38,9 нмоль/л), самая высокая - в Северной Америке (70,8 нмоль/л). Концентрация 25-дигидроксида витамина D была обратно пропорциональна числу активных очагов, однако связи с атрофией мозга и прогрессирова-нием РС обнаружено не было (Ascherio A. и соавт.).
В нескольких сообщениях указывалось на сезон-
ные колебания в активности РС. Отмечено уменьшение числа обострений осенью и зимой и обнаружена обратная зависимость их частоты от содержания ме-латонина в крови пациентов с РРС. Введение мелато-нина экспериментальным животным приводит к значительно более мягкому течению экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), что сопровождается снижением числа Т17 в лимфоузлах. Таким образом, не исключено, что мелатонин является эндогенным средовым фактором, вовлеченным в патогенез РС (Farez M. и соавт.).
Накапливается все больше данных, что кишечная флора участвует в аутоиммунных процессах. Различные факторы внешней среды - применение антибиотиков, вакцинации, диета, стресс - меняют микрофлору кишечника. Во многих работах указывается ее влияние на развитие целого ряда заболеваний. Кишечный дисбиоз обусловливает тяжесть болезни Крона, диабета 1-го типа, ожирения, аутизма (Baranzini S. и соавт.). Показано, что полисахарид А, продуцируемый B. fragilis, находящимися в толстом кишечнике, является мощным иммуномодулятором, защищающим от развития ЭАЭ. Его клиническая эффективность связана с дозозависимым увеличением Т-регуляторных клеток, продуцирующих противовоспалительный интер-лейкин-10 (иЛ-10) и снижением провоспалительного фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа). На сегодняшний день полисахарид А является единственным симбиотическим продуктом с доказанной эффективностью при различных воспалительных процессах в ЦНС (Kasper L. и соавт., Wang Y. и соавт.).
Модифицируемым фактором риска развития РС является курение. Курение ассоциировано с более ранним началом заболевания, увеличением скорости прогрессирования РС и худшим долгосрочным прогнозом (Marrie R., Batista S. и соавт.). Кроме того, курение увеличивает риск появления нейтрализующих антител к интерферонам бета и антител к натализумабу, что снижает эффективность терапии. Это подтверждает гипотезу о том, что легкие являются иммуноре-активным органом (Olsson T. и соавт.). Показано, что курение увеличивает экспрессию генов, участвующих в воспалительных процессах при РС (Ammitzboell C. и соавт.). Курение, хотя является фактором риска развития и прогрессирования РС, не оказывает влияния на частоту обострений и нейровизуализационную активность заболевания (Kvistad S. и соавт.).
В нескольких исследованиях показано, что больший риск развития РС имеют лица с низким образовательным уровнем. Это может объясняться влиянием распространенности курения и факторами, обусловливающими низкий уровень витамина D в определенных социальных группах (Bjornevik K. и соавт.).
Риск развития РС также увеличивает ожирение в подростковом возрасте (Kavak K. и соавт). Оно нарушает клеточный иммунитет и приводит к хроническому иммунно-обусловленному воспалению (Alfredsson L. и соавт.). Жировая ткань является источником группы цитокинов, известных под названием адипокины, а также провоспалительного интерлейкина-6 (ИЛ-6). К адипокинам относятся: лептин, адипонектин и резистин. Большинство ади-
покинов являются провоспалительными, но ади-понектин, напротив, оказывает противовоспалительное действие. Уровень его повышается натощак. В эксперименте показано, что ограничение калорийности пищи значительно снижает восприимчивость животных к ЭАЭ и улучшает его течение. Это ассоциируется со снижением уровня лептина и ИЛ-6 и повышением уровня адипонектина и кортикостерона (Cross A.).
Недавно в экспериментальных работах было показано, что диета с большим количеством соли (хлорида натрия) влияет на Т-клеточный ответ при аутоиммунных процессах в ЦНС (Hucke S. и соавт.). Быстрый рост числа пациентов с РС в Японии может объясняться изменением диетической приверженности населения со снижением потребления поваренной соли. Однако в очень крупном исследовании, проведенном в США, не показано влияния различных диет на риск развития РС (Rotstein D. и соавт.).
Патогенез
Между очагами РС и «нормально выглядящим» белым веществом МРТ обнаруживает «промежуточную» интенсивность сигнала. Подобные участки получили название - диффузно измененное белое вещество - diffusely-abnormal white matter -DAWM. Гистологически в этих участках обнаруживается потеря как миелина, так и аксонов. Однако по наличию в этих участках весьма незначительного числа Т- и В-лимфоцитов, а также активированной микроглии они не отличаются от «нормально выглядящего» белого вещества. Следовательно, за потерю миелина и аксонов в диффузно измененном белом веществе в большей степени ответственны не воспалительные, а нейродегенеративные процессы (Laule C. и соавт.).
Показано, что в патогенезе РС важную роль играют Т17-лимфоциты. Главной мишенью интерлейкина-17 (ИЛ-17), ассоциированного с Т17-лимфоцитами, в ЦНС являются астроциты. Вероятно, рецепторы ИЛ-17 есть и на нейронах (Raffel J. и соавт.). Не исключено, что другие ИЛ играют более важную, чем ИЛ-17, роль в инциации воспаления в нервной системе. Одним из таких ИЛ, также ассоциированным с Т17-лимфоцитами, является ИЛ-26, увеличивающий проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновение Т-лимфоцитов и, возможно, других иммунных клеток в ЦНС (Broux B. и соавт.).
РС традиционно рассматривается как аутоиммунное заболевание, основную роль в патогенезе которого играют Т-лимфоциты. Однако эффективность при РС терапии, направленной на регуляцию В-лимфоцитов, и наличие лимфоидных фолликулов в менингеальных о болочках у части больных с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) позволяют предположить важную роль В-клеток в патогенезе этого заболевания. Показано, что гематоменингеальный барьер более проницаем для В-клеток, чем ГЭБ. В следующей работе авторы планируют определить фенотип этих клеток (Michel L. и соавт.).
На модели ЭАЭ показано, что оксистеролы - окис-ные формы холестерола - обладают провоспалитель-ной активностью. Предоположено, что они могут
быть мишенью в терапии РС (Chalmin F. и соавт.).
К настоящему времени хорошо известно, что при РС поражается не только белое, но и серое вещество в ЦНС. Поражение серого вещества коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания. Предполагается, что серое вещество страдает вторично вслед за воспалительными изменениями в оболочках мозга и возникающей глютаматной эксайтотоксич-ностью (Klaver R. и соавт). Повреждается серое вещество как коры, так и подкорковых ядер, коры мозжечка и серое вещество спинного мозга. Атрофия серого вещества в большой степени независима от демие-линизации и начинается с височных и префронталь-ных областей коры головного мозга и ядер таламуса (Geurts J.). Атрофия таламуса обнаруживается уже на стадии клинически изолированного синдрома (КИС) и в дальнейшем коррелирует с физической инвалиди-зацией, когнитивными нарушениями и утомляемостью (Rocca M.). Анализ аутопсийного материала показал, что при РС в подкорковом сером веществе происходят как демиелинизация, так и диффузная нейродегенера-ция (Huitinga I. и соавт.).
Демиелинизация наиболее выражена в хвостатом ядре и гипоталамусе и встречается уже на ранних стадиях РС. Демиелинизация и нейродегенерация ассоциированы с оксидативным повреждением, что подтверждается накоплением железа в олигодендро-цитах (ОДЦ) и миелине (Hametner S. и соавт.). Деми-елинизация приводит к возрастающей потребности аксонов в энергии, что временно компенсируется активацией митохондрий. Однако этот эффект быстро истощается, и дефицит АТФ приводит к ионному и оксидативному стрессу с последующей аксональной и ретроградной постсинаптической нейрональной дегенерацией (Bellizzi M. и соавт.).
Главным источником энергии для нейронов является лактат. Он доставляется к нейронам транспортером монокарбоксилазы-1, который широко представлен на ОДЦ. При РС обнаруживается дефицит транспортера монокарбоксилазы-1. Это приводит к нарушению транспорта лактата к нейронам, что и вызывает ней-родегенерацию. Эти результаты предполагают, что ак-сональная дегенерация может предшествовать демие-линизации и является результатом дисфункции ОДЦ (Calabresi P.).
У пациентов с отсутствием атрофии головного мозга с помощью специальной МР-техники - phase sensitive inversion recovery (PSIR) - оценивали атрофию серого вещества спинного мозга в грудном отделе. Она оказалась более выраженной при прогрессирующих формах РС и коррелировала с инвалидизацией, независимо от атрофии серого вещества головного мозга (Schlaeger R. и соавт.). На аутопсийном материале показано, что потеря аксонов в спинном мозге на всем его протяжении составляет примерно 50%, но только на шейном уровне она обусловлена демиелинизацией. На более низких уровнях спинного мозга поражение аксонов происходит в результате валлеровской или тракт-специфической дегенерации (Carassiti D. и со-авт.).
Глия в очагах демиелинизации содержит хондро-итин сульфат - протеогликаны, которые замедляют
аксональную регенерацию и ремиелинизацию, нарушая дифференцировку и созревание прогенитор-ных ОДЦ. На животной модели демиелинизации для снижения синтеза этих протеогликанов применяли N-ацетилглюкозамин (флуорозамин), что привело к усилению ремиелинизации.
В сыворотке и ЦСЖ пациентов с РС обнаружены аксон-специфические антитела к белку нейрофасци-ну. Они хотя и не оказывают прямого патогенетического действия, могут связываться с Fc-рецепторами иммунных клеток и вызывать повреждение аксонов путем антитело-независимой цитотоксичности (Black J., Freedman M.).
При прогрессирующих формах РС обнаружено значительное снижение концентрации гамма-амино-масляной кислоты (ГАМК) в сенсомоторной коре и гиппокампе. Это может свидетельствовать о потере нейронов и синапсов, что приводит к моторной дисфункции (Cawley N. и соавт.). В одной из работ показано снижение числа нейронов коры на 40% у пациентов с длительным течением РС (Carassiti D. и соавт.).
Очагам демиелинизации в коре при РС придается все больше значения. Полагают, что именно от них зависят степень когнитивных нарушений и инвалиди-зация. Корковые очаги лучше определяются при проведении МРТ с силой поля 7Т, особенно во FLAIR- и Т2-режиме (Jonkman L. и соавт.). Связь между очагами в коре головного мозга и очагами в белом веществе малопонятна. С помощью нейровизуализационной методики DIR показано, что очаги в белом веществе прямо связаны с корковыми очагами (Tillema J-M. и соавт.). Очаги в коре вызывают дегенерацию аксонов в «нормально выглядящем» белом веществе, а значит, они ответственны за прогрессирование РС (Evangelou N. и соавт.). Толщина коры коррелирует с инвалидизацией больше, чем объем очагов в Т1- и Т2-режимах в белом подкорковом веществе (Reuter K. и соавт.). Оставалось неясным, обусловлена ли атрофия коры ретроградной дегенерацией аксонов из очагов демиелини-зации, расположенных в белом веществе полушарий. Проанализирована ее степень у пациентов с тяжелым повреждением сенсомоторных трактов (при травме спинного мозга и оптикомиелите), опухолеподобными воспалительными очагами и РРС. При заболеваниях со значительным повреждением сенсомоторных трактов обнаружена лишь незначительная атрофия коры в сенсомоторной зоне, а при РРС она значимо больше даже в отсутствие очагов в спинном мозге и при малом объеме очагов в головном мозге. Таким образом, показано, что ретроградная дегенерация аксонов играет только незначительную роль в развитии корковой атрофии (Seppi D. и соавт.). Степень атрофии серого вещества головного мозга при РРС, по мнению авторов, не коррелирует с клиникой, активностью РС или накоплением демиелинизирующих очагов. Таким образом, механизм развития дегенерации серого вещества не связан с воспалением (Damasceno A. и соавт.).
Клинические и МРТ-данные свидетельствуют о том, что атрофия спинного мозга на уровне С2-3 сегментов больше оказывает влияние на инвалидизацию, чем объем очагов в головном мозге или его атрофия (Liu Z. и соавт.).
Продолжается активный поиск биомаркеров, которые могли бы помочь в понимании этиопатогене-за РС, в ранней и определенной диагностике, давали прогноз, предсказывали ответ на лечение и являлись основанием для создания новых препаратов.
У больных с доброкачественным течением РС значительно снижен уровень антител к белкам теплового шока. Белки теплового шока - семейство протеинов, регулирующих функцию молекулярного шапе-рона HSP70 путем стимуляции активности АТФазы. Они вовлечены в такие процессы, как ответ на стресс, дифференцировку клеток и регуляцию апоптотиче-ской смерти клетки. Снижение уровня антител к этим белкам может быть потенциальным биомаркером доброкачественного течения РС, а определение механизмов этого снижения иммунного ответа может открыть новые терапевтические перспективы (Kivisakk P. и соавт., Cichalewska M. и соавт.).
Проведение МР-спектроскопии на томографе с силой магнитного поля 7Т показало повышение уровня глютатиона (вещества с антиоксидантными свойствами, защищающего клетки от воздействия свободных радикалов) в «нормально выглядящем» белом веществе и снижение его в очагах демиелинизации. При этом его содержание отрицательно коррелировало с уровнем нейронального и аксонального маркера -N-ацетиласпартата. Полученные данные предполагают тот факт, что оксидативный стресс играет важную роль в аксональном повреждении (Li Y. и соавт.). В другом исследовании у пациентов с агрессивным течением РРС обнаружено значительное повышение уровней глютамата и глютамина, являющихся маркерами ней-рональной эксайтотоксичности, без снижения уровня N-ацетиласпартата. Таким образом, обнаружение эксайтотоксичности является суррогатным маркером последующего прогрессирования РС (Fleischer V. и соавт.). Известно, что глютамат является основным активирующим нейромедиатором. Снижение его уровня отражает потерю синапсов и является биомаркером нейродегенерации. Методом МР-спектроскопии у пациентов с РС и у здоровых лиц определяли уровни глютамата, N-ацетиласпартата, креатина, холина и мио-инозитола. Единственным метаболитом, содержание которого в головном мозге значимо снижено по сравнению со здоровыми, оказался глютамат, что свидетельствует о снижении синаптической функции или потере синапсов. Как полагают, снижение уровня глютамата может служить биомаркером РС (MacMillan E. и соавт.).
Ранее было предположено, что определенную роль в патогенезе РС играет мочевая кислота, уровень которой в сыворотке крови пациентов с РС значительно ниже, чем у здоровых. В достаточно большом исследовании с участием 415 больных с РС и 111 здоровых лиц, подобранных по полу и возрасту, эти данные получили подтверждение: при РС уровень мочевой кислоты значимо меньше (253,6 ± 3,0 ммоль/л) нормы (269,2 ± 6,6 ммоль/л) (Moccia M. и соавт.).
Ранее было показано, что при обострениях РРС в ЦСЖ значительно повышается уровень фетуина-А -одного из транспортных белков крови. Участие его в
патогенезе подтверждается в эксперименте, так как уровень фетуина-А коррелирует с выраженностью ЭАЭ, и обнаружена повышенная экспрессия его в зонах демиелинизации и в сером веществе. Кроме того, показано, что на фоне лечения натализумабом уровень его снижается, что коррелирует с клиническим эффектом препарата. Предлагается проводить определение в ЦСЖ уровня фетуина-А для подтверждения субклинической активности РС при прогрессирующих формах РС, так как нейровизуализационные признаки активности процесса в таких случаях практически отсутствуют (Harris V. и соавт.).
В очагах с активным воспалением присутствуют активированные макрофаги, часть из которых содержит большое количество железа. Обнаружение таких очагов in vivo может служить биомаркером, отличающим активные очаги от хронических неактивных очагов (Wisnieff C. и соавт.). Повышенная концентрация железа в глубоком подкорковом сером веществе, видимая на МРТ как гипоинтенсивность в Т2-режиме, обнаруживается уже на стадии КИС в хвостатом ядре, бледном шаре, таламусе. Таким образом, накопление железа является ранним и регион-специфичным феноменом РС. Связь этого феномена с клиникой заболевания и с проводимым лечением предстоит выяснить (Khalil M. и соавт.). По некоторым данным, повышение содержания железа в подкорковых ядрах ассоциируется с физическим и когнитивным дефектами и коррелирует с баллом EDSS и атрофией мозга (Schmalbrock P. и соавт.).
У 50% больных с впервые возникшим ОН позже развивается РС. Проводили МРТ с контрастированием 31 пациенту с ОН через 2 нед после его развития и 17 здоровым лицам. У всех пациентов обнаружена значительно большее число контрастируемых очагов на Т1-взвешенном изображении, что свидетельствует о проницаемости ГЭБ, в перивентрикулярном «нормально выглядящем» белом веществе по сравнению со здоровыми. Эта разница была особенно значительной у тех больных, у которых в последующие 2 года развился РС. В «нормально выглядящем» сером веществе такого различия не было. Тот факт, что проницаемость ГЭБ оказалась повышенной даже у больных с ОН, не перешедших в РС, позволяет считать нарушение проницаемости ГЭБ маркером неспецифического воспаления в ЦНС. Однако, учитывая непродолжительный период наблюдения, не исключено, что повышенная проницаемость ГЭБ может быть маркером развития РС в будущем (Cramer S. и соавт.).
Клиника
У 10-40% пациентов РС протекает агрессивно. При подобном течении болезни инвалидизация наступает в 2-4 раза быстрее и длительность жизни сокращается на 11 лет (Menon S.).
У 50% пациентов с РС имеется спастичность. Длительно существующая выраженная спастичность без лечения вызывает боль и приводит к развитию контрактур.
У значительной части пациентов с РС наблюдается тремор, как правило, интенционный, который значительно влияет на инвалидизацию. Структурно-функ-
циональные основы его неясны, что делает необходимым его детальное феноменологическое изучение. Замечено, что у пациентов с тремором часты дистони-ческие проявления: жесты-антагонисты и дистониче-ские позы. Наличие дистонии указывает на повреждение мозжечково-паллидо-таламокортикальных связей (van der Walt A. и соавт.).
Эпилептические припадки при РС встречаются чаще (в 2-4%), чем в популяции. Патофизиология этого не совсем ясна. В этих случаях обнаруживается атрофия гиппокампа и парагиппокампальной извилины, а также височной доли. Это соотносится с тем, что фенотипически эпилептические припадки при РС, как правило, являются височно-долевыми (Calabrese M. и соавт.). Следует отметить, что среди пациентов с РС и эпилептическими припадками в У случаев эпилептические припадки были единственным проявлением КИС или одним из его проявлений (Jammoul A. и со-авт.).
Из нервно-психических нарушений при РС наиболее часта депрессия, которая отмечается почти у 50% больных и хорошо поддается лечению антидепрессантами. Недавно проведенная работа демонстрирует связь депрессии со степенью поражения белого вещества полушарий головного мозга (Rocca M. и соавт.). При первично-прогрессирующем РС (ППРС) депрессия имеется у 23% пациентов; при РРС - у 27%; при вторично-прогрессирующем РС (ВПРС) - у 60%. Учитывая столь высокую частоту этого нервно-психического расстройства, предложено в скрининговое обследование включать опросник оценки депрессии Бека (Solaro C. и соавт.). В одной из работ у l0O8 пациентов с РС оценивали депрессию по медицинским документам и по ощущению ее самими больными в течение 4 последних недель. Депрессия обнаружена у 71% пациентов. На ее наличие не оказывают влияния возраст, раса, пол, длительность РС и проводимое лечение. Чаще депрессия имеется у одиноких пациентов, с частыми обострениями и при значении по шкале EDSS больше 2 баллов. Больные с депрессией чаще прекращают лечение иммуномодулирующими преп-паратами (Stone L. и соавт.). При сравнении большого числа пациентов с РС и без него оказалось, что 35% больных с РС назначались психотропные препараты (наиболее часто СИОЗС) и только 10% больных без РС (Brenner P. и соавт.).
Личностные черты играют роль в восприятии болезни и отношении к лечению. Невротизированные личности склонны к соматизации и менее привержены лечению (Strober L. и соавт.). Выделяют хроническое беспокойство, отличное от генерализованного тревожного расстройства. Оно ассоциировано с такими характерными для РС нарушениями, как хроническая боль, нарушения сна, утомляемость (Pomeroy I. и соавт.).
«Склеротическая эйфория», описанная Ж.-М. Шарко в 1877 г., встречается значительно реже. Она присутствует лишь при выраженных когнитивных нарушениях и деменции (Benedict R.).
Недавние исследования выявили сходные факторы риска развития шизофрении, биполярных расстройств и РС. К ним относят иммунологические из-
менения, дефицит витамина D и инфекции. Анализ базы данных в Англии показал, что у больных с РС значительно выше риск шизофрении, шизотипиче-ских и биполярных расстройств. Психиатрический диагноз часто ставится в первый год после установления диагноза РС (Ramagopalan S. и соавт.).
Как полагают, в развитии когнитивных нарушений (КН) при РС основную роль играют нейродегене-ративные процессы (Hughes A. и соавт.). КН при этом заболевании обусловлены вовлечением в патологический процесс передних и латеральных отделов таламу-са (Bisecco A. и соавт.), неэффективной корковой реорганизацией (Petracca M. и соавт.) и нарушением тала-мо-кортикального взаимодействия (Tona F. и соавт.).
Предикторами развития КН в большей степени являются юкста- и лейкокортикальные очаги, чем чисто интракортикальные (Louapre C. и соавт.).
Показано, что атрофия задних отделов мозолистого тела ассоциирована с нарушением вербальной памяти и скорости информационных процессов (Martin M. и соавт.). Подчеркивается важная роль мозолистого тела в обеспечении именно скорости информационных процессов (Uher T. и соавт.).
Показано, что снижение активности в префрон-тальной области коры и амигдале коррелирует с затруднением распознавания эмоций других людей (Pfaff L. и соавт.).
Принято выделять доброкачественную форму РС. Однако нейропсихологическое тестирование не выявило разницы в скорости нарастания КН при доброкачественном и обычном течении РС. Таким образом, нейропсихологическое обследование целесообразно проводить даже при минимальной физической инва-лидизации или ее отсутствии (Gajofatto A. и соавт.). У взрослых КН коррелируют с числом и объемом кортикальных очагов, определяемых с помощью DIR. КН зависят от объема очагов в белом веществе (Rocca M. и соавт.). КН отмечаются в 30-50% случаев детского РС. Снижение скорости информационных процессов часто является первым симптомом РС у детей и подростков (Bigi S. и соавт.). В ряде случаев КН у детей коррелируют со снижением объема задней доли мозжечка (Weier K. и соавт.). Сравнение КН у пациентов одного возраста при классическом дебюте РС и при начале его в детстве не выявило разницы, несмотря на большую длительность болезни при последнем. Полагают, что это объясняется хорошими компенсаторными возможностями из-за большей пластичности мозга в детском возрасте (Hakiki B. и соавт.).
Утомляемость при РС имеется у 70-90% больных. Выделяют центральную (когнитивную) и периферическую (физическую) утомляемость, которая может быть субъективным ощущением или объективным проявлением (Sandry J. и соавт.). Методом функциональной МРТ показано, что при РРС после умственного напряжения сохраняются гиперактивность лобно-височно-затылочных связей и нарушение таламо-кортикального взаимодействия (Zecca C. и соавт.). При утомляемости у больных с РС показано нарушение связей базальных ганглиев с лобной корой. По сравнению со здоровыми лицами и больными без утомляемости у пациентов с наличием
этого симптома снижена активация левой средней височной извилины, левой дополнительной моторной зоны, верхних лобных извилин с обеих сторон, левой постцентральной извилины, левой подушки и хвостатого ядра с обеих сторон. Таким образом, при утомляемости нарушены активация и время взаимодействия между различными участками моторной сети (Rocca M. и соавт.).
Автономные нарушения, отмечаемые уже на ранних стадиях РС, встречаются у 50-86% пациентов. Они нарушают качество жизни и увеличивают утомляемость, но не влияют на инвалидизацию (Cortez M. и соавт.). При обследовании больных с КИС у 66% из них были обнаружены автономные расстройства. При этом в 25% случаев они были представлены вазовагальными обмороками, в 18% - синдромом постуральной орто-статической тахикардии, в 16% - ортостатической ги-потензией (Crnosija L. и соавт.). С помощью холтеров-ского мониторирования обнаружено, что вариабельность сердечного ритма у пациентов с РС значительно снижена (Ozbek D. и соавт.). Также показано, что при РС на ЭКГ удлинены интервалы QRS и QT и чаще имеется блокада правой ножки пучка Гиса. Эти изменения особенно часты у мужчин (Obradovic D. и соавт.). Нарушения сердечного ритма при РС в некоторых случаях могут приводить к смерти. Полагают, что аритмии могут быть обусловлены очагами в нижнешейном (С5-С7) - верхнегрудном (Th1-Th4) отделах спинного мозга (Kilintireas K. и соавт.). По некоторым данным, с РС коморбидны ишемические инсульты и оппортунистические инфекции (Capcun G. и соавт.). При РС ишемическая болезнь сердца у больных моложе 60 лет встречается чаще, чем в популяции. Это объясняют тем, что снижение физической активности пациентов приводит к развитию атеросклероза. Кроме того, ишемия миокарда и кардиоаритмии при неизмененных коронарных артериях могут быть связаны с тем, что очаги демиелинизации в верхнегрудном отделе спинного мозга обусловливают избыточную симпатическую активность сосудов, приводящую к коронарной вазоконстрикции (Andreadou E. и соавт.).
В 2014 г. впервые было отмечено, что у больных с РС температура тела достоверно выше, чем у здоровых, и составляет в среднем 37 °С по сравнению с 36,87 °С. Ранее было показано, что повышенная температура тела ассоциирована с повышенной физической утомляемостью. Применение антипиретиков и охлаждающих процедур снижает утомляемость. Теми же авторами показано, что температура тела у больных с РРС выше, чем у пациентов с ВПРС, что, по мнению исследователей, может отражать активный воспалительный процесс, характерный для РРС (Leavitt V. и соавт.). Однако в других исследованиях это не получило подтверждения.
Нарушения мочеиспужания имеются у 54% пациентов с РС. Не найдено связи типа этих нарушений с вариантом течения РС. Большая площадь очагов на МРТ и наличие 3 и более перивентрикулярных очагов увеличивают вероятность этих нарушений. Наличие очагов демиелинизации в стволе головного мозга не влияет на развитие тазовых нарушений (Wdowiak L. и соавт.).
Ранее полагали, что невропатические боли и патофизиологически близкие им симптомы, связанные с первичным поражением или дисфункцией в ЦНС, при РС редки. Однако проведенный анализ литературы показал, что это не так. В большинстве случаев пациенты описывают болезненные дизестезии в конечностях, симптом Лермитта, болезненные тонические спазмы и тригеминальную невралгию (Charlson R. соавт.).
Результаты нескольких исследований позволили предположить, что синдром беспокойных ног при РС связан с очагами в шейном отделе спинного мозга, которые рассматриваются как значимый фактор риска его развития. Этот синдром ассоциирован с нарушениями сна и депрессией. Патофизиология синдрома беспокойных ног требует выяснения. Показано, что у пациентов с наличием данного синдрома выше балл по EDSS, больше частота обострений и более выражены утомляемость и депрессия (Kilinc O. и соавт.).
У пациентов с РС имеются также такие нарушения сна, как его неэффективность, периодические движения конечностей во сне и обструктивные сонные апноэ. Проведение полисомнографии больным с выраженной утомляемостью показало, что практически у всех имеются объективные признаки нарушения сна. При этом свыше чем у 70% больных отмечается несколько таких нарушений (Sater R. и соавт.).
У женщин с РС снижена фертильность, что объясняется высокими уровнями пролактина и андрогенов и сниженным уровнем эстрогенов (Sepulveda M. и соавт.). Примерно половина пациенток, страдающих РС, находится в менопаузе. Замечено, что с ее наступлением инвалидизация нарастает. Проведение заместительной гормональной терапия не оказывает влияния на течение РС (Bove R. и соавт.).
Нарушения в сексуальной сфере среди больных РС имеются у 82-91% мужчин и 59-72% женщин (da Silva R. и соавт.). Сексуальная дисфункция часто недооценивается при рутинном обследовании. При заполнении свободно передвигающимися и полностью себя обслуживающими пациентами с РС шкал сексуальной удовлетворенности (sexual satisfaction scale - SSS) и депрессии выявлена выраженная корреляция степени сексуальной неудовлетворенности с депрессией вне зависимости от пола пациентов, длительности РС и проводимой иммуномодулирующей терапии. Предлагается использовать опросник SSS при оценке качества жизни пациентов с РС (Kes V., Zavoreo I.).
Представлено описание 5 пациентов с «корковыми» обострениями. Они проявлялись следующей симптоматикой: афазия Вернике; аграфия и акальку-лия, не связанные с моторным дефицитом или нарушениями речи; статус парциальных припадков в виде судорожных подергиваний в кисти, распространившихся на всю руку и лицо; остро возникшее пароксиз-мальное повышение мышечного тонуса в ноге; височ-но-долевой эпистатус с психотическими симптомами. Во всех случаях симптоматика возникала остро и длилась более 24 ч, что позволило рассматривать эти нарушения как обострение РС. Сосудистая этиология этих нарушений была исключена. Нейровизуализация методом DIR выявила очаги демиелинизации в соответствующих участках коры. На фоне применения
больших доз кортикостероидных препаратов во всех случаях симптоматика регрессировала. Авторы предлагают включать наличие корковых очагов в диагностические критерии РС (Puthenparampil M. и соавт.).
Педиатрический РС (пРС) с дебютом заболевания до 18 лет встречается с частотой 0,2-0,6:100 000. При возникновении РС в детском возрасте (допубертат-ном) его частота у мальчиков и девочек одинакова. В послепубертатном периоде - девушек больше (Lulu S. и соавт.). У детей, в отличие от взрослых, эпизод острой демиелинизации часто не означает дебюта РС (Hemingway C.). Предиктором развития достоверного РС (дРС) у детей при первом эпизоде демиелинизации является выявление в ЦСЖ олигоклональных антител (Heubinger N. и соавт.).
Среди детей с ОН, не отвечающих критериям РС или ОМ, 45% пациентам ставят диагноз идиопатиче-ского возвратного ОН и ОРЭМ. В нескольких случаях был дигностирован хронический возвратный воспалительный ОН, протекающий так же, как у взрослых (Benson L.).
После ОРЭМ у детей в 70% наблюдений происходит полное восстановление. Однако во многих случаях остаются поведенческие и эмоциональные проблемы и более низкий IQ. После ОРЭМ у 37% детей наблюдается агрессивность, у 22% - импульсивность,у 5% -тревога, у 22% - депрессия, у 29% - раздражительность (Beatty C. и соавт.).
При начале пРС в предпубертатном возрасте объем очагов значимо больше у мальчиков, что сочетается с более тяжелой клинической картиной (Hummel H. и соавт.).
Радиологически и клинически изолированные синдромы (РИС и КИС)
D. Ocuda и соавт. в 2009 г. было введено понятие радиологически изолированного синдрома (РИС). Это означает обнаружение при проведении МРТ типичных для РС очагов в отсутствие какой бы то ни было клинической картины. В 40% наблюдений при РИС обнаруживаются корковые очаги и достаточно часто имеются КН. 5-летние наблюдения показывают, что в 34% таких случаев в последующем развивается КИС. Особенно значимым предиктором КИС являются очаги в шейном или грудном отделе спинного мозга (Lebrun C. и соавт.). В дальнейшем примерно у 30% больных с КИС в течение 1 года возникает вторая атака, и ставится диагноз дРС. В течение последующих 5 лет дРС развивается у большинства пациентов, но примерно четверть всех пациентов с КИС и характерными изменениями на МРТ в течение длительного времени, по крайней мере, в течение 6 лет, не имеют второй атаки. Замечено, что такие больные более старшего возраста и среди них больше мужчин (Brownlee W. и соавт.).
В 5 крупных исследованиях с применением интер-феронов бета и копаксона показано, что наибольшее значение для прогнозирования дРС имеют данные МРТ (Tintore M.). Однако другие авторы полагают, что предиктором развития клиники при РИС и развития дРС при КИС, несмотря на объем очагов на МРТ, является обнаружение в ЦСЖ ИЛ-8 - биомаркера суб-
клинического воспаления (Rossi S. и соавт.). Кроме того, выявление в ЦСЖ на этапе КИС олигоклональ-ных полос липид-специфичного IgM является предиктором высокого риска скорого второго обострения и активного течения РС. В таких случаях, вероятно, следует сразу назначать препараты второй линии - фин-голимод, тизабри - или иммуносупрессоры (Molla B. и соавт., Ozakbas S. и соавт.). Выделены 5 факторов риска переход КИС в дРС: 1) диссеминация в пространстве и времени по критериям 2010 г., 2) очаги в мозолистом теле, 3) наличие олигоклональных антител, 4) утомляемость и 5) очаги на МРТ. Отсутствие таких факторов или наличие лишь одного из них означает низкий риск перехода в дРС; наличие 2-3 факторов - средний, а 4-5 - высокий риск. В одном из исследований через 5 лет после КИС перешли в дРС 19% пациентов из группы низкого риска, 56% - среднего и 93% - высокого риска (Runia T. и соавт.).
Дифференциальный диагноз РС
Диагноз РС ставится после исключения других возможных причин. Нередко РС дебютирует развитием изолированного ОН. Изменения при исследовании зрительных вызванных потенциалов наиболее выражены в острой его фазе, в хронической же более информативны изменения, выявляемые при проведении оптической когерентной томографии (Maggio G. и соавт.). Среди многих других причин этой патологии следует помнить о возможности развития ОН на фоне терапии антагонистами ФНО-альфа. Они применяются для лечения различных воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита и заболеваний мочевого пузыря. Описаны 30 случаев ОН при применении ин-фликсимаба, адалимумаба, этанерцепта. В отличие от ОН при РС боль за глазом и при движениях глазного яблока возникает редко. На фоне прекращения приема антагонистов ФНО-альфа и лечения глюкокортикосте-роидами в 75% случаев наступает значительное восстановление зрения (Laville M-A. и соавт.).
При обнаружении на МРТ очагов в белом веществе головного мозга наиболее часто приходится дифференцировать РС и оптикомиелит (ОМ), мигрень, сосудистую энцефалопатию, системную красную волчанку и болезнь Бехчета с вовлечением нервной системы ^alabrese M. и соавт.). В ряде случаев может помочь проведение высокопольной МРТ, выявляющей при РС пенетрирующие вены в большинстве очагов. Обнаружение центрально расположенной вены в очагах белого вещества позволяет дифференцировать очаги РС от ишемических очагов (Samaraweera A. и соавт.). Кроме того, проведение нейровизуализации с использованием метода DIR позволяет выявлять при РС мелкие очаги в коре головного мозга (Vermersch Р.).
Для дифференциальной диагностики в дебюте болезни РС, васкулита и лакунарного состояния применяют МР-спектроскопию. Соотношение N-ацетиласпартат/ креатинин и N-ацетиласпартат/хо-лин, как признак активации глиальных клеток и аксо-нального повреждения, при РС значимо выше (Salama S. и соавт.).
Весьма трудна дифференциальная диагностика РС и болезни Лебера-плюс, когда, помимо поражения
зрительных нервов, имеется и другая неврологическая симптоматика. В таких случаях МРТ-картина по локализации очагов, наличию «черных дыр» и атрофии мозга неотличима от таковой при РС, и правильной диагностике помогает только генетическое исследование (Matthews L. и соавт.).
У части пациентов с РС в дебюте болезни на МРТ выявляется лишь изолированный опухолеподобный очаг. Наблюдение за больными с единичным очагом в белом веществе размером более 20 мм, накапливающим контраст, гиперинтенсивным в Т2-режиме и ги-поинтенсивным в Т1-режиме, при отсутствии других очагов показало, что 40% из них перешли в дРС (Siri A. и соавт.).
Иногда приходится дифференцировать РС с синдромом Сьюсака, так как нейровизуализационная картина при этом заболевании очень напоминает таковую при РС. Синдром Сьюсака - редкая аутоиммунная васкулопатия, ведущая к окклюзии мелких сосудов в мозге, внутреннем ухе и сетчатке. Клинически заболевание проявляется классической триадой: энцефалопатия, нейросенсорная тугоухость и нарушение зрения (Ringelstein M. и соавт.).
Представлены 5 больных, которым на основании критериев Макдональда 2005 г. поставлен диагноз РС. В ЦСЖ были обнаружены олигоклональные антитела. Трое из них стали получать интерфероны-бета, 2 пациента лечились глюкокортикостероидами. Через несколько лет у них возникли рецидивирующие язвы ротовой полости и гениталий, и был поставлен диагноз болезни Бехчета (Aissa L. и соавт.).
Очаги в белом веществе, обнаруживаемые при МРТ и весьма напоминающие таковые при РС, встречаются при болезни Фогта-Коянаги-Харада - редком аутоиммунном заболевании, при котором поражаются меланоциты. Эта болезнь проявляется увеитом, асептическим менингитом, снижением слуха и иногда - витилиго. Для лечения применяют иммуносупрессоры. Представлены 3 случая этого заболевания, которое дебютировало у всех пациентов после 50 лет.
Представлен первый случай развития РС, подтвержденного данными МРТ, обнаружением олиго-клональных антител в ЦСЖ и биопсией ткани мозга, на фоне применения имплимумаба. Препарат используется для лечения метастатической меланомы. Ранее было описано, что он вызывает развитие ряда имму-ноопосредованных заболеваний - асептического менингита, синдрома Гийена-Барре, миастении (Gerdes L. и соавт.).
Оптикомиелит
При развитии первого демиелинизирующего эпизода в ряде случаев трудно различить дебюты РС, ОМ и заболеваний спектра ОМ (ЗСОМ). Однако это важно, так как ОМ и ЗСОМ требуют длительного лечения иммуносупрессорами для предотвращения обострений, а интерфероны бета, применяемые при РС, могут ухудшать их течение. Распространенность ОМ и ЗСОМ - 1-5:100 000. Ранее одним из диагностических критериев ОМ и ЗСОМ было отсутствие очагов в головном мозге. Однако современные данные свидетельствуют о том, что и при этих заболеваниях об-
наруживаются очаги в area postrema, гипоталамусе, мозолистом теле, пирамидных трактах на уровне лучистого венца и ствола мозга. Нейровизуализацион-ная картина у 10% пациентов с ОМ и ЗСОМ отвечает критериям Баркхофа, принятым для МРТ-картины РС. Таким образом, классическим критериям ОМ отвечают далеко не все пациенты. Весьма важным признаком ОМ и ЗСОМ является наличие антител к аквопорину-4 (АП-4), которые выявляются у 50-90% больных ОМ. Антитела к АП-4 играют патогенетическую роль, вызывая комплементзависимую ци-тотоксичность, что приводит к гибели астроцитов. Предположено, что они также могут (первично или в дополнение к цитотоксическому комплементобус-ловленному эффекту) менять представленность антигенов на астроцитах, что вызывает нарушение их функционирования (Nerrant E. и соавт.).
Скоро будут введены новые критерии диагностики ОМ и ЗСОМ, согласно которым у серопозитивных пациентов для постановки диагноза требуется только 1 клинический признак, а у серонегативных больных или без определения наличия антител к АП-4 - 2 и более. ОМ и ЗСОМ с наличием антител к АП-4 предложено называть аутоиммунными астроцитопатия-ми (Fujihara K.). В нескольких исследованиях недавно показано, что почти у 50% больных с ОМ и ЗСОМ имеются КН с нарушением зрительно-пространственной памяти и скорости информационных процессов. Внимание и управляющие функции остаются относительно сохранными (Kim S. и соавт.).
При ОМ, в отличие от РС, не отмечается прогрессирующей нейродегенерации. Только при РС в динамике прослеживаются атрофия таламуса и диффузные изменения в головном мозге, обнаруживаемые при проведении диффузионно-взвешенной МРТ и методике определения воды миелина. При ОМ ней-родегенеративные изменения обнаруживаются только в зрительном нерве. Таким образом, воспаление при ОМ не вызывает глобальной нейродегенерации. Это вновь ставит вопрос о связи воспаления с нейро-дегенерацией (Matthews L. и соавт.).
Сравнение МРТ шейного отдела спинного мозга 18 пациентов с ОМ и 20 больных с РС выявило одинаковую степень его атрофии. При этом клиническая картина была значительно более выражена при ОМ. МРТ головного мозга обнаруживала увеличение III желудочка мозга при обоих заболеваниях, но увеличение IV желудочка отмечено только при РС (Schneider R. и соавт.).
Сравнение данных МРТ пациентов с ОМ, ЗСОМ и РС, протекающих с поражением зрительного нерва, показало, что при ОМ и ЗСОМ чаще в патологический процесс вовлекается хиазма - в 20% (в 4% при РС) наблюдений и зрительный тракт - в 10% (в 1% при РС). Кроме того, при ОМ и ЗСОМ поражение зрительного нерва более распространенное, а очаги в гипоталамусе характерны только для ОМ и ЗСОМ.
В степени отека зрительного нерва и накопления контраста в нем разницы не выявлено (Lim Y-M. и соавт.). По данным МРТ, в дебюте заболевания для ОМ более характерны очаги в стволе, перикаллезной зоне и в кортико-спинальных трактах, а для РС - перивен-трикулярное расположение очагов и очаги в нижней части височных долей (Kim N. и соавт.).
Специальная методика проведения МРТ с напряженностью поля 7Т при РС обнаруживает патологическое накопление железа в очагах при РС, тогда как при ОМ этого не наблюдается (Chawla S. и соавт.).
Полная потеря зрения чаще развивается при ОМ, чем при РС, но центральный дефект полей зрения чаще обнаруживается при РС (Kawachi и соавт.). Обострения при ОМ более тяжелые, чем при РС, хуже поддаются терапии и оставляют значимый неврологический дефект. Наблюдение за 143 пациентами с ОМ и 43 с ЗСОМ показало, что изолированный миелит чаще (59%) является дебютом заболевания, чем ОН (28%), а одновременное поражение спинного мозга и зрительного нерва встречается только в 10% случаев.
Замечено, что у пациентов с наличием антител к АП-4 ОМ дебютирует в более позднем возрасте (Idiman E. и соавт.). При более позднем начале ОМ он протекает тяжелее и промежутки между обострениями короче. Сопутствующие ОМ аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена, значительно чаще встречаются у молодых больных (Cho H-J. и соавт.).
Серонегативные ОМ и ЗСОМ трудно диагностировать (Weinshenker В.). Часть серонегативных по АП-4 пациентов с ОМ и ЗСОМ серопозитивны по МОГ-IgG. У 290 детей и взрослых с ЗСОМ определяли антитела к АП-4 и МОГ-IgG. У 134 из них не обнаружили антител к АП-4. У 26% из них обнаружены антитела к МОГ-IgG. Пациентов, серопозитивных по обоим антителам, не было. У серопозитивных по антителам к МОГ-IgG больных мягче клинические проявления заболевания, чем у серопозитивных по АП-4. Среди таких пациентов нет преобладания женщин, старше их возраст, чаще отмечается одновременное вовлечение зрительного нерва и спинного мозга, не встречается повреждения ствола мозга с тошнотой и икотой, лучше восстановление зрения в случаях ОН, более каудальное расположение миелита (в люмбосакральном отделе спинного мозга), меньше болезненных тонических спазмов. Кроме того, у них чаще выявляются олигоклональные антитела, характерные для РС: в 60% случаев по сравнению с 16% при ОМ с антителами к АП-4, больше церебральных очагов и лучшее восстановление. Таким образом, серопозитивные по МОГ-IgG пациенты имеют особые клинические черты и меньшую инвалидизацию, чем серопозитивные по АП-4, что предполагает различные патогенетические механизмы (Sato D. и соавт.).
