CC BY
52
Эпидемиология
Эпидемиологические исследования сахарного диабета типа 1 в детском возрасте в Европе
И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, А.О. Емельянов
ГУ Эндокринологический научный центр Щ (дир. — акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I
В последние десятилетия в различных регионах мира проводятся углубленные эпидемиологические исследования СД (СД) типа I, которые позволят уточнить вопросы этиопатогенеза этого заболевания.
Международная группа (IDF) по изучению эпидемиологии СД типа I включает 32 страны мира. Наиболее полно распространенность и заболеваемость СД типа I изучена в следующих регионах: африканском регионе (AFR); восточно-средиземноморском регионе и странах Ближнего Востока (ЕММЕ); европейском регионе (EUR); Северной Америке (NA); Южной и Центральной Африке (SACA); странах Юго-Восточной Азии (SEA); западном тихоокеанском регионе (WP).
Наибольшее количество больных детей насчитывается в Европейском регионе. Заболеваемость СД типа I в детском возрасте колеблется в широких пределах — от наибольшей в Скандинавских странах до низкой в странах, расположенных на юге континента, исключая Сардинию.
Широкая вариабельность заболеваемости может быть объяснена генетическими различиями и факторами окружающей среды. Однако генетические различия не являются доминирующими, так как европейцы, за исключением некоторых популяций, являются достаточно гомогенной группой по сравнению с аборигенами других континентов [1-6]. Поэтому изучение связи заболеваемости СД типа 1 с различными факторами внешней среды поможет в первую очередь расширить наши представления о триггерах аутоиммунного процесса деструкции ß-клеток.
С 1988 г. в рамках общеевропейской программы проводятся исследования по эпидемиологии и профилактике СД типа 1 у детей (EURODIAB) 11 -2]. Часть этой программы (EURODIAB АСЕ) направлена на изучение выявленных факторов риска развития СД типа 1 на основе эпидемиологического исследования 1992-1996 гг., вторая часть (EURODIAB TIGER) посвящена изучению генетических факторов в развитии СД типа 1 на основе популяционных молекулярно-генетических исследований [1-2].
Проводилась регистрация новых случаев СД типа 1 среди детей в некоторых регионах Европы. К 1999 г. в программу исследования вошло 44 центра по регистрации заболевания, которая охватила 3 млн. детей из большинства европейских наций. Все это позволило
создать характеристику географического распределения СД типа 1 и изучить изменения заболеваемости во времени. В отдельных регионах изучались значения генетических факторов в развитии СД типа 1, ассоциация с другими заболеваниями и возможные негенетические факторы развития диабета [3-11]. В результате проведенных исследований подтвержден чрезвычайно высокий уровень заболеваемости в Европе. Стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости колебался в различных центрах от 3.2 на 100 тыс. детского населения в Македонии до 40.2 на 100 тыс. в Финляндии [12]. Максимальная заболеваемость во всем мире зарегистрирована в Финляндии в 1998 г. — 48,5 на 100 тыс. [13].
10-летний анализ подтвердил прежние данные [1, 6] о том, что уровень заболеваемости СД типа 1 продолжает увеличиваться в среднем по Европе на 3,2% в год [14]. Наиболее высокий прирост заболеваемости в возрастной группе 0-4 года — на 4,8%, минимальное нарастание в возрастной группе 10-14 лет — на 2,1%. Абсолютное увеличение заболеваемости примерно одинаково во всех возрастных группах. Длительное проспективное исследование позволило детализировать динамику заболеваемости в различных регионах. Оказалось, что в регионах с высоким риском развития СД (Сардиния, Северная Европа, исключая Финляндию) не наблюдалось значительного увеличения заболеваемости за последние десятилетия, это подтвердило предположение, что эти регионы достигли плато в изменении заболеваемости. В то же время в регионах с более низкой заболеваемостью (Центральная и Восточная Европа) частично продолжается ее быстрое увеличение. Вариабельность в изменении заболеваемости в большинстве случаев также не может быть объяснена с позиций генетики, учитывая относительную генетическую однородность населения Европы.
Зависимость заболеваемости СД типа 1 от благосостояния популяции
Выдвинуто предположение, что в некоторых популяциях стимулировать развитие СД типа 1 у детей могут факторы социального развития.
Анализ географического проспективного регистра СД типа 1 у детей до 15 лет в 44 центрах Европы проводился с 1989 по 1994 г. В него вошло 16 362 больных [12].
Эпидемиология
Сахарный лиабет
Была установлена сильная ассоциация СД типа 1 с такими индикаторами национального благосостояния, как детская смертность (отрицательная корреляция — г=-0,64) и внутренний валовой продукт (г=0,56), также с такими показателями, как потребление молока (г=0,58) и кофе (г=0,51). Таким образом, широкая вариабельность заболеваемости СД типа 1 в Европе может быть частично объяснена уровнем национального благосостояния [12].
Ранее была обнаружена связь СД типа 1 с материальным благосостоянием семьи в трех из четырех малых по объему исследованиях в Великобритании [15-18], где была зафиксирована низкая заболеваемость СД типа 1 в малообеспеченных семьях.
Найденные индикаторы национального благосостояния, ассоциирующиеся СД типа 1, являются аналогами факторов риска, пока еще не идентифицированных. Это может быть влияние в ранние периоды жизни стрессов или других неизвестных факторов. Значительное влияние на повышение заболеваемости СД типа 1 могут оказывать увеличение частоты перинатальной инфекции или быстрый рост ребенка [19-24|. Предполагается также, что повышение уровня гигиены, низкая заболеваемость инфекциями в детстве, низкая подверженность социальным контактам в раннем возрасте также могут иметь относительное значение, приводя к нарушению нормального развития иммунной системы и повышению за счет этого частоты аутоиммунных заболеваний [25-29].
Авторы исследования предупреждают о необходимой осторожности в интерпретации полученных ассоциаций, поскольку обнаруженная связь может носить вторичный характер. Так, связь СД типа 1 с уровнем потребления кофе и молока также может быть обусловлена уровнем национального благосостояния, влияние которого на развитие СД типа 1 реализуется через совсем другие факторы. Обнаруживаемые факторы риска нередко могут быть лишь индикаторами других состояний, являющихся непосредственными триггерами запуска аутоиммунных процессов [30].
Особое значение для понимания роли внешне-средовых факторов и их соотношения с генетическими факторами имеет изучение изменения заболеваемости СД типа 1 во времени в разных популяциях, а также среди разных групп мигрантов.
Влияние миграции населения на заболеваемость СД типа 1 в детском возрасте
Данные о влиянии миграции населения на заболеваемость СД типа 1 в разных популяциях различаются. Имеются сообщения как о несущественных изменениях, так и о повышении заболеваемости при миграции в страну с более высоким уровнем заболеваемости.
Хорошо известно, что заболеваемость СД типа 1
значительно ниже в Южной (Ю.) Азии, чем в странах Западной Европы [31-32|. В исследовании [33] сравнивали заболеваемость СД типа 1 у детей до 15 лет в Великобритании (Лейцештир — Л.) среди коренного населения и выходцев из Ю. Азии. Основная миграция населения происходила с 1970 г., так что к моменту исследования большинство выходцев из Ю. Азии родились в Л. Вскоре после начала миграции (1978-1981 гг.) заболеваемость у мигрантов (3,1 на 100 тыс) не отличалась от заболеваемости в Ю. Азии, а к 1988-1990 гг. она приблизилась к уровню заболеваемости местного населения Л. — 11,7 [34]. К 1989-1998 гг. уровень заболеваемости у выходцев из Ю. Азии составил в среднем 19,2 (д.) — 20,3 (м.) против 17,7 (м., д.) на 100 тыс. у белого коренного населения.
В Италии (Лацио) дети из Сардинии, рожденные и выросшие в Лацио, имели такой же высокий уровень заболеваемости, что и проживающие в Сардинии, который в 4 раза превышал заболеваемость СД типа 1 у коренного населения Лацио [35]. Японцы, проживающие на Гавайях, имели такую же заболеваемость СД типа 1, что и проживающие в Японии [36].
Еще одно значительное по объему эпидемиологическое исследование (2121 ребенок в возрасте от 0 до 14 лет, у которых СД типа 1 был диагностирован за период 1987-1997 гг.) проведено в Германии [37]. Заболеваемость у немецких детей составила 13,5 на 100 тыс. детского населения, а у детей других национальностей — 6,9. Дети из бывшей Югославии, Греции, Италии имели уровень заболеваемости, близкий к этим странам.
Эти исследования продемонстрировали важность средового фактора в развитии СД типа 1 для южноазиатской популяции и в противоположность этому важность генетического фактора для жителей Сардинии, Италии, Греции, бывшей Югославии и Японии. Однако нельзя исключить, что изменение сре-довых факторов и стиля жизни у мигрантов из Ю. Азии было более существенно, чем миграция сардинцев в Италию, жителей Южной Европы — в Германию, а японцев — на Гавайи.
Вопрос о преобладании генетических или средо-вых факторов в патогенезе СД остается открытым. Вычисление коэффициента наследуемости по методу Смита [68], основанное на соотношении популяционного и семейного риска развития заболевания, могло бы уточнить соотношение генетических и средовых факторов в разных популяциях. К сожалению, применяемый в основном в популяционной генетике метод не нашел широкого распространения в эпидемиологических исследованиях.
Таким образом, наблюдаемые различия в динамике заболеваемости у мигрантов могут быть объяснены рядом факторов: 1) степенью изменения внешней среды и уклада жизни при миграции; 2) фактором
Сахарный диабет
Эпидемиология
времени — в первом поколении уровень заболеваемости обычно не меняется (изменения в заболеваемости становятся очевидными лишь после длительной эмиграции); 3) генетической особенностью популяции: нет сообщений о снижении заболеваемости СД типа 1 при миграции из страны с высоким уровнем заболеваемости в страну с более низкой заболеваемостью.
Географические различия в заболеваемости СД типа 1
Давно замечено, что заболеваемость СД типа 1, за некоторым исключением, повышается по мере удаления от экватора (феномен «широтного градиента»). В исследовании [12] подтверждена установленная ранее в Европе связь заболеваемости СД типа 1 с географической широтой (г=0.4). Найдена лишь слабая взаимосвязь с климатическими особенностями, что позволило предположить, что климатические особенности не являются объяснением имеющегося широтного градиента. Авторы предлагают альтернативное объяснение, что в основе широтного градиента могут лежать генетические различия популяций, отражающие историческую миграцию населения древнего мира со Среднего Востока через Восточную Европу в северо-западном направлении и частичного смешения с местными племенами [38].
Феномен «широтного градиента» в заболеваемости СД типа 1 прослеживается нередко даже в пределах одной страны, например, в США, чего не наблюдается, однако, в Скандинавских странах, хотя заболеваемость в них и имеет выраженные региональные различия.
В Финляндии обнаружены значительные географические различия в заболеваемости СД типа 1 у детей [39|. В пределах одной страны найдены регионы с высокой и низкой заболеваемостью. В основе этих различий в некоторой степени могут лежать генетические факторы, однако в первую очередь — это негенетические средовые факторы риска. Большинство регионов с высоким популяционным риском находится в центральном районе Финляндии [39, 40|. При этом максимальная плотность населения наблюдается в южной части страны, однако распространенность диабета на этой территории ниже, чем в более рассредоточенных районах центральной Финляндии. Была показана сильная отрицательная корреляция между заболеваемостью СД типа 1 и плотностью населения в Финляндии [40]. Несколько общеизвестных средовых факторов, таких как питание и распространенность вирусных инфекций, были проанализированы ранее [41-44], но ни один из них не обнаружил связи с заболеваемостью СД типа 1 у детей. Предполагается, что одной из причин региональных различий в заболеваемости СД типа 1 в Финляндии может быть высокая концент-
рация нитритов, нитратов и некоторых других соединений в пище, в связи с чем планируется исследование «следовых элементов» в питьевой воде в регионах с высоким уровнем заболеваемости. Следует отметить, что в большинстве стран (Швейцария, Италия, Австрия и др.) [45], заболеваемость СД типа 1 среди городского населения выше, чем у сельских жителей. Финские исследования показали, что степень урбанизации не всегда является фактором риска развития СД типа 1 у детей.
Временные изменения заболеваемости СД типа 1
Увеличение заболеваемости СД типа 1 зарегистрировано в большинстве стран мира, особенно за последние 20 лет. Детальное изучение этого процесса в Европе позволило выяснить ряд особенностей.
В стране с максимальной заболеваемостью СД типа 1 — Финляндии абсолютный прирост заболеваемости к 1998 г. составил 6,2 на 100 тыс. детского населения, что близко к текущему уровню заболеваемости в ряде стран Европы, например, Латвии и Литве [13]. Эмпирически полученные данные нарастания заболеваемости СД на 17,9% за 8-летний период близки к результатам, полученным при математическом моделировании процессов изменения заболеваемости в этой стране за такой же период [46]. Другие популяции с высоким риском СД типа 1 (Сардиния, Швеция, Великобритания) также имели драматическое увеличение заболеваемости за последнее десятилетие, в том числе и в возрастной группе 0-4 года.
Проведено сравнение заболеваемости СД типа 1 в двух регионах бывшей Югославии — Словении и Тузле (Босния и Герцоговина), когда они были частью одной страны, и за период провозглашения независимости и войны. В Словении уровень заболеваемости медленно увеличивался за период 19901998 гг.; в то же время в регионе Тузла заболеваемость оставалась на предвоенном уровне [47]. Предполагается, что стабильное увеличение заболеваемости в Словении может быть объяснено постепенным переходом к западному образу жизни. Миграция населения, плохая диагностика СД у детей, умерших во время войны, а также возможное непосредственное влияние войны на «защиту» от СД могут быть причиной сохранения низкого уровня заболеваемости СД в Тузле.
Интересные данные были получены в Польше. В отличие от нарастающей заболеваемости СД типа 1 в большинстве стран Европы к началу 1990 г. Польша имела стабильно низкий уровень заболеваемости [48-50]. Исключение составил Северо-Восточный регион страны, где уровень заболеваемости был в 2 раза выше, чем на остальной территории страны и имел отчетливую тенденцию к нарастанию во вре-
4
72\
Эпидемиология
Сахарный диабет
мени [51]. При этом заболеваемость нарастала среди сельского населения, хотя различий в частоте ICA не выявлено в семьях городских и сельских жителей. Основную причину авторы видят в выраженном улучшении экономического статуса в СевероВосточном регионе (увеличение доходов на душу населения и расходов на гигиенические цели) [52]. Предполагается, что увеличение заболеваемости СД типа 1 является следствием урбанизации и, в частности, улучшения гигиены населения [53].
Изменение заболеваемости СД типа 1 в большей степени выражено в детском и подростковом возрасте. В странах с максимальным уровнем заболеваемости (Швеция и Финляндия) наблюдается увеличение заболеваемости у детей и подростков и снижение ее уровня у взрослых [54-55].
Однако при изучении изменения заболеваемости в отдельных популяциях необходимо учитывать и фактор миграции населения. Так, в странах Балтии (Латвии, Литве и Эстонии) наблюдается статистически достоверное увеличение заболеваемости между 19831990 и 1991-1998 гг. [13]. С начала 90-х годов наблюдается значительная эмиграция из этих стран в основном некоренного населения. Ранее было показано, что заболеваемость СД типа 1 у неэстонского населения ниже, чем у эстонцев [56]. Поэтому селективная эмиграция неэстонского населения могла внести значительный вклад в увеличение общей заболеваемости в Эстонии (и двух других странах Балтии).
Таким образом, изменения заболеваемости СД типа 1 не всегда могут быть связаны с социальноэкономическими факторами и это необходимо учитывать при анализе эпидемиологического материала.
Генетические различия и заболеваемость СД типа 1 в разных популяциях
Экологические исследования могут давать искаженные данные, интерпретация которых должна быть достаточно осторожна [57]. Популяционные молекулярно-генетические исследования не имеют таких погрешностей, поскольку генетические факторы остаются стабильными.
В одном из первых исследований [58] была выявлена корреляция между HZA DQ В1 и заболеваемостью СД типа 1 в разных странах мира. В многоцентровом Европейском исследовании была проанализирована связь между заболеваемостью СД типа 1 и частотой встречаемости предрасполагающих и предохраняющих аллелей и их комбинаций в HLA-re-нотипе [59]. Была обнаружена достоверная связь для следующих комбинаций HLA-генотипов:
DQ А1 *0501-DQB1*0201/DQA 1 *0301-DQB1*0302;
DQ А1 *0401-DQB1*0402/DQA 1 *0301-DQB1*0302.
Не было обнаружено корреляции между заболеваемостью СД типа 1 и распространенностью гено-
типа HZA DQ Bl, а также отрицательной корреляции с распространенностью генотипов с защитными аллелями — HLA-DQA1*0102 и DQB 1*0602.
Эти исследования показали также, что географические различия в заболеваемости СД типа 1 в Европе частично обусловлены географическими различиями в частоте встречаемости двух представленных выше предрасполагающих HLA-генотипов. Частота этих генотипов оказалась наиболее высокой в Северной Европе и самой низкой — в Южной Европе [60, 61].
Популяционные молекулярно-генетические исследования продемонстрировали также гетерогенность СД типа 1 в кавказоидной (европейской) популяции. Для развития СД типа 1 важны комбинации: в Северной Европе — DR4-DQA1*0301-DQB 1*0302; в Южной Европе - DR3-DQA1 *0501-DQB1*0201 [60-61].
Кроме этого, было проведено исследование частоты встречаемости HLA предрасполагающих гапло-типов (DRB1 *03-DQB 1 *02 , DQB1 *0302) в популяциях с минимальной и максимальной в Европе заболеваемостью СД типа 1: Румынии (3-4 на 100 тыс. детского населения) и на острове Сардиния (35 на 100 тыс.). Оказалось, что частота этих гаплотипов была существенно ниже в Румынии — 15,8% по сравнению с жителями Сардинии — 31,3% [60]. Интересно, что в Великобритании, имеющей средний уровень заболеваемости СД типа 1 около 15 на 100 тыс., частота встречаемости этих предрасполагающих гаплотипов выше, чем в Румынии — 19,3%, и существенно ниже, чем в Сардинии (цит. по [62]).
В Словении уровень заболеваемости СД типа 1 — 8,54 на 100 тыс. детского населения близок к странам Центральной Европы (Венгрия — 8,8, Австрия — 9,1, Италия (Лацио) — 8,1, Хорватия (Загреб) — 6,8) [63]. В то же время в Боснии и Герцоговине заболеваемость СД типа 1 составляет 3,03, что близко к уровню заболеваемости в Македонии — 3,1 [63]. Различие в заболеваемости в двух регионах может быть объяснено разной частотой встречаемости HLA-предрасполагающих генов в двух популяциях [64].
Таким образом, наличие межнациональных различий в заболеваемости СД типа 1 в Европе в значительной степени объясняется разницей в популяционных частотах предрасполагающих к развитию заболевания HLA-генотипов.
В популяциях с изменяющейся (нарастающей) заболеваемостью СД типа 1 с течением времени может измениться распространенность предрасполагающих HLA-генотипов. Это предположение основано на том, что в популяциях с высоким риском СД типа 1 (Финляндия, Великобритания) происходит в значительной степени увеличение заболеваемости в возрастной группе 0-4 года. [65-67]. В то же время известно, что наиболее высокую распространенность предрасполагающих генов имеют дети, заболевшие в возрасте 0-4 г. [61]. Таким образом, нара-
Сахарный диабет
Эпидемиология
стающее воздействие неблагоприятных факторов внешней среды приводит к развитию заболевания у лиц с максимальным генетическим риском (в соответствующих популяциях и младших возрастных группах).
Принципиально новые эпидемиологические данные, полученные при исследовании по программе ЕШ1и01АВ
1. Наиболее быстрый рост заболеваемости СД типа 1 у детей отмечается в возрастной группе 0-4 года, в некоторых странах в большей степени за счет сельского населения.
2. Обнаружена сильная положительная связь между заболеваемостью СД типа 1 и маркерами национального благосостояния.
3. Не во всех странах имеется прямая связь между заболеваемостью СД типа 1 и плотностью населения.
4. Получена корреляционная зависимость между заболеваемостью СД типа 1 и географической широтой, однако взаимосвязь с климатическими условиями оказалась слабой.
5. Подтверждена прямая связь между частотой встречаемости предрасполагающих гаплотипов и уровнем заболеваемости СД.
6. Доказана молекулярно-генетическая гетерогенность СД типа 1 в Северной и Южной Европе.
Предполагается, что взаимодействие между генотипами высокого риска и рано действующими факторами внешней среды является триггером к возникновению аутоиммунного поражения р-клеток у предрасположенных к развитию СД типа 1 лиц. Изучение составляющих этих триггеров продолжается.
Литература
1. Fulller JH {1 994) // IOS Press, Amsterdam, pp 1 40-1 67.
2. Williams R, Razor L, Fuller J (1 994) // Diabetologia 41: 1 151 -1 156
3. Soltesz G, Dahlquist G, Patterson CC, on behalf of the EURODIAB ACE Study Group and the EURODIAB ACE Substudy 2 Group (1998) // Diabetologia 41: 1 151-1 156
4. Ronningen KS, Keiding N, Green A on behalf of Genomic Group (2001). // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B 51-B 59.
5. Levy-Marchal C, Patterson CC, Green A on behalf of the EURODIAB ACE Study Group (2001) // Diabetologia 44 [suppl 3]: B 75-B 80
6. The EURODIAB Substudy 2 Study Group (1 999) // Diabetologia 42: 51 -54
7. The EURODIAB Substudy 2 Study Group (1 999) // Diabetes Care 22: 1 698-1702
8. The EURODIAB Substudy 2 Study Group (2000) // Diabetologia 43: 47-53
9. The EURODIAB Substudy 2 Study Group (2000) // J Pediatr 1 37: 470-474
1 0. Rothwell PM, Gutnikov SA, McKinney PA, Schober E, lonescu-Tirgoviste C, Neu A for the European Diabetes Study Group (1 999) // BMJ 31 9: 887-888 1 1. McKinney PA on behalf of the EURODIAB Seasonality of Birth Group (2001) // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B 67-B 74 12. C.C. Patterson, G. Dahlquist, G. Soltesz, A. // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B9-B16.
1 3. T. Podar, A. Solntsev, M. Karvonen et al. // Diabetologia 44 [Suppl 3]: Bl7-B20.
14. A. Green, C.C. Patterson on behalf of the EURODIAB TIGER Study Group (2001}
// Diabetologia 44 [Suppl 3]: B3-B8.
15. Patterson CC, Waugh NR (1 992) // Int J Epidemiol 21: 108-1 17.
16. Crow YJ, Alberti KG, Parkin JM (1991)// BMJ 303: 156-160.
17. Patterson CC, Carson DJ, Hadden DR (1996) // Diabetologia 39: 1063-1069.
1 8. Staines A, Bodansky HJ, McKinney PA et al. (1997} // Int J Epidemiol 26: 1307-131 3. 1 9. Leslie RD, Eliott RB (1 994) // Diabetes 43: 843-850.
20. Dahlquist GG (1997)// Ann Med 29: 413-417.
21. Dahlquist GG, Ivarsson S, Lindberg B, Forsgren M (1995} // Diabetes 44: 408-413.
22. Hyoty H, Hiltunen M, Knip M et al., (1995) // Diabetes 44: 652-657.
23. Blom L, Persson LA, Dahlquist G (1992} // Diabetologia 35: 528-533.
24. Johanson C, Samuelsson U, Ludvigsson J (1994) // Diabetologia 7:91 -94.
25. Kolb H, Elliott RB (1994) // Diabetologia 37: 729-731.
26. Gibbon C, Smith T, Egger P, Betts P, Philips D (1997) // Arch Dis Child 77: 384-385.
27. McKinney PA, Okasha M, Parslow RC et al. (2000) // Diabet Med 17: 236-242.
28. The EURODIAB Substudy 2 Study Group (2000) // Diabetologia 43: 47-53.
29. Rook GAW, Stanford JL (1 998) // Immunol today 1 9: 1 1 3-116.
30. Greenland S, Robins J (1 994) // Am J Epidemiol 1 39: 747-760.
31. Yang Z, Wang K, U T et al. (1998) // Diabetes Care 21: 525-529.
32. Lee WW, Ooi BC, Thai AC et al (1 998) // Singapore Med J 39: 359-362.
33. N.T. Raymond, J.R. Jones, P.G.F. Swift et al. (2001) // Diabetologia 44 (suppl 3J: B 32-B 36.
34. Bodansky HY, Staines A, Stephenson C, Haigh D, Cartwright RA (1992) // BMJ 304: 1020-1022.
35. Muntoni Sa, Fonte MT, Stoduto S et al. (1 997) // Lancet 349: 160-162.
36. Patrick SL, Kadohiro JK, Waxman SH et al. (1 997) // Diabetes Care 20: 983-987.
37. A. Neu, A. Willasch, S. Ehehalt, M. Kehrer, R. Hub, M.B. Ranke (2001) // Diabetologia 44 [suppl 3]: B 21-B 26.
38. Cavalll-Sforza LL, Piazza A (1993) // Eur J Hum Genet 1:3-18.
39. M. Rytkonen, J. Ranta, J. Tuomilehto et al. {2001} // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B 37-B 44.
40. Karvonen M, Rusanen J, Sundberg M et al. (1 997) // Ann Med 29: 297-304.
41. Dahlquist G, Blom L, Persson L, Sandstrom A, Wall S {1990) // BMJ 300: 1302-1306.
42. Vitranen S, Jakkola L, Rasanen L, and the Childhood diabetes Study Group in Finland (1 993) // Diabet Med 11: 656-662.
43. Dahlquist G (1 998) // Acta Paediatr Suppl 425: 5-10.
44. Szopa TM, Titchener P, Portwood N etal. (1993} // Diabetologia 34: 282-287.
45. Cherubibi V, Carle E, Gesuita R et al. (1 999} // Diabetologia 42: 789-792.
46. Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, Tuomilehto J (1999} // Diabetologia 42: 1395-1403.
47. N.U. Bratina, H. Tahivoric, T. Battelino, C. Krzisnik (2001} // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B27- B31.
48. Grzywa MA, Sobel AK (1 995) // Diabetes Care 1 8: 542-44
49. Szybinski Z, Czyzyk A, Wasik R et al. (1993) // Diab Nutr Metab 6: 339-41.
50. Rewers M., LaPorte R, Walczak M, Dmocbowski K., Bogaczynska E., (1987) // Diabetes 36: 106-113.
51. A. Kretowski, i. Kowalska, J. Peczynska, M. Urban, A. Green, I. Kinalska (2001} // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B48-B50.
52. Annales of Province Statistics Bureau of Bialystok region. GUS 1994, 1995, 1 996, 1997, 1998.
53. Kolb H, Elliott RB (1994} // Diabetologia 37: 729.
54. Nystrom L, Arnqvist H, Blohme G et al (1 998) j j Diabetologia 40 [Suppl 1 ]: A82 (Abstract}.
55. Jormanainen V, Korpela M, Tuomilehto J, Sahi T (1997) // Diabetoloqia 40 [Suppl
1]: A65 (Abstract).
56. Podar T, Tuomilehto-Wolf E, Tuomilehto J, LaPorte RE, Adojaan B (1992) // Am J Epidemiol 135: 1231-1236.
57. Rothman K, Greenland S (1998} Modern Epidemiology. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, pp 469-471.
58. Dorman JS, LaPorte RE, Stone RA, Trucco M (1990) // Proc Natl Acad Sci USA. 87:7370-7374.
59. K.S. Ronningen, N. Keiding, A. Green on behalf of genomic Marker Contributors and the EURODIAB ACE Study Group (2001) // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B51-B59.
60. Ronningen K, Spurkland A, Tait et al. (1993) // HLA 1991. Proceeding of the Eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference. Oxford University Press, Oxford, pp 713-722.
61. Caillat-Zuckman S, Djilani-Saian I, Timsit J et al. (1997) // EDK, Paris, pp 389-398.
62. C. Lonescu-Tihroviste, C. Cuja, M. Herr, F. Cucca, K. Welsh, M. Bunce, S. Marshall and J. Todd (2001) // Diabetologia 44 [Suppl 3]: B60- B66.
63. Anon (2000} // Lancet 355: 873-876.
64. Petrone A, Battelino T, Krzisnik C et al. (2000) // Diabetologia 43 [Suppl 1]: A79 (Abstract).
65. Tuomilehto J, Virtala E, Karvonen M et al. (1995) // Int J Epidemiol 24: 984-992.
66. Tuomilehto J, Karvonen M, Pitkaniemi J et al (1999) // Diabetologia 42: 655-660.
67. Gardner SG, Bingley PJ, Sawtell PA, Weeks S, Gale EA (1 997) // BMJ 315; 713-717.
68. Smith Ch. Concordance in twins. // Aimer. J. Hum.. Genet.- 1974. V.26, N4.-P.454-476.
■ /2 ЯВИ
