CC BY
30
УДК 616.211-002: 616.9
Т.А. Капустина, И.А. Игнатова, О.В. Парилова, Т.И. Кин
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОГО РИНИТА, АССОЦИИРОВАННОГО
С ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск)
На основании разностороннего комплексного обследования 134 взрослых лиц с аллергическим и вазомоторным. ринитом, установлена высокая, частота поражения слизистой оболочки носа Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae. Показаны, клинико-лабораторные особенности, проявления гиперчувствительного ринита, ассоциированного схламидийной инфекцией. Приведены, доказательства того, что наличие хламидийной инфекции способствует, развитию дисбаланса в механизмах гомеостаза организма человека.
Ключевые слова: ринит, хламидийная инфекция, иммунитет
EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL LABORATORY PECULIARITIES OF THE SIGNS OF HYPER SENSITIVE RHINITIS, ASSOCIATED WITH CHLAMYDIAE INFECTION
T.A. Kapustina, I.A. Ignatova, O.V. Parilova, T.I. Kin
State Medical Research Institute for Northern Problems of Russian Academy of Medical Sciences,
Krasnoyarsk
On the basis of complex examination for 134 adult patients with allergic and vasomotor rhinitis we found high, frequency of the affection of nose mucous with Chlamydia trachomatis and Chlamydophila pneumoniae. We showed, clinical laboratory peculiarities of the signs of hyper sensitive rhinitis, associated, with. Chlamydia infection. We show the proof of the fact that the presence of Chlamydia infection provokes the development of misbalance in homeostasis mechanisms in human body. Key words: rhinitis, Chlamydia infection, immunity
Среди различных форм хронического ринита наиболее распространены гиперчувствительные риниты (аллергические и вазомоторные риниты), частота выявления которых среди взрослого населения различных стран мира колеблется от 5,2 до 30 % [7, 10, 12, 14]. В основе патогенеза этих ринитов много общего: наличие гиперчувствительности слизистой оболочки носа к специфическим или неспецифическим стимулам, патохимические и патофизиологические механизмы, связанные с активацией тучных клеток, базофилов и других клеток крови.
Отличие между аллергическим и вазомоторным ринитами состоит в первопричине, обусловливающей развитие патологического процесса. При аллергическом рините этиологическим фактором являются специфические активаторы (аллергены), запускающие иммунологические реакции. При вазомоторном рините — неспецифические раздражители (физические, химические, медикаментозные, пищевые ирританты, стресс, чрезмерная физическая нагрузка и т.д.), нарушающие метаболизм гистамина и арахидоновой кислоты, активизирующие компоненты комплемента, вызывающие афферентную стимуляцию нервных волокон, изменение осмолярности носового секрета и т.д. В конечном счете, все перечисленные стимулы-раздражители разными путями ведут к дегрануляции тучных клеток и тканевых базофилов.
Согласно действующей с 1997 г. в Российской Федерации оториноларингологической классифи-
кации ринита, гиперчувствительные формы входят в две разные группы: аллергический ринит и вазомоторный ринит, последний в свою очередь включает нейровегетативную, медикаментозную, гормональную, психогенную, пищевую и эозино-фильную формы ринитов [8]. До принятия этой классификации гиперчувствительные риниты составляли одну группу с общим названием вазомоторный ринит, которые делились на аллергический и нейровегетативный ринит [4].
В десятом пересмотре «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» аллергический и вазомоторный риниты по-прежнему объединены в одну рубрику (Л30). Внутри этой рубрики имеет место разделение на подрубрики — вазомоторный ринит (Л30.1) и аллергический ринит (Л 30.1 —Л 30.4). Некоторые российские иммунологи [1, 9, 11] также считают, что эти два вида ринитов следует объединить в одну группу — аллергические риниты, выделяя при этом истинный аллергический ринит (гиперчувствительный аллергический ринит) и псевдоаллергический ринит, включающий гиперчувствительный неаллергический ринит (вазомоторный ринит).
Этой же точки зрения придерживается специальная комиссия Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии [13], используя для обозначения аллергического и вазомоторного ринита собирательный термин «гиперчув-
ствительный ринит» и выделяя подтипы — аллергический ринит (иммунологически опосредованный) и неаллергический ринит (при отсутствии подтверждения иммунологических механизмов).
Беря во внимание вышеизложенное, мы при анализе научного материала сочли вполне логичным объединить больных с аллергическим и вазомоторным ринитом в одну группу — группу гиперчувствительных ринитов. Тем более не всегда возможно привести весомые доказательства наличия аллергического стимула, зачастую у больных одновременно обнаруживается гиперчувствительность к неспецифическим и к специфическим раздражителям.
Более чем у половины больных вазомоторным и аллергическим ринитом при бактериологическом анализе идентифицируются различные виды условно патогенных и патогенных бактерий и вирусов, не свойственных составу нормальной микрофлоры слизистой оболочки носа [8]. Кроме этого была доказана роль бактериальных эндо-, экзотоксинов и др. продуктов обмена и распада бактерий в возникновении аллергических ринитов [8].
Учитывая тенденцию к росту во всем мире хла-мидийной инфекции [2, 3, 5, 6], недооценку оториноларингологами роли этого микроорганизма в развитии ЛОР-патологии, немногочисленность научных работ по данной тематике, мы сочли актуальным изучить особенности эпидемиологических и клинико-лабораторных проявлений хлами-дийной инфекции слизистой оболочки носа у лиц с гиперчувствительными формами ринита.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Под нашим наблюдением находилось 134 взрослых больных с гиперчувствительным ринитом (аллергическими и вазомоторным). Возраст обследованных лиц варьировал от 15 до 70 лет и составил в среднем 36,8 года, из них мужчин было 38, женщин — 96. Отбор лиц осуществлялся среди амбулаторных и стационарных больных. Контрольная группа состояла из 24 человек без аллергической или другой хронической воспалительной патологии ЛОР-органов и других систем организма. Средний возраст лиц, входящих в группу контроля, составил 32,4 года, из них также превалировали женщины (п = 16).
Для идентификации гиперчувствительного ринита нами применялись следующие методы диагностики: сбор жалоб и анамнез заболевания, осмотр ЛОР-органов, исследование мукоцилиар-ного клиренса, проходимости носа. Учитывая этиопатогенез гиперчувствительного ринита, у всех больных определись наличие и уровень специфического иммуноглобулина Е, а также целенаправленно велся опрос в отношении возможных ирритантов и аллергенов.
Основные принципы лабораторной диагностики хламидийной инфекции основываются на прямом выявлении возбудителя, его структур, антигенов и нуклеиновых кислот в клинических образцах и на косвенном подтверждении инфекции. Нерав-
нозначное диагностическое значение разных методов лабораторной диагностики хламидийного поражения верхних дыхательных путей определяет необходимость комплексного использования всех доступных методов лабораторных анализов.
Учитывая это, мы для выявления хламидийного возбудителя (Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae) в слизистой оболочке носа и глотки проводили два метода прямого его выявления: полимеразно-цепную реакцию с использованием тест-систем «ВектоХлами-ДНК-амли» («Вектор-Бест») и прямой иммунофлюорес-центный анализ с использованием тест-систем с меченными флюоресцеином поликлональными хламидийными антителами против основного белка наружной мембраны «Хламислайд» («Лабдиаг-ностика»). Клиническим материалом для идентификации антигенов хламидий и хламидофил являлись мазки-соскобы со слизистой оболочки средних и задних отделов носа.
Выявление специфических антител к хлами-дийной инфекции проводили с помощью иммуно-ферментных тест-систем производства ЗАО «Век-тор-Бест». Для определения титра специфических иммуноглобулинов классов G и A к роду Chlamydophila использовались иммунофермент-ные тест-системы «ХламиБест-IgG-стрип» и «Хла-миБест-1дА-стрип», а иммуноглобулинов изотипов М и G к роду Chlamydia — тест-системы «Хлами-Бест-С. Trachomatis-IgG-стрип» и «Хлами-Бест-С. Trachomatis-IgM-стрип».
Также обследуемым лицам с гиперчувствительным ринитом проводилась оценка концентрации сывороточных иммуноглобулинов изотипов M, A, G и циркулирующих иммунных комплексов методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Manchini. Уровень общего иммуноглобулина Е определялся с помощью моноклональных антител. Исследование клеточного иммунитета проводилось методом непрямой иммунофлуоресцен-ции с использованием моноклональных антител к экспрессированным поверхностным клеточным антигенам лимфоцитов (CD3 + , CD4 + , CD8 + , CD16 + , CD72 + ).
Описательная статистика показателей, оценка их точности и достоверности, оценка значимости различий показателей в группах проводилась с помощью ППП Microsoft Excel и Statistica 5,0 for Windows. При проверке статистической гипотезы о соответствии изучаемых количественных признаков закону нормального распределения использовался метод Шапиро-Уилки. Учитывая, что критерии Шапиро-Уилки в большинстве полученных нами эмпирических распределений были больше принятой критической величины (0,05), сравнение групп было проведено с использованием непараметрического метода Манна-Уитни. Оценка значимости различий относительных величин частоты в независимых группах проводилась по z-критерию.
Описание анализируемых количественных переменных представлено в виде медианы и ниж-
него и верхнего квартилей, для бинауральных признаков — в виде относительной частоты и 95 % доверительного интервала (ДИ) с поправкой на непрерывность. Для определения относительной частоты и ее 95 % доверительного интервала менее 25 % и более 75 % применялась вспомогательная переменная Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В обследуемой группе больных гиперчувствительность к различным стимулам (физическим, химическим, пищевым, лекарственным, пыльцевым, бытовым и т.д.) по данным анамнеза, по результатам кожных реакций или по определению содержания специфического IgE была обнаружена у 90 лиц. У 44 больных установить конкретный раздражитель не удалось.
В 134 мазках со слизистой оболочки носа у лиц с гиперчувствительными формами хронического ринита хламидийные антигены были идентифицированы у 63 человек (47, 95 % ДИ 37 — 56 %). Среди лиц с выявленными хламидиями значительно чаще (р < 0,05) была диагностирована Chlamydophila pneumoniae — у 34 (54, 95 % ДИ 42 — 66 %). Chlamydia trachomatis была определена у 23 больных (36,5, 95 % ДИ 24 — 48 %). Одновременное наличие двух видов хламидийных антигенов обнаружено у 6 человек (9,5, 95 % ДИ 3-19%).
Из 63 больных с верифицированной хламидий-ной инфекцией только у 19 человек (30, 95 % ДИ 18-41 %) были выявлены противохламидийные антитела изотипа G к Chlamydophila pneumoniae и Chlamydia trachomatis в диагностических титрах. Антитела изотипа А были обнаружены в единичных случаях (у 2-х человек). Иммуноглобулины класса М не были выявлены ни у одного человека.
Кроме того, антитела к Chlamydia trachomatis были обнаружены и у 5 человек с отрицательными результатами мазков со слизистой оболочки носа на хламидийные антигены. В дальнейшем эти лица были исключены из анализа и направлены для дальнейшего обследования к другим специалистам (урологу, гинекологу).
У 88 больных помимо гиперчувствительного ринита имелись хронические воспалительные заболеваний других органов и систем, в том числе и аллергического генеза. Заболевания аллергической природы (бронхиальная астма, аллергический дерматит, конъюнктивит) наблюдались у 49 лиц, патология гепатобилиарной системы и пищеварительного тракта - у 46, другие хронические воспалительные заболевания — у 14 человек. Причем у 21 человека одновременно имели место и аллергические заболевания, и патология органов пищеварения.
Аллергические заболевания, сопутствующие гиперчувствительному риниту, выявлялись значительно чаще (р = 0,03) у лиц с наличием хламидий-ной инфекции по сравнению с больными, у которых хламидийные антигены обнаружены не были: соответственно у 29 человек из 63 человек (46 %) и у 20 из 71 (28 %) человек.
При анализе лабораторных показателей из общего количества обследованных с гиперчувствительными формами ринита были выделены лица, имеющие аллергическую патологию и воспалительные заболевания других органов и систем. Таким образом, объем выборки лиц с гиперчувствительным ринитом без наслоения другой патологии составил 46 человек, из них в группу с верифицированной хламидийной инфекцией вошли 24 человека, в группу с неподтвержденной хламидийной инфекцией — 22 человека.
В группе лиц с гиперчувствительными ринитами и отсутствием хламидийной инфекции у 10 больных наблюдалось непрерывно-рецидивирующее течение, у остальных лиц за год количество обострений составило 29 (2,4 обострений на одного больного). Тогда как в группе лиц с выявленной хламидийной инфекцией количество обострений было выше и составило 58 (3,9 обострений на 1 больного), у 9 лиц имел место круглогодичный ринит.
У большинства больных обеих групп диагностировались смешанная форма течения ринита (у лиц без хламидийной инфекции — у 12 лиц, с хламидийной инфекцией — у 14 лиц) с наличием хорошо выраженной триады симптомов (обструкция носа, обильная секреция и чихание). У остальных лиц наблюдалось преобладание определенного симптома, что определяло наличие у больных ва-зодилататорной, гиперсекреторной или отечной формы. В 5 случаях была выявлена полипозная форма гиперчувствительного ринита.
Сравнительный анализ лабораторных показателей проводился между 3 группами: контрольной группой (лица без ринита), группой больных с гиперчувствительным ринитом, ассоциированным с хламидийной инфекцией, и группой больных с ринитом, у которых хламидийная инфекция не была обнаружена. Числовые характеристики положения (медиана) и рассеивания (нижний и верхний квартили) показателей лейкограммы у больных гиперчувствительным ринитом и у здоровых лиц представлены в таблице 1.
При анализе лейкограмм (табл. 1) здоровых лиц и больных с гиперчувствительным ринитом, ассоциированным с хламидийной инфекцией, были получены статистически значимые различия между многими показателями. Так, абсолютное число лейкоцитов, эозинофилов, сегментоядер-ных лейкоцитов и моноцитов статистически значимо было выше в группе лиц с гиперчувствительным ринитом, за исключением лимфоцитов, число которых было выше у здоровых лиц. При сравнении относительных показателей наблюдались те же тенденции, за исключением относительного содержания сегментоядерных лейкоцитов.
Значительно меньше статистически значимых различий было получено при сравнении показателей лейкограммы у больных с гиперчувствительным ринитом, ассоциированным с хламидийной инфекцией, и без нее. У лиц с наличием хламидийной инфекции значительно ниже было зафиксировано абсолютное содержание моноцитов.
Таблица 1
Сравнительная характеристика средних значений показателей лейкограммы
Показатели лейкограммы Лица с гиперчувствительными ринитами Лица без патологии ЛОР-органов и диагностированной соматической патологии (п = 24)
Наличие хламидийной инфекции (п = 24) Отсутствие хламидийной инфекции, (п = 22)
Лейкоциты, 109/л 6,2 (5,1-7,4) 7 (5,7-8,3) 5,3 (4,6-5,8)**
Эозинофилы, % 3 (2-4) 2 (2-6) 1 (0-1)***
Эозинофилы, 109/л 0,2 (0,1-0,3) 0,2 (0,1-0,4) 0,04 (0-0,1)***
Сегментоядерные, % 64,5 (56-68) 61 (58-70) 59 (50-67)
Сегментоядерные, 109/л 3,9 (2,8-4,7) 4,1 (3,3-5,6) 3,0 (2,5-3,6)*
Лимфоциты, % 27 (22-32) 27 (17-29) 36 (29-44)*
Лимфоциты, 109/л 1,7 (1,4-2) 1,5 (1,1-2,5) 1,9 (1,5-2,3)**
Моноциты, % 6 (4-10) 7 (4-8) 4 (2-6)**
Моноциты, 109/л 0,3 (0,2-0,4) 0,4 (0,2-0,6)* 0,2 (0,2-0,3)*
СОЭ, мм/час 5 (7-11) 6 (5-11)
Примечание: символами * (* - р < 0,05, ** - p < 0,01, *** - p < 0,001) обозначена статистическая значимость различий между пациентами с гиперчувствительными ринитами с верифицированным хламидийным антигеном с двумя другими группами.
Таблица 2
Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса
Показатели клеточного и гуморального иммунитета Лица с гиперчувствительными ринитами Лица без патологии ЛОР-органов и диагностированной соматической патологии (п = 24)
Наличие хламидийной инфекции (п = 24) Отсутствие хламидийной инфекции (п = 22)
СЭ3+Т-лимфоциты, % 58 (54-64) 58 (55-63) 66 (63-73)**
С Э3+Т-лимфоциты ,109/л 1,0 (0,8-1,2) 0,9 (0,6-1,1) 1,4 (1-1,5)*
ОЭ4+Т-лимфоциты, % 33 (29-37) 30 (26-32) * 44,5 (38-49)***
ОЭ4+Т-лимфоциты, 109/л 0,5 (0,4-0,7) 0,4 (0,4-0,5) 0,8 (0,7-1)***
ОЭ8+Т-лимфоциты, % 25 (22-31) 27 (25-33) 27,5 (25-35)
ОЭ8+Т-лимфоциты, 109/л 0,4 (0,3-0,6) 0,4 (0,3-0,5) 0,5 (0,6-0,8)
ОЭ16+, % 23 (19-27) 22 (20-26) 21 (19-23)
ОЭ16+ ЫК, 109/л 0,4 (0,3-0,6) 0,3 (0,3-0,5) 0,4 (0,3-0,5)
ОЭ72+В-лимфоциты, % 19 (17-22) 19 (14-22) 14 (11-15)***
ОЭ72+В-лимфоциты, 109/л 0,3 (0,2-0,5) 0,3 (0,2-0,4) 0,2 (0,2-0,3)*
Тх/Тс 1,3 (0,9-1,5) 1,1 (0,9-1,3)* 1,5 (1,4-1,7)**
ЦИК, у.е. 21 (10-54) 24 (13-37) 17 (8-34)*
1дМ, г/л 1,6 (1-2,1) 1,4 (1-1,7) 0,8 (0,4-1,6)**
1дА, г/л 1,8 (1,3-2,2) 2,8 (1-3) 1,4 (1,1-1,5)*
!дв, г/л 11 (9-14) 12,5 (8-16) 9 (9-12)
Примечание: см. таблицу 1.
Медиана и межквартильный размах показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета в изученных группах отражены в таблице 2.
При анализе статистических различий между группой больных с гиперчувствительным ринитом, сопряженных с хламидийной инфекцией, и группой здоровых лиц (табл. 2) были полученные статистически значимые отличия между не-
которыми показателями клеточного иммунитета. Так, относительное и абсолютное содержание СD3 + Т-лимфоцитов и CD4 + Т-лимфоцитов было значительно ниже, а содержание CD72 + В-лимфо-цитов выше у лиц с наличием хламидийной инфекции.
Циркулирующих иммунных комплексов было зафиксировано больше у лиц с хламидийной инфекцией. Соотношение концентраций СД4 + Т-
лимфоцитов и СД8+Т-лимфоцитов, характеризующих иммунорегуляторный индекс, было статистически значимо ниже в группе лиц с диагностируемым гиперчувствительным ринитом, соче-танным с хламидийной инфекцией. Концентрация общих иммуноглобулинов изотипов А и М была выше у больных лиц в сравнении со здоровыми лицами.
При сравнении больных с гиперчувствительными ринитами, сопряженными и не сопряженными с хламидийной инфекцией, различия были получены по значительно меньшему числу показателей. В группе с выявленной хламидийной инфекцией отмечались более высокий уровень относительного показателя CD4 + Т-лимфоцитов, за счет чего иммунорегуляторный индекс был в этой группе статистически значимо выше.
ВЫВОДЫ
Анализ представленных данных клинических и лабораторных методов исследования позволил сделать следующие выводы:
1. Установлена высокая частота хламидийной инфицированности лиц с гиперчувствительным ринитом, которая была выявлена почти у половины больных (в 47 %). Причем значительно чаще идентифицировалась Chlamydophila pneumoniae (в 54 %). У десятой части больных, инфицированных хламидиями, имела место хламидийная микст-инфекция.
2. Серологические тесты по определению про-тивохламидийных антител в сыворотке крови в двух третьих случаях не подтверждают положительные результаты тестов по выявлению хлами-дийных антигенов в слизистой оболочке носа. Этот факт объясняется локальностью инфекционного процесса и слабой антигенной нагрузкой при местном часто вялотекущем хламидийном воспалении.
3. В группе лиц с гиперчувствительными ринитами, ассоциированными с хламидийной инфекцией, значительно чаще наблюдались аллергические заболевания других органов и систем организма. Это связано с инициируемой этим микроорганизмом сенсибилизацией и с последующей аллергической перестройкой организма.
4. У лиц с гиперчувствительными ринитами, ассоциированными с хламидийной инфекцией, отмечается более тяжелое течение ринита, что проявляется частыми обострениями.
5. Изменения в лейкограмме и в иммунограм-ме у лиц с наличием хламидийной инфекции соответствуют стандартному ответу организма на имеющийся воспалительный процесс: угнетению Т-клеточного и активизации В-клеточного звеньев иммунитета. Повышение относительных и абсолютных показателей эозинофильных лейкоцитов в сравнении с референтными показателями указывает на более активную деятельность этих клеток, поддерживающих состояние сенсибилизации и вызывающих или усугубляющих аллергические реакции.
6. Выявленные изменения в лейкограмме и в иммунном статусе у лиц с гиперчувствительным ринитом свидетельствуют о системном влиянии патологического процесса, локализованного в слизистой оболочке носа на организм человека, вызывающим дисбаланс в механизмах гомеостаза, причем наличие хламидийной инфекции способствует усилению этих нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адо А.Д. Аллергия без иммунологии / А.Д. Адо // Клиническая медицина. — 1983. — №5.
— С. 4-8.
2. Гавалов С.М. Хламидиоз — дисбактериоз, интегральные взаимоотношения / С.М. Гавалов.
— Новосибирск: ООО «РТФ», 2003. — 218 с.
3. Гранитов В.М. Хламидиозы / В.М. Гранитов. — М.: «Медицинская книга», 2002. — 187 с.
4. Дайняк Л.Б. Вазомоторный ринит / Л.Б. Дайняк. — М.: «Медицина», 1966. — 175 с.
5. Кротов С.А. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламиди-оза / С.А. Кротов, В.А. Кротова, С.Ю. Юрьев. — Кольцово, 1998. — 62 с.
6. Лобзин Ю.В. Хламидийные инфекции / Ю.В. Лобзин, Ю.И. Ляшенко, А.Л. Позняк. — СПб.: «Фолиант», 2003. — 396 с.
7. ЛуссЛ.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита / Л.В. Лусс // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 12. — С. 718 — 728.
8. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. — М., 2002. — 390 с.
9. Пыцкий В.И. Атопия и группа псевдоатопи-ческих заболеваний. Общее представление (лекция) / В.И. Пыцкий // Тер. архив. — 2000. — № 10.
— С. 31—36.
10. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / А.В. Емельянов, Г.Б. Федосеев, Г.Р. Сергеева, Н.И. Иванова и др. // Аллергология. — 2002. — №2. — С. 10—15.
11. Смирнова С.В. Клинико-патогенетические варианты аллергической риносинусопатии / С.В. Смирнова // 11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М., 2001. — С. 223.
12. Черняк Б.А. Аллергические риниты в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой в разных возрастных группах / Б.А. Черняк, С.В. Тяренкова, С.Н. Буйнова // Аллергология. — 2002. — №2. — С. 3 — 8.
13. Johansson S.G.O. Position paper. A revised nomenclature for allergy. An. EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G.O. Johansson, J.O.B. Hourihane, J. Bousquet et al. // Allergy. — 2001. — Vol. 56. — P. 813 — 824.
14. Lundback B. Epidemiology of rhinitis and asthma / B. Lundback // Clin. exp. allergy. — 1998.
— Vol. 28, N 2. — P. 3—10.
