CC BY
44
Энцепур® Детский - вакцина для профилактики клещевого энцефалита у детей. Новые данные по безопасности и иммуногенности
М.П. Костинов1, Н.В. Ковальчук2, Ш.А. Невмянов3,
Е.М. Ибрагимова4, Е.В. Маркелова5
1 НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва ([email protected])
2 «Новартис Вакцины и Диагностика ГмбХ и Ко. КГ», Германия ([email protected])
3 Молодежный центр «Безопасная планета», Москва ([email protected])
4 Краевой центр вакцинопрофилактики, г. Владивосток ([email protected])
5 Владивостокский государственный медицинский университет ([email protected])
Резюме
Клещевой энцефалит (КЭ) является актуальной для Российской Федерации инфекцией, как для взрослых, так и для детей. Около 25% заболевших детей ежегодно получают группу инвалидности, среднегодовой показатель впервые признанных инвалидами наиболее высок в возрасте от 0 до 2-х лет. В Российской Федерации в настоящее время применяются две педиатрические вакцины против клещевого энцефалита: Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор. В настоящем обзоре детально рассмотрены характеристики вакцины Энцепур® Детский, история ее создания и этапы изменений технологии производства, показатели иммуноген-ности, безопасности, данные нового сравнительного рандомизированного, контролируемого, одинарного слепого, многоцентрового исследования.
Проведенный анализ литературных данных и результаты сравнительных исследований демонстрируют безопасность, иммуногенность и длительность (пять лет) поддержания иммунного ответа при использовании вакцины Энцепур® Детский по разным схемам вакцинации, а также существенно более высокие показатели иммуногенности по сравнению с вакциной ФСМЕ-Иммун® Джуниор при сходном уровне их безопасности. Учитывая также положительный опыт применения на эндемичных территориях РФ, можно рекомендовать педиатрическую вакцину для профилактики клещевого энцефалита Энцепур® Детский к дальнейшему внедрению в практику здравоохранения Российской Федерации.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, Энцепур® Детский, ФСМЕ-Иммун® Джуниор
Abstract
Encepur® Children: a Vaccine for Prevention of Tick-Borne Encephalitis in Children. New Safety and Immunogenicity Data
М.P. Kostinov1, N.V. Kovalchuk2, Sh.А. Nevmyanov3, Е.М. Ibragimova4, Е.V. Markelova5
1 I.I. Mechnikov Vaccines and Serum Research Institute, Moscow ([email protected])
2 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH and Co. KG, Germany ([email protected])
3 Youth Center «Safe Planet», Moscow ([email protected])
4 Regional Center for Vaccinoprophylaxis, Vladivostok ([email protected])
5 Vladivostok State Medical University ([email protected]) Tick-borne encephalitis (TBE) is an infection challenging for the Russian Federation, both for adults and for children. Every year about 25% of those children who fall ill with TBE get a disability status. The average annual rate of those who are found disabled for the first time has the highest numbers for children at the age of 0 to 2 years. Two pediatric vaccines against TBE are used in the Russian Federation: Encepur® Children and FSME-Immun® Junior. This review gives a thorough consideration of the characteristics of the vaccine Encepur® Children, the history of its development, changes in the production technology, immunogenicity and safety data, and the results of a new comparative randomized controlled single-blind multi-centre study.
The analysis of published data and the results of comparative study demonstrate safety, immunogenicity and durability (five years) of immune response using Encepur® Children based on various vaccination schedules. Also Encepur® Children provides an immune response that is superior to FSME-Immun® Junior, while these two vaccines have a similar safety level. Given the positive experience of Encepur® Children using in TBE endemic areas of the Russian Federation, this vaccine could be recommended for further implementation in health care practice of Russian Federation.
Key words: tick-borne encephalitis, Encepur® Children, FSME-Immun® Junior
Клещевой энцефалит (КЭ) - одна из наиболее тяжелых природно-очаговых инфекций. Заболевание вызывается вирусом КЭ, который
эндемичен для многих регионов Европы и Азии. Вирус КЭ в основном представлен тремя генетически схожими субтипами - европейским, сибирским
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
и дальневосточным [1]. Он широко распространен на территории Западной, Центральной и Восточной Европы, Сибири и Дальнего Востока [13]. Эта инфекция крайне актуальна для Российской Федерации [3], так как наивысшие показатели заболеваемости КЭ отмечаются именно в России. По данным Роспотребнадзора, в 2008 году в нашей стране заболело 2817 человек, из них 330 - дети в возрасте до 14 лет [8].
У лиц с клинической картиной заболевания могут развиваться следующие формы КЭ: лихорадочная (около 35 - 45%), менингеальная (около 35 - 45%) и очаговая с различными сочетаниями поражения головного и спинного мозга (около 1 - 10%, на Дальнем Востоке - до 34%) [7]. У детей основным неврологическим осложнением КЭ являются менингиты. Встречаются и тяжелые формы заболевания, приводящие к длительным неврологическим осложнениям и инвалидности [7, 20, 21]. Эффективной этиотропной терапии КЭ, как и заболеваний, вызываемых другими флавивирусами, в настоящее время нет, при этом каждый четвертый ребенок, перенесший КЭ, становится инвалидом, среднегодовой показатель впервые признанных инвалидами наиболее высок в возрасте от 0 до 2-х лет [9].
Профилактическая вакцинация применяется почти 30 лет и за это время зарекомендовала себя как наиболее эффективная и безопасная мера, позволяющая резко сократить заболеваемость КЭ [10].
Согласно новым Санитарно-эпидемиологическим правилам, утвержденным Главным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко в 2008 году, должно быть привито не менее 95% населения, проживающего на эндемичных по КЭ территориях Российской Федерации [4]. Столь высокий уровень иммунизации может быть обеспечен только при наличии высокоэффективных и безопасных вакцин для профилактики КЭ.
Особенно важна вакцинация детей, поскольку она позволяет сохранить будущий потенциал нации и обеспечить стабильное и постепенное повышение уровня охвата прививками. Показателен опыт Свердловской области, где на 1 января 2008 года достигнут наивысший среди всех эндемичных по КЭ регионов Российской Федерации процент иммунизации всего населения - 73,8% [6]. В области с ноября 2008 года действует новая региональная программа иммунопрофилактики, согласно которой вакцинация от клещевого энцефалита включена в Региональный календарь профилактических прививок и рекомендована для всех детей с 15-месячного возраста [5].
В Российской Федерации зарегистрированы и применяются следующие вакцины против КЭ:
• Вакцина клещевого энцефалита культуральная
очищенная концентрированная инактивированная сухая (ФГУП «Предприятие по производству
бактерийных и вирусных препаратов Инсти-
тута полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН) - для детей старше 3-х лет и взрослых;
• ЭнцеВир® (ФГУП «НПО «Микроген» МЗиСР РФ) -для детей старше 3-х лет и взрослых;
• ФСМЕ-Иммун® Инжект («Бакстер АГ», Австрия) -для лиц 16 лет и старше;
• ФСМЕ-Иммун® Джуниор («Бакстер АГ», Австрия) -для детей от 1 года до 16 лет;
• Энцепур® Взрослый («Новартис Вакцины и Диагностика ГмбХ и Ко. КГ», Германия) - для подростков с 12 лет и взрослых;
• Энцепур® Детский («Новартис Вакцины и Диагностика ГмбХ и Ко. КГ», Германия) - для детей с 1 года до 11 лет.
Все вакцины приготовлены по сходной технологии, но из различных штаммов вируса КЭ, относящихся к дальневосточному («Софьин» и № 205) и западно-европейскому («Найдорфл» и К-23) субтипам этого возбудителя. Кроме того, импортные вакцины отличаются схемами последних стадий очистки и в настоящее время только они зарегистрированы и применяются с возраста 1 года в специальной детской дозировке.
Целью настоящего обзора является детальный анализ различных характеристик вакцины для профилактики клещевого энцефалита Энце-пур® Детский, предназначенной для детей в возрасте от 1 года; приведены данные по истории разработки вакцины, ее иммуногенности, безопасности, а также рассмотрены результаты новых сравнительных исследований детских вакцин для профилактики клещевого энцефалита Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор.
История создания
Первая в мире вакцина для профилактики клещевого энцефалита у детей Энцепур® Детский была представлена на рынке медицинских препаратов Германии в 1994 году. Подобно всем другим вакцинам против КЭ, исходно вакцина Энцепур®, применяемая с 1991 года, содержала одинаковое количество антигена как для взрослых, так и для детей. Однако после первых лет применения вакцины были выявлены более высокая частота развития поствакцинальных реакций у детей и как минимум в два раза больший уровень иммунного ответа по сравнению со взрослыми. В связи с этим компания-изготовитель вакцины приняла решение о разработке специальной детской дозировки препарата. Исследование разных доз вакцины показало, что применение половинной (0,75 мкг) от взрослой (1,5 мкг) дозы антигена позволяет в несколько раз снизить частоту развития побочных реакций у детей, сохраняя у данной возрастной группы ту же напряженность иммунного ответа, что и у взрослых. Эти результаты и легли в основу создания новой вакци-
ны - Энцепур® Детский [19]. Позднее из состава вакцин Энцепур® был исключен полижелин, применявшийся ранее в качестве стабилизатора и, возможно, вызывавший в редких случаях аллергические реакции [38]. Была разработана новая технология производства вакцины против КЭ, которая не требовала использования компонентов, стандартно присутствующих в прежних или современных вакцинах: стабилизаторов белковой природы (полижелина, желатина, человеческого сывороточного альбумина), консервантов, глута-мата калия. Удаление из состава вакцины протеиновых стабилизаторов можно рассматривать как наиболее существенное изменение и фактически - как появление нового поколения вакцин против КЭ [39, 40, 41].
Верхняя возрастная граница для вакцины Энцепур® Детский (до 11 лет включительно) была определена в соответствии с рекомендациями Европейского медицинского агентства [18]. Известно, что именно в период полового созревания резко меняются показатели функционирования иммунной системы ребенка, поэтому возраст «дети» классифицируется как «до 11 лет включительно». Аналогичный уровень напряженности иммунного ответа при применении вакцин Энцепур® у детей, подростков и взрослых [39, 40] хорошо иллюстрирует оптимальность выбранных возрастных интервалов.
Состав вакцины Энцепур® Детский, схемы применения, защитный иммунитет и его длительность
В состав вакцины Энцепур® Детский (объем дозы - 0,25 мл) входит инактивированный цельный вирус КЭ (штамм К-23), размноженный в культуре клеток куриного эмбриона, - 0,75 мкг (половина взрослой дозы). Антиген сорбирован на адъюванте - гидроксиде алюминия (0,5 мг). Вакцина не содержит консервантов и стабилизаторов белковой природы. В отличие от всех других аналогичных вакцин, в полном соответствии со всеми рекомендациями европейских агентств и ВОЗ в составе вакцины Энцепур® Детский отсутствует также человеческий донорский альбумин [26, 28, 29, 34]. В качестве стабилизатора в вакцине Энцепур® Детский используется повышенная (10 - 15 мг) концентрация сахаридов, что исключает необходимость применения дополнительных стабилизаторов белковой природы [39, 40]. Вакцина производится в форме готовой к использованию индивидуальной шприц-дозы, не требует предварительного разведения или набора в шприц из ампулы, что удобно в практическом применении и исключает потерю стерильности в процессе подготовки к вакцинации.
Стандартная схема иммунизации вакциной Эн-цепур® Детский для первичного курса состоит из трех доз, которые вводят по схеме: 0 (первая доза), через 1 - 3 месяца после первой прививки
(вторая доза) и через 9 - 12 месяцев после второй прививки (третья доза). В ситуациях, когда защиту от КЭ требуется получить в более сжатые сроки, например при вакцинации в сезон активности клещей или при срочном выезде в эндемичный регион, разработаны и применяются экстренные схемы иммунизации.
Экстренная схема иммунизации, зарегистрированная для обеих форм вакцины Энцепур®, состоит из трех доз, которые вводятся по схеме: 0 - 7 - 21 день (отсчет идет от начала вакцинации). В отличие от других экстренно применяемых педиатрических вакцин против КЭ, данная схема является лицензированной. Защита от КЭ после проведения экстренного первичного курса сохраняется в течение 12 - 18 месяцев. Более чем у 90% вакцинированных протективный иммунитет развивается примерно через две недели после второй вакцинации - то есть уже на 21-й день после первой прививки. На 35-й день от начала вакцинации по экстренной схеме защитные титры антител регистрируются у 99% вакцинированных [22, 39].
До недавнего времени считалось, что при использовании стандартной схемы вакцинации рекомендуемый интервал для проведения ревакцинации составляет три года. При экстренной схеме первая ревакцинация проводится через 12 - 18 месяцев после третьей прививки первичного курса с последующими отдаленными ревакцинациями через каждые три года. Однако результаты опубликованных серологических исследований, проведенных после первичного курса вакцинации и последующих ревакцинаций, показали, что для лиц, получивших первичный курс вакцинации и одну ревакцинацию вакцинами Энцепур®, возможно увеличение интервала для проведения последующих ревакцинаций до пяти лет. При этом интервал для проведения первой ревакцинации остался прежним [11, 30, 31 - 33]. Исследования группы детей, получивших первичный курс вакцинации и одну ревакцинацию препаратом Энцепур® Детский, показали, что у 100% вакцинированных уровень защитных антител сохранялся в течение последующих пяти лет [36].
Изменения по увеличению интервала для проведения ревакцинаций уже внесены в инструкцию по применению вакцины Энцепур® Взрослый в России. Изменения в инструкцию по применению препарата Энцепур® Детский будут внесены в ближайшее время. Данные результаты позволяют утверждать, что, даже если интервал для проведения ревакцинации был превышен, для продолжения курса вакцинации и поддержания оптимального иммунного ответа достаточно ввести только одну дозу вакцины, независимо от схемы первичной вакцинации, как это было показано на примере применяющихся в настоящее время вакцин Энцепур® для взрослых и детей [31, 33].
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
Возможность сочетания вакцины Энцепур® с другими вакцинами, входящими в Национальный календарь профилактических прививок
В существующих рекомендациях по применению вакцины Энцепур® Детский указывается на возможность ее сочетания с другими вакцинами Национального календаря прививок. Исследования, проведенные в организованных коллективах взрослых на Дальнем Востоке, показали безопасность и им-муногенность сочетания вакцины Энцепур® Взрослый с дивакциной (корь + эпидпаротит) (неопубликованные данные) или с вакциной Приорикс (корь + эпидпаротит + краснуха) [24].
Эти данные позволяют обсуждать целесообразность проведения подобных исследований и для вакцины Энцепур® Детский, так как сочетанная вакцинация повышает уровень согласия родителей на прививку и снижает количество визитов к педиатру, уменьшая нагрузку на бюджеты здравоохранения. Как показали результаты исследования безопасности, никаких необычных реакций при сочетанной вакцинации выявлено не было и одновременное введение различных вакцин не ухудшает их переносимости и эффективности. Появление аналогичных результатов для Энцепура® Детского может поддержать уверенность педиатров в эффективности и безопасности сочетанной вакцинации против клещевого энцефалита и других нозологий.
Защита от различных штаммов вируса КЭ
Поскольку среди изолятов вируса КЭ из различных географических районов существуют антигенные вариации, представляет интерес вопрос, может ли вакцина Энцепур® обеспечить защиту против других субтипов вируса КЭ. Исследования, проведенные в Западной Европе и на Дальнем Востоке Российской Федерации, подтвердили, что сыворотки крови лиц, вакцинированных препаратом Энцепур®, обладают способностью нейтрализовать самые разные штаммы вируса КЭ [2, 23, 25]. Такой эффект обеспечивает наличие компонента внешней поверхности оболочки вириона - гликопротеина Е, который выполняет функцию основного антигена вируса КЭ и отвечает за продукцию вируснейтрализующих, гемагглютинирующих и других видов антител. Генетические различия между субтипами вируса могут быть довольно выраженными, и некоторые изменения в аминокислотной последовательности могут влиять на антигенные различия штаммов [1, 17].
Исследования по оценке иммуногенности вакцины Энцепур® Взрослый по отношению к региональным дальневосточным штаммам вируса КЭ среди населения Дальнего Востока, проведенные Г.Н. Леоновой с соавт. (2004 и 2007 гг.), подтвердили высокую иммуногенность данного препарата [25].
Целесообразно было бы проведение подобных исследований и в отношении детских вакцин для
профилактики клещевого энцефалита с применением локально выделенных штаммов Урала, Сибири и Дальнего Востока. Особенно внимательно при проведении таких исследований стоит отнестись к выбору метода определения уровня поствакци-нальных антител. Для этой цели широко применяется иммуноферментный анализ (ИФА), который прост в постановке, позволяет быстро и экономично проводить первичный скрининг серопозитивных и серонегативных лиц и определять значения ^М или ^. Однако стандартный ИФА с коммерческими тест-системами не позволяет исследовать защиту против разных штаммов КЭ (исследуется только тот штамм, который применяет производитель данной тест-системы). Кроме того, метод ИФА не дает оценки уровня антител, направленных к специфичным антигенным детерминантам, отвечающим за процесс инфицирования клеток организма хозяина вирусом КЭ. В этом плане гораздо более информативна реакция нейтрализации, хотя она сложнее в постановке и требует определенного навыка вирусологической и культуральной работы. При проведении реакции нейтрализации возможно использование любых локально выделенных штаммов вируса КЭ, при этом в процессе взаимодействия живых клеточных и вирусных культур выявляется истинная способность сывороток крови вакцинированного защищать клетки от заражения вирусом.
Прямые сравнительные исследования вакцин Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор
Для вакцинации детей с возраста 1 года в странах Европы и в Российской Федерации применяются две вакцины: ФСМЕ-Иммун® Джуниор и Энцепур® Детский. Неоднократно возникали вопросы о сравнительных характеристиках этих препаратов и их взаимозаменяемости. Впервые было проведено прямое сравнительное исследование иммуно-генности и безопасности этих вакцин по разным схемам применения и изучен уровень иммунного ответа между второй и третьей вакцинациями первичного курса [37]. Рандомизированное, контролируемое, простое слепое исследование было проведено в 11 центрах Германии с марта 2005 года по июль 2006. В нем приняли участие 334 ребенка в возрасте от 1 до 11 лет. Обе вакцины вводились по стандартной (0 - 28 - 300 дней) и ускоренной схеме (0 - 14 - 300 дней). Для исследования взаимозаменяемости данных вакцин последняя, третья, прививка первичного курса вакцинации во всех группах проводилась вакциной Энцепур® Детский. Титры антител к вирусу КЭ определялись в реакции нейтрализации (РН) с использованием двух штаммов КЭ: штамма К-23 (Энцепур® Детский) и штамма «Найдорфл» (ФСМЕ-Иммун® Джуниор). Тест РН-К-23 проводился в лабораториях компании «Новартис Вакцинс» в Марбурге (Германия), реакция нейтрализации для штамма «Найдорфл» проводилась экспертной лабораторией профессора Хайнца
(Вена, Австрия). Безопасность вакцин изучалась по стандартной методике сбора документации данных о развитии побочных эффектов в поствак-цинальном периоде.
Полученные результаты по безопасности (табл. 1), иммуногенности, динамике иммунного ответа представлены ниже (рис. 1 и 2) [37].
Безопасность применения вакцин Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор
Вакцины от КЭ хорошо переносились во всех исследуемых возрастных группах. Ни в одной из групп не было зарегистрировано случаев развития серьезных или необычных явлений, включая реакции гиперчувствительности немедленного типа и отдаленные системные аллергические реакции, а также не было случаев преждевременного прекращения участия в исследовании. Чаще всего после введения первой дозы препарата сообщалось
о боли в месте инъекции, которая наблюдалась у < 36% детей, привитых вакциной Энцепур® Детский, и у < 31% детей, привитых ФСМЕ-Иммун® Джуниор. После введения второй дозы боль в месте инъекции регистрировалась у < 26% детей, вакцинированных препаратом Энцепур® Детский, и у < 31% детей, привитых вакциной ФСМЕ-Иммун® Джуниор. Наиболее часто (в < 17% случаев) у детей в возрасте 1 - 2-х лет после введения первой дозы препаратов Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор сообщалось о возникновении сонливости. После введения второй дозы сонливость наблюдалась у < 9% испытуемых, вакцинированных препаратом Энцепур® Детский, и у < 8% детей, привитых вакциной ФСМЕ-Иммун® Джуниор. При введении обеих доз (первой и второй) были зафиксированы единичные фебрильные реакции
> 39 °С ^ = 5 в группе Энцепур® Детский, N = 4 в группе ФСМЕ-Иммун® Джуниор), частота колеба-
Таблица 1.
Наиболее частые местные и общие реакции на введение детских вакцин против КЭ
Первая доза, N (%) Вторая доза, N (%)
Энцепур- 28 Энцепур- 14 ФСМЕ-28 ФСМЕ-14 Энцепур- 28 Энцепур- 14 ФСМЕ-28 ФСМЕ-14
Количество детей, у которых оценивали болевые симптомы8 61 56 58 62 61 55 56 62
Любая боль 22 (36) 20 (36) 11 (19) 19 (31) 16 (26) 13 (24) 8 (14) 19 (31)
Выраженная боль 0 (0) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 1 (2) 0 (0)
Дети, у которых оценивали появление слабостиь 23 26 25 23 23 26 25 23
Любой вид слабости 8 (35) 6 (23) 8 (32) 4 (17) 2 (9) 2 (8) 6 (24) 6 (26)
Выраженная слабость 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Дети, у которых оценивали развитие общего недомогания 61 56 58 62 61 55 56 62
Любой вид недомогания 10 (16) 7 (13) 6 (10) 3 (5) 3 (5) 3 (5) 2 (4) 7 (11)
Выраженное недомогание 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Дети, у которых оценивали появление головной боли 61 56 58 62 61 55 56 62
Любая головная боль 9 (15) 5 (9) 4 (7) 3 (5) 6 (10) 1 (2) 1 (2) 6 (10)
Сильная головная боль 0 (0) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Дети, у которых оценивали появление сонливости 23 26 25 23 23 26 24 23
Любая сонливость 4 (17) 4 (15) 4 (16) 4 (17) 2 (9) 1 (4) 2 (8) 1 (4)
Дети, которых наблюдали на предмет повышения температуры > 39 0С 84 82 83 85 84 81 81 85
Повышение температуры > 39 0С 3 (3) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 1 (1) 1 (1) 1 (1)
Примечание: Энцепур-28: Энцепур® Детский, традиционная схема; Энцепур-14: Энцепур® Детский, ускоренная схема;
ФСМЕ-28: ФСМЕ-Иммун® Джуниор, традиционная схема; ФСМЕ-14: ФСМЕ-Иммун®Джуниор, ускоренная схема а Боль в месте инъекции, дискомфорт и головная боль, отмеченные у детей > 3-х лет. ь Слабость и сонливость, наблюдаемые у детей 1 - 2-х лет.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
лась в пределах 0 - 3% (см. табл. 1). После введения третьей дозы (во всех группах это была вакцина Энцепур® Детский) не обнаружено существенных различий в показателях местных и системных реакций между группами.
Иммуногенность вакцины Энцепур® Детский
Исследования со штаммом К-23 показали, что при применении традиционной схемы более высокий процент детей группы Энцепур-28 достиг защитных титров в РН > 10 - как после второй дозы (42-й день), так и перед третьей дозой (300-й день) - по сравнению с детьми, привитыми вакциной ФСМЕ-Иммун® Джуниор (группа ФСМЕ-28). На 42-й день, через две недели после введения второй дозы, 95% детей, получивших вакцину Энцепур® Детский (Энцепур-28), и 81% детей, получивших препарат ФСМЕ-Иммун® Джуниор (ФСМЕ-28), достигли защитного уровня титров антител, но эта разница была статистически несущественна (см. рис. 1). На 300-й день, перед введением третьей дозы, у 100% детей, которые получили Энцепур® Детский (Энцепур-28), в РН отмечались антитела защитных титров, по сравнению с 38% детей группы ФСМЕ-28; различия достоверны (р < 0,001) (см. рис. 1). Применение в качестве третьей прививки вакцины Энцепур® Детский привело к существенному повышению доли защищенных среди вакцинированных ранее ФСМЕ-Иммун® Джуниор. Если для группы Энцепур-28 до третьей прививки показатель доли защищенных сохранился на уровне 100%, то для группы ФСМЕ-28 - возрос с 38 до 99%, и различия между группами стали несущественны.
При применении ускоренной схемы вакцинации более высокий процент детей, привитых
вакциной Энцепур® Детский (Энцепур-14), достиг титров антител РН > 10 в дни 28, 42, 300 и 321, по сравнению с детьми, вакцинированными ФСМЕ-Иммун® Джуниор (ФСМЕ-14). На 300-й день, перед третьей дозой, 97% детей группы Энцепур-14 демонстрировали РН > 10, по сравнению с 27% детей группы ФСМЕ-14 (см. рис. 1). Аналогично традиционной схеме, и в данном случае последнее введение вакцины Энцепур® Детский существенно улучшило картину защищенности в группе Энцепур-14 - 100% детей достигли титров > 10; в группе ФСМЕ-14 число детей, достигших титров > 10, возросло с 27 до 96%.
При исследовании сывороток крови вакцинированных в РН с использованием вирусного штамма «Найдорфл» результаты оказались аналогичными полученным при использовании штамма К-23 как по традиционной, так и по ускоренной схеме (см. рис. 2). В целом при применении любой схемы вакцинации процент защищенных детей, вакцинированных препаратом Энцепур® Детский, был выше, чем детей, привитых вакциной ФСМЕ-Иммун® Джуниор.
Исследование С. Wittermann (2009) - впервые проведенный тщательный сравнительный анализ вакцин Энцепур® Детский и ФСМЕ-Иммун® Джуниор при применении двух разных схем иммунизации. Результаты исследования показывают, что более высокий процент детей достиг титров в РН > 10 после двух доз вакцины Энцепур® Детский по сравнению с ФСМЕ-Иммун® Джуниор при использовании любой схемы вакцинации. Авторы предполагают, что такое различие в иммуногенности может вытекать из особенностей технологии изготовления вакцин (разные вирусные штаммы, количество исполь-
Рисунок 1.
Процентное соотношение участников исследования, достигших уровня сероконверсии в реакции нейтрализации с титрами > 10 после вакцинации препаратами Энцепур® Детский или ФСМЕ-Иммун® Джуниор по обычной и ускоренной схемам (штамм К-23)
Рисунок 2.
Процентное соотношение участников исследования, достигших уровня сероконверсии в реакции нейтрализации с титрами > 10 после вакцинации препаратами Энцепур® Детский или ФСМЕ-Иммун® Джуниор по обычной и ускоренной схемам (штамм «Найдорфл»)
зуемых антигенов, добавляемые наполнители). В частности, различия в иммуногенности данных вакцин могут быть связаны не с выбором штамма-продуцента, а с наличием или отсутствием человеческого сывороточного альбумина (ЧСА). Рекомендации ВОЗ и ведущих европейских агентств о выведении из состава вакцин и других медицинских препаратов ЧСА связаны с проблемами безопасности и возможными рисками передачи инфекционных агентов с компонентами или производными компонентов крови человека. За последние десятилетия выявлены новые возбудители инфекционных заболеваний, которые могут передаваться с компонентами крови, такие как, например, ВИЧ, вирусы гепатита В и С. Тестирование донорской крови на эти агенты в настоящее время является обязательным. Однако не для всех из классифицированных в последнее время возбудителей заболеваний разработаны тест-системы. В конце 1990-х годов выделение ДНК парвови-руса в 40% серий ЧСА привело к необходимости введения дополнительных стадий обработки препарата пастеризацией [12]. Возбудитель болезни Крейцфельдта-Якова (коровье бешенство) до сих пор точно не установлен, как не разработано и стандартных методов его своевременного выявления [16]. Но существует и другой аспект влияния ЧСА на характеристики вакцины - его потенциальная способность снижать иммунный ответ, хотя мнения на этот счет противоречивы. Е. МаАЬ и др. считают ЧСА необходимым компонентом в составе вакцин для профилактики КЭ (в том числе и для ФСМЕ-Иммун®) - в целях повышения их безопасности и переносимости [26, 27]. Однако схема, по которой ЧСА добавляется в состав вакцины при ее производстве, может влиять на конечную иммуно-
генность, так как сорбция на адъюванте снижается, если ЧСА вводится ранее этапа добавления антигена [15]. Кроме того, некоторые авторы [14] предполагают, что теоретически присутствие ЧСА в вакцине ФСМЕ-Иммун® может разрушительно влиять на иммунный ответ в связи с сокрытием (маскировкой) антигенных детерминант гликопротеина Е вирусной оболочки; эти эпитопы не скрыты в препарате Энцепур®, в состав которого ЧСА не входит. Безусловно, для проверки этого предположения необходимо проведение дальнейших исследований.
Результаты приведенного выше исследования также показали, что доля детей, достигших титров в РН > 10, была выше при вакцинации по традиционной схеме по сравнению с вакцинацией по ускоренной схеме для обеих применявшихся вакцин. Различие в иммунном ответе при применении двух схем вакцинации может объясняться тем, что более длительный интервал между введением первой и второй доз вакцины способствует более сильному иммунному ответу. Конечно, для практического применения ускоренная схема дает возможность гибкого выбора схемы вакцинации при необходимости получить защиту в более ранние сроки, но затем иммунный ответ не сохраняется на столь высоком уровне, как при применении обычной, традиционной схемы.
Работа С. Wittermann (2009) является также первым полным клиническим исследованием с целью оценки взаимозаменяемости вакцин в ходе курса первичной вакцинации с применением вакцины Энцепур® Детский в качестве третьей дозы. Полученные результаты продемонстрировали: Энцепур® Детский может быть с успехом использован в качестве последней дозы курса первичной вакцинации, который был начат ФСМЕ-Иммун® Джуниор, как по
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
традиционной (0 - 1 - 3 - 9 - 12 месяцев), так и по ускоренной (0 - 14 - 300 дней) схеме. Действительно, процент детей в группе ФСМЕ-Иммун® Джуниор, отреагировавших на вакцинацию, сильно вырос после третьей прививки, проведенной вакциной Энцепур® Детский. Эти результаты подтверждают, что детей можно с успехом переключать с ФСМЕ-Иммун® Джуниор на Энцепур® Детский в течение первичного курса вакцинации - в случае возникновения необходимости.
Сравнительные исследования безопасности двух детских вакцин продемонстрировали, что обе вакцины хорошо переносились и имели аналогичные показатели.
В Российской Федерации Энцепур® Детский применяется с 2005 года и за это время хорошо зарекомендовал себя в медицинской практике. Наибольший опыт накоплен в Свердловской области. Дети хорошо переносят вакцинацию, ни разу
не было выявлено никаких необычных реакций. Изучение иммуногенности после первичного курса препарата Энцепур® Детский в ИФА с использованием стандартных тест-систем отечественного производства продемонстрировало сероконверсию у 95% вакцинированных [6].
Таким образом, анализ литературных данных и результаты сравнительных исследований показали безопасность, иммуногенность и длительность поддержания иммунного ответа при использовании вакцины Энцепур® Детский по разным схемам вакцинации, а также более высокие показатели иммуногенности по сравнению с другой педиатрической вакциной для профилактики КЭ, при одинаковом уровне их безопасности [37]. Не вызывает сомнения, что педиатрическая вакцина для профилактики клещевого энцефалита Энцепур® Детский перспективна для дальнейшего внедрения в практику здравоохранения Российской Федерации. ш
Литература
1. Злобин В.И., Верхозина М.М., Демина Т.В. и др. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2007. Вып. 6. С. 4 - 13.
2. Леонова Г.Н., Павленко Е.В., Майстровская О.С. и др. Разработка методологического подхода для оценки специфической активности вакцин против клещевого энцефалита на примере вакцины Энцепур® // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. № 2 (15). С. 30 - 36.
3. Онищенко Г.Г. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Российской Федерации // Материалы Расширенного пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» РАМН. - М., 2003. С. 5, 6.
4. Профилактика клещевого вирусного энцефалита. Санитарно-эпидемиологические правила. СП 3.1.3.2352-07. 2008.
5. Приказ Министерства здравоохранения Свердловской области, Управления Роспотребнадзора по Свердловской области от 24.11.2008 г. № 2095-П, № 01-01-01-01/453.
6. Романенко В.В., Килячина А.С., Есюнина М. и др. Эффективность программы массовой иммунопрофилактики клещевого энцефалита // Биопрепараты. 2008. № 2 (30). С. 9 - 14.
7. Садовникова Т.Ю., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. Клещевой энцефалит у детей - жителей Хабаровского края // Медицина в Кузбассе. 2008. № 5. С. 136, 137.
8. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь - декабрь 2008 г. http://www.fcgsen.ru
9. Шелкова Е.С. Оценка эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита у детей в период массовой иммунизации: Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. - Екатеринбург, 2008. - 27 с.
10. Barrett P.N., Dorner F., Ehrlich H., Plotrnn S.A. Tick-borne Encephalitis Virus Vaccine // Vaccines. 2004. S.A. Plotkin, W.A. Orenstein (Eds). W.B. Saunders company. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. P. 1039 - 1055.
11. Beran J., Douda P., Gniel D., Zent O. Long term immunity after vaccination against tick-borne encephalitis with Encepur using the rapid immunization schedule // Int. J. Med. Microbiol. 2004; 293 (Suppl. 37): 130 - 133.
12. Blumel J., Schmidt I., Willkommen H., Lower J. Inactivation of parvovirus B19 during pasteurization of human serum albumin // Transfusion. 2002. Aug 42 (8). P 973, 974.
13. Broker M., Gniel D. New foci of tick-borne encephalitis virus in Europe: consequences for travelers from abroad // Travel Med Infect Dis 2003; 1: 181 - 184.
14. Broker M., Schondorf I. Are tick-borne encephalitis vaccines interchangeable? // Expert Rev Vaccines. 2006; 5: 461 - 466.
15. Broker M., Zent O. A tick-borne encephalitis vaccine without human serum albumin as stabilizer // Vaccine. 2005; 23: 5699.
16. Broxmeyer L. Is mad cow disease caused by a bacteria? // Med Hypotheses. 2004; 63 (4): 731, 739.
17. Ecker M., Allison S.L., Meixner T., Heinz F.X. Sequence analysis and genetic classification of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia // J. Gen. Virol. 1999; 80: 179 - 185.
18. EMEA ICH Topic E 11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population, 2.5 Age classification of pediatric patients. 2001 CPMP/ICH/2711/99. Адрес в Интернете на 18.04.2009 г.: http:// www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199en.pdf
19. Girgsdies O.E., Rosenkranz G. Tick-borne encephalitis: development of a pediatric vaccine. A controlled, randomised, double-blind and multicentre study // Vaccine. 1996; 14: 1421 - 1428.
20. Gizman M., Raker K., Zakotnic B. et al. Severe forms of tick-borne encephalitis in children // Wien Klin Wochenschr. 1999; 11: 484 - 487.
21. Haglund M., Gunter G. Tick-borne encephalitis: pathogenesis, clinical course and long-term follow-up // Vaccine. 2003; 21 (Suppl. 1): 11 - 18.
22. Harabacz I., Bock H., Jungst C. et al. A randomized Phase II study of new tick-borne encephalitis vaccine using three different doses and two immunization regimen // Vaccine. 1992; 10: 145 - 150.
23. Klockmann U., Krivanec K., Stephenson J.R., Hilfenhaus J. Protection against European isolates of tick-borne encephalitis virus after vaccination with a new tick-borne encephalitis vaccine // Vaccine. 1991; 9: 210 - 212.
24. Kostinov M.P, Ibragimova E.M., Markelova E.V. Efficacy and safety of concurrent tick-borne encephalitis (Encepur Adult) and measles-mumps-ru-bella (Priorix) vaccination of adults / X Internayional Jena symposium on tick-borne diseases (Formerly IPS). 2009. P. 84.
25. Leonova G.N., Ternovoi V.A., Pavlenko E.V. et al. Evaluation of vaccine En-cepur Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick-borne encephalitis virus // Vaccine. 2007; 25 (5): 895 - 901.
26. Marth E., Kleinhappl B. Albumin is a necessary stabilizer of TBE-vac-cine to avoid fever in children after vaccination // Vaccine. 2001; 20: 532 - 537.
27. Marth E., Kleinhappl B., Jelovcan S. Stimulation of the immune system by different TBE-virus vaccines // Int. J. Med. Microbiol. 2004; 293: 139 - 144.
28. Note for guidanse on plasma-derived medical products. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. CPMP/BWP/269/95 Rev. 3 (2001).
29. Note for guidance on minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products // Official Journal of the European Union C24, 6 - 19, EMEA/410/01 Rev. 2 (2003).
30. Plentz A., Jilg W., Schwarz T. et al. Long-term persistence of tick-borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults // Vaccine. 2009; 5: 27(6): 853 - 856.
31. Rendi-Wagner P., Kundi M., Zent O. Persistence of protective immunity following vaccination against tick-borne encephalitis - longer than expected? // Vaccine. 2004; 22: 2743 - 2749.
32. Rendi-Wagner P, Kundi M., Zent O. et al. Immunogenicity and safety of a booster vaccination against tick-borne encephalitis more than 3 years following the last immunization // Vaccine. 2004; 23: 427 - 434.
33. Schonfeld C., Schondorf I., Zent O. Response to TBE booster vaccination after an extended time interval to primary immunization in the rapid schedule / Proceedings of the 8th International Potsdam Symposium on Tick-borne Diseases. (IPS-VIII). Jena, Germany. 10 - 12 March (2005).
34. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-eighth report. (WHO technical report series); 889: 6, 7 (1999).
35. Wittermann C., Nicolay U., Hilbert A.K., Schoendorf I. Peadiatric tick-borne encephalitis (TBE) vaccines: Schedules to optimize protection // Int. J. Med. Microbiol. 2008; 298 (Suppl. 1): 301 - 304.
36. Wittermann C., Petri E., Zent O. Long-term persistence of tick-borne encephalitis antibodies in children 5 years after first booster vaccination with Encepur Children // Vaccine. 2009; Mar 4; 27 (10): 1585 - 1588.
37. Wittermann C., Schondorf I., Gniel D. Antibody response following administration of two pediatric tick-borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules // Vaccine. 2009; Mar 4; 27 (10): 1661 - 1666.
38. Zent O., Arras-Reiter C., Broeker M., Hennig R. Immediate allergic reactions after vaccinations - a post-marketing surveillance review // Eur. J. Pediatr. 2002; 161: 21 - 25.
39. Zent O., Banzhoff A., Hilbert A.K. et al. Safety, immunogenicity and tolerability of a new pediatric tick-borne encephalitis (TBE) vaccine, free of protein-derived stabilizer // Vaccine. 2003; 21: 3584 - 3592.
40. Zent O., Beran J., Jilg W. et al. Clinical evaluation of a polygeline-
free TBE vaccine for adolescents and adults // Vaccine. 2003; 21: Encephalitis (TBE) with a new vaccine formulation - free of protein-
738 - 741. derived stabilizer // J. Travel. Med. 2005; 12: 85 - 93.
41. Zent J., Hannig R., Banzhoff A., Broker M. Protection against Tick-Borne
Иммунный ответ на липоолигосахариды Haemophilus influenzae у людей, больных различными бронхолегочными заболеваниями
О.В. Новикова1, KE. Ястребова1, Н.П. Ванеева1, О£. Орлова1,
Н.Г. Калина1, С.И. Eлкинa1, Л.К. Катосова1, Н.Н. Овечко2
1 ГУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва ([email protected])
2 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва ([email protected])
Резюме
Были исследованы сыворотки крови 56 больных бронхолегочными заболеваниями (БЛЗ) на наличие антител к липо-олигосахаридам (ЛОС) бескапсульных штаммов H. influenzae. В качестве группы сравнения исследованы сыворотки 40-ка здоровых лиц. Было показано, что у больных достоверно чаще, чем у здоровых, наблюдался повышенный уровень антител к ЛОС (73,2 и 32,5% соответственно), к большому спектру различных ЛОС одновременно (64 и 12,5% соответственно), а также к ЛОС определенного штамма (54,8 и 5% соответственно). Таким образом, по результатам ИФА выбран штамм H. influenzae, ЛОС которого может быть изучен как возможный кандидат в будущую вакцину для профилактики заболеваний, вызываемых бескапсульными штаммами H. influenzae.
Ключевые слова: штаммы H. influenzae, вакцина, липоолиго-сахариды, нетипируемые штаммы H. influenzae
Abstraot
Immune Response to Lipooligosaccharides of Haemophilus Influenzae in Patients with Different Bronchopulmonary Diseases
O.V. Novikova1, N.E. Yastrebova1, N.P. Vaneeva1, O.E. Orlova1,
N.G. Kalina1, S.I. Elkina1, L.K. Katosova1, N.N. Ovechko2
1 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera RAMS, Moscow ([email protected])
2 Scientific Centre of Child Healthcare, Moscow ([email protected]) Blood sera of 56 patients with bronchopulmonary diseases were examined for presence of antibodies to lipooligosaccharides (LOS) of nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) strains. For comparison, sera of 40-ty healthy individuals were investigated. It has been shown, that in patients, authentically more often, than in healthy individuals, was observed the raised level of antibodies to LOS (73,2 and 32,5%, respectively), to large spectrum of various LOS simultaneously (64 and 12,5%, respectively) as well as to LOS of particular strain (64 and 12,5%, respectively). Thus, by ELISA results, the H. influenzae strain, which LOS can be examined as possible candidate for a vaccine for prevention of infections, caused by NTHi strains, was choosen.
Key words: H. influenzae strains, vaccine, lipooligosaccharides, nontypeable H. influenzae
Введение
H. influenzae является этиологическим фактором различных заболеваний, которые условно можно разделить на вызванные капсульными и бескапсульными штаммами. Около 90% случаев инфекций слизистых оболочек, обусловленных H. influenzae, таких как средний отит, бактериальный синусит, бронхит, конъюнктивит, ассоциируются с бескапсульными штаммами (NTHi) [1, 2]. Важную роль в преодолении мукоцилиарного клиренса играет липоолигосахарид (ЛОС) H. influenzae. ЛОС - антиген наружной мембраны H. Influenzae, состоящий из липида А и олигосахаридов кора (ядра), соединенных с липидом А через молекулу кетоде-зоксиоктоновой кислоты. Наличие олигосахаридов, связанных с липидом А, необходимо для обеспечения адгезии. Эндотоксические свойства ЛОС обусловлены липидом А, заякоренным в мембране [3]. ЛОС индуцирует воспалительный ответ организма
хозяина и стимулирует продукцию цитокинов (IL-8 и TNF-a) и антител. Важная роль ЛОС в защите от инфекции позволяет предположить возможность создания на его основе вакцинных препаратов против инфекции, обусловленной NTHi.
Не имея в своей структуре полноценного липо-полисахарида, штаммы H. influenzae содержат липоолигосахарид, лишенный длинных S-специфических цепей. При этом ЛОС обладает уникальной структурой и среди бескапсульных штаммов H. influenzae обнаружено более десяти липоолигосахаридов, различающихся по специфичности [4]. Некоторые исследователи отмечают различие в структуре ЛОС H. influenzae у носителей и больных [5 - 10]. Меж-штаммовая и внутриштаммовая гетерогенность ЛОС требует от исследователей-разработчиков вакцины выявления штамма, структура ЛОС которого наиболее распространена в популяции. При этом ЛОС штамма не должен содержать эпи-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 3 (46)/2009
