CC BY
30Кримський терапевтичний журнал -
На допомогу смейному лiкарю
УДК:616.33:579.842.1/.2:616-08:615
Энтеропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
И.Л. Кляритская, А.П. Балабанцева, В.А. Фурсова
Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy
I.L. Klyaritskaya, A.P. Balabantseva, V.A. Fursova
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Симферополь Ключевые слова: НПВП-энтеропатии, видеокапсульная эндоскопия
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одни из наиболее назначаемых во всем мире лекарственных средств. К сожалению, широкое применение НПВП с противоболевой и противовоспалительной целью ограничивается их существенной гастроинтести-нальной токсичностью. Если предыдущие клинические и экспериментальные исследования фокусировались в первую очередь на НПВП-индуцированном поражении гастродуоденальной зоны, то в настоящее время резко возрос исследовательский интерес к НПВП-индуцированным поражениям тонкой кишки, так называемым НПВП-энтеропатиям, которые как оказалось, встречаются значительно чаще, чем это предполагалось ранее. После внедрения в широкую клиническую практику видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ) и новых видов энтероскопии оказалось, что частота интестинальных поражений на фоне приема аспирина или НПВП у здоровых добровольцев может достигать 75% всех случаев [1-6]. К сожалению, до проведения ВКЭ в подавляющем большинстве случаев возникновение НПВП-энтеропатий либо не диагностируется вовсе, либо просто игнорируется.
Если ингибиторы протонной помпы (ИПП) рас-
сматриваются как высокоэффективные средства для предупреждения и лечения НПВП-гастропатий, то их применение, к сожалению, не оказывает про-тективный эффект на НПВП-индуцированное поражение тонкой кишки ниже связки Трейтца [7]. На сегодняшний день пока нет лекарственных средств, имеющих доказанную эффективность в заживлении НПВП-энтеропатий. Поэтому сейчас крайне важно расширить наше понимание механизмов развития НПВП-энтеропатий, а клиницистам, особенно гастроэнтерологам, необходимо иметь четкие и ясные знания о гастроинтестинальной токсичности НПВП.
Эпидемиология
В то время как в последние годы частота клинически значимых НПВП-гастропатий уменьшилась, число НПВП-индуцированных серьезных поражений кишечника (кровотечения, перфорация, обструкция) существенно возросло [7]. В частности, если
195006, Украина, Симферополь, Крым, бульв. Ленина 5/7, e-mail [email protected]
Эпидемиология НПВП-энтеропатий
Табл. 1
Метод исследования Период наблюдения Результаты
Популяционные исследования [8] 1996-2005 Соотношение верхних/нижних гастроинтестинальных осложнений (кровотечение, перфорация, обструкция) резко снизилось)
Двойное слепое контролируемое исследование (эротикоксиб против диклофенака) [10] 18 месяцев Побочные эффекты со стороны кишечника при приеме НПВП составили 40% всех серьезных гастроинтестинальных осложнений
Двойное слепое контролируемое исследование с применением ВКЭ (целекоксиб против напроксена с омепразолом) [5] 2 недели Тонкокишечные поражения наблюдались у 55% больных, принимавших напроксен
Двойное слепое контролируемое исследование с применением ВКЭ и фекального кальпротектина (диклофенак против плацебо) [4] 2 недели Макроскопически видимые повреждения тонкой кишки отмечались у 68%-75% здоровых добровольцев, принимавших диклофенак
Клиническое исследование с применением ВКЭ (НПВП против контроля) [3] 3 месяца Тонкокишечные поражения наблюдались у 71% больных, принимавших НПВП
Регистр проведения двухбаллонной энтероскопии [11] 2004-2005 НПВП-энтеропатии выявлялись у половины пациентов, принимавших НПВП
в 1996 году соотношение НПВП-индуцированных поражений верхних/нижних отделов пищевого канала составляло 4,1, то в 2005 году оно снизилось до 1,4 [7,8]. В настоящее время считается, что НПВП повышают риск кишечных кровотечений и перфораций в такой же мере, как и риск желудочных кровотечений и перфораций [9]. В одном из больших эпидемиологических исследований было показано, что на долю НПВП-индуцированных поражений кишечника приходится около 40% всех серьезных га-строинтестинальных осложнений, вызванных приемом НПВП [10].
Исследования с применением ВКЭ показали, что НПВП-энтеропатии могут возникать как при длительном, так и при краткосрочном использовании НПВП. Так, по данным Goldstein et al., тонкокишечные повреждения возникали у 55% здоровых волонтеров, принимавших напроксен в течение 2-х недель [5]. Maiden et al. показали, что 2-недельный прием медленно высвобождающегося диклофенака приводил к макроскопически видимому повреждению тонкой кишки у 68%-75% здоровых добровольцев [4]. По данным Graham et al., прием НПВП пациентами с артритом в течение 3-х месяцев сопровождался развитием поражением слизистой тонкой кишки, подтвержденным при проведении ВКЭ, у 71% больных [3]. Японская исследовательская группа по двухбаллонной энтероскопии, основываясь на регистре больных за 2-летний период, сообщила, что НПВП-энтеропатии выявлялись у половины пациентов, принимавших НПВП [11]. Данные о частоте развития НПВП-энтеропатий по результатам ВКЭ и двухбаллонной энтероскопии приведены в таблице 1.
Патофизиология
Патогенез НПВП-индуцированных энтеропа-тий существенно отличается от патогенеза НПВП-гастропатий. В отличие от НПВП-индуцированных
поражений желудка, НПВП-индуцированные повреждения тонкой кишки в меньшей мере связаны с подавлением синтеза простагландинов вследствие ингибирования активности циклооксигена-зы (ЦОГ), а чаще развиваются вследствие прямого негативного влияния грам-негативных бактерий и желчи [4-22]. В частности, Bjarnason et al. была предложена гипотеза «трех ударов» [15]. Согласно ей, сначала НПВП растворяют липиды в фосфолипи-дах поверхностной слизистой оболочки, вследствие чего напрямую повреждаются митохондрии эпителиальных клеток. На втором этапе митохондриаль-ное повреждение приводит к истощению внутриклеточных запасов энергии, выходу из клетки ионов кальция, повышению продукции свободных радикалов, разрыву межклеточных соединений и усилению кишечной проницаемости. Наконец, вследствие ослабления защитного слизистого барьера, желчные кислоты, протеолитические энзимы и кишечные бактерии или токсины могут свободно проникать в эпителиальные клетки, приводя к непосредственному повреждению слизистой оболочки. Кроме того, энтерогепатическая циркуляция НПВП приводит к усилению НПВП-индуцированного повреждения слизистой тонкой кишки. В экспериментах на животных моделях показано, что НПВП без энтерогепатической циркуляции не приводят к существенному поражению кишечника [14].
На рис. 1 схематически представлена патофизиология НПВП-индуцированной энтеропатии, из которой следует, что НПВП подавляют изоэнзимы ЦОГ и напрямую повреждает кишечный эпителий. Межклеточные соединения ослабляются, а сами эпителиальные клетки подвергаются интралюми-нальной агрессии полиморфноядерными нейтро-филами, воспалительными медиаторами, желчью, бактериями, гидролитическими и протеолитиче-скими ферментами. Вторичные поражения в виде изъязвлений, кровотечений, стриктур или потери белка усиливается в результате энтерогепатиче-
Рис 1. Патофизиология НПВП-индуцированной энтеропатии
ской циркуляции НПВП.
Клиническая картина
Поражая весь ЖКТ, НПВП часто могут вызывать разнообразные абдоминальные симптомы, такие как эпигастральная боль, тошнота, диарея, запор, метеоризм или чувство распирания в животе [13]. Характерно развитие эрозивно-язвенных поражений тонкой кишки, которые ввиду анальгезирую-щего эффекта НПВП часто развиваются и протекают бессимптомно [14]. Считается, что аспирин, вызывая развитие желудочных и дуоденальных язв, обычно не приводит к выраженному тонкокишечному поражению, поскольку не подвержен энте-рогепатической циркуляции. Тем не менее, кишеч-норастворимые формы аспирина, уменьшая риск возникновения НПВП-гастропатий, повышают риск развития повреждений дистальных отделов тонкой кишки. Поэтому низкие дозы аспирина также небезопасны, а и их хроническое употребление индуцирует поражение тонкой кишки, сходное с НПВП-энтеропатией [23].
НПВП способны вызывать явные кишечные кровотечения, манифестирующие гепатошизисом или меленой, либо скрытые кровотечения, проявляющиеся развитием анемии неясной этиологии и положительным тестом на скрытую кровь в кале. Общепринято, что НПВП-энтеропатии являются наиболее частой причиной скрытых кишечных кровотечений [24].
О развитии НПВП-энтеропатии всегда следует
думать, если у пациента, принимающего НПВП, появляются признаки скрытого кишечного кровотечения. ВКЭ, двух баллонная или спиральная энтеро-скопия хорошо выявляют НПВП-индуцированные тонкокишечные поражения, такие как очаговая гиперемия, эрозии или язвы, хотя эти эндоскопические данные не являются специфическими и их тяжело дифференцировать от других причин возникновения язв тонкой кишки, таких, например, как болезнь Крона.
Патогномоничным симптомом развития НПВП-индуцированного поражения является формирование концентрических диафрагмальных стриктур тонкой кишки, развивающихся вследствие рубцовых изменений после заживления язвенных поражений кишки и проявляющихся неспецифическими симптомами или развитием кишечной обструкции
[25]. Гистологически эти стриктуры характеризуются развитием фиброза в подслизистой основе и утолщением мышечного слоя слизистой оболочки
[26]. Поскольку сама мышечная оболочка тонкой кишки обычно интактна, риск перфорации кишки при ее баллонной дилатации низкий, в связи с чем, этот метод лечения стриктур рассматривается как более предпочтительный, чем хирургическое вмешательство [27]. В рандомизированных клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом одной из частых причин НПВП-индуцированных кишечных кровотечений также были дивертикулярная болезнь и дивертику-литы, на долю которых приходилось 30-50% всех осложнений, ассоциированных с приемом НПВП [28].
Относительный риск развития дивертикулитов или дивертикулярных кровотечений при приеме НПВП или аспирина колебался от 1,8 до 16,7 [7,29].
Диагноз
Как уже было сказано, прием НПВП может вызывать разнообразные поражения тонкой кишки, включая эрозивно-язвенные изменения, перфорацию, кровотечение и развитие диафрагмопо-добных стриктур кишки [7]. Безусловно, диагностика наличия, протяженности и локализации НПВП-поражений тонкой кишки связана с существенными трудностями. До широкого внедрения в клиническую практику ВКЭ и новых видов энтероскопии в большинстве исследований изучались суррогатные маркеры тонкокишечного повреждения, в частности, экскреция с мочой 51Cr-этилендиаминтетрауксусной кислоты, отражающей степень кишечной проницаемости, а также уровень фекального кальпротектина - маркера инте-стинального воспаления, отражающего миграцию нейтрофилов в слизистую кишки и остающегося стабильным при бактериальной деградации и [3033]. Однако в настоящее время основным методом диагностики локализации и типа тонкокишечного повреждения, в частности, очагов оголенной слизистой без ворсинок, эрозий, множественных острых язв и концентрических стенозов, является ВКЭ [4].
Лечение и будущие перспективы
Если раньше все попытки предупреждения НПВП-индуцированных поражений ЖКТ фокусировались на НПВП-гастропатиях, то сейчас значительно больше внимания уделяется лечению НПВП-индуцированных поражений кишечника, включая эрозии и язвы, вызванную энтеропатией потерю белка, обструкцию и перфорацию, явные и скрытые кишечные кровотечения. В небольшом пилотном исследовании Fujimori et al. продемонстрировали эффективность лечения тонкокишечных повреждений с помощью мизопростола, что было подтверждено данными ВКЭ [34]. У здоровых субъектов ми-зопростол уменьшал частоту тонкокишечных поражений, индуцированную 2-недельным приемом диклофенака. Watanabe et al. изучал терапевтические эффекты мизопростола у пациентов с язвами желудка, вызванными приемом низких доз аспирина с кишечнорастворимым покрытием. Пациенты в течение 8 недель получали стандартные дозы ИПП, однако у них всех через 8 недель при ВКЭ определялись гиперемия и эрозии в тонкой кишке. Когда вместо ИПП на 8 недель был назначен мизопростол, отмечалось заживление тонкокишечных повреждений, подтвержденное при ВКЭ [35].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были выведены на фармацевтический рынок в середине 1990-х годов с целью улучшить гастроинтестиналь-ную безопасность НПВП. По данным Goldstein et al.,
2-недельный прием селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба вызывал значительно меньше тонкокишечных повреждений, чем прием напроксена [5]. Хотя Maiden et al. не обнаружил достоверных различий в частоте развития НПВП-энтеропатий у хронических пользователей селективных коксибов и неселективных НПВП, тем не менее, считается, что коксибы уменьшают риск развития поражений тонкой кишки [1]. К сожалению, полной защиты от гастроинтестинальной токсичности коксибы не обеспечивают, поскольку они все же обладают определенной ЦОГ-1-ингибирующей активностью. В связи с этим, в этом направлении необходимы дальнейшие широкомасштабные исследования.
Японские исследователи (Niwa et al.), в проспективном двойном слепом исследовании с применением ВКЭ изучали протективные свойства синтетического аналога простагландинов ребамипида у здоровых добровольцев [36]. Оказалось, что добровольцы, получавшие плацебо, имели значительно больше НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки, чем лица, получавшие ребамипид. Кроме ребамипида, протективные эффекты при НПВП-энтеропатиях в эксперименте продемонстрировали тепренон и ирсогладин, способные снижать усиленную вследствие приема индометацина специфическую iNOS-экспрессию микроРНК и миелоперокси-дазную активность [24].
Разрабатываются также стратегии лечения новыми комбинированными препаратами с улучшенной гастроинтестинальной переносимостью. В частности, несколько компаний уже выпускают препараты, содержащие НПВП (напроксен, аспирин или ибупрофен) и ИПП (омепразол, эзомепразол или ланзопразол), которые либо уже утверждены FDA, либо находятся на заключительных стадиях клинических испытаний [37]. К сожалению, эти препараты способны снижать частоту развития НПВП-гастропатий, но не энтеропатий.
Значительная часть механизмов НПВП-индуцированного поражения кишечника связана с раздражающим действием НПВП на слизистую. Компания PLx Pharma Inc. (Houston, TX, USA) предложила стратегию уменьшения топических раздражающих свойств НПВП путем создания комбинации НПВП с фосфатидилхолином [38]. Экспериментальные исследования на животных показали, что фосфатидилхолин-НПВП меньше повреждают гастроинтестинальный эпителий и реже вызывают НПВП-энтеропатии при сохранении противовоспалительного эффекта НПВП. В рандомизированном двойном слепом эндоскопическом исследовании ибупрофен-фосфатидилхолин у больных старше 55 лет в эквивалентных дозах продемонстрировал значительно меньшую гастроинтестинальную токсичность, чем ибупрофен [39].
Установление того, что оксид азота (NO) является потенциальной гастропротективной субстанцией, модулирующей многие аспекты защиты гастроин-тестинальной слизистой, привело к появлению NO-
высвобождающих НПВП, которые иногда называют ЦОГ-ингибирующими донаторами NO [40]. В некоторых исследованиях применение этих препаратов позволило улучшить переносимость НПВП. Как и NO, сульфид водорода (H2S) также показал про-тективные эффекты на ЖКТ и продемонстрировал ускорение заживления язв. H2S-высвобождающие НПВП, являющиеся дериватами напроксена, дикло-фенака или индометацина, уже разработаны и находятся на стадии клинических испытаний [41-44]. Дальнейшие исследования в этом направлении направлены на разработку новых многообещающих НПВП с улучшенной общей гастроинтестинальной переносимостью и отсутствием кардиоваскулярной токсичности.
Таким образом, в заключение следует еще раз подчеркнуть, что НПВП являются одними из наиболее широко применяемых препаратов с анальгези-рующими и противовоспалительными свойствами. Развитие новых эндоскопических техник, таких как ВКЭ, двухбаллонная и спиральная энтероскопия, позволило установить, что в 40% всех случаев серьезные побочные гастроинтестинальные эффекты НПВП связаны с поражением тонкой кишки, а прием НПВП здоровыми добровольцами приводит к развитию НПВП-энтеропатий у 75% индивидуумов. К сожалению, в отличие от НПВП-гастропатий, применение ИПП не предохраняет от развития НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки ниже связки Трейтца. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, обладая улучшенной переносимостью и безопасностью, тем не менее, не способны предупреждать все гастроинтестинальные побочные эффекты НПВП, и к тому же обладают определенной кардиоваску-лярной токсичностью. Поэтому в настоящее время крайне актуальной клинической потребностью является разработка и внедрением в клиническую практику эффективных противовоспалительных препаратов с улучшенным профилем безопасности, чем у применяющихся сейчас НПВП.
Литература
1. Maiden L, Thjodleifsson B, SeigalA, et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1040-1045.
2. Maiden L. Capsule endoscopic diagnosis of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy. J Gastroenterol2009;44 Suppl 19: 64-71.
3. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:55-59.
4. Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J, Bjarnason I. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowelpathology by capsule enteroscopy. Gastroenterology 2005;128:1172-1178.
5. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, andplacebo. Clin Gastroenterol Hepatol2005;3:133-141.
6. Fujimori S, Gudis K, Takahashi Y, et al. Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration. Eur J Clin Invest 2010;40:504-510.
7. Lanas A, Sopeña F. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and lower gastrointestinal complications. Gastroenterol Clin North Am 2009;38:333-
8. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical
practice. Am J Gastroenterol2009;104:1633-1641.
9. Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F, et al. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 2005100:1685-1693.
10. Laine L Curtis SP, Langman M, et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Gastroenterology 2008135:1517-1525.
11. Matsumoto T, Kudo T, Esaki M, et al. Prevalence of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study. Scand fGastroenteroi2008;43:490-496.
12. Malfertheiner P, Chan FK, McColl KE. Peptic ulcer disease. Lancet 2009;374:1449-1461.
13. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, anaprevention. Gastroenterol Clin North Am 2010;39:433-464.
14. Reuter BK, Davies NM, Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy in rats: role of permeability, bacteria, and enterohepatic circulation. Gastroenterology 1997;112:109-117.
15. Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993;104:1832-1847.
16. Wallace JL, Syer S, Denou E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology 2011;141:1314-1322.
17. Konaka A, Kato S, Tanaka A, Kunikata T, Korolkiewicz R, Takeuchi K. Roles of enterobacteria, nitric oxide and neutrophil in pathogenesis
of indomethacin-induced small intestinal lesions in rats. Pharmacol Res 1999;40:517-524.
18. Uejima M, Kinouchi T, Kataoka K, Hiraoka I, Ohnishi Y. Role of intestinal bacteria in ileal ulcer formation in rats treated with a nonsteroidal antiinflammatory drug. Microbiol Immunol 1996;40:553-560.
19. Watanabe T, Higuchi K, Kobata A, et al. Non-steroidal antiinflammatory drug-induced small intestinal damage is Toll-like receptor 4 dependent. Gut 2008;57:181-187.
20. Zhou Y, Dial EJ, Doyen R, Lichtenberger LM. Effect of indomethacin on bile acid-phospholipid interactions: implication for small intestinal injury induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010;298:G722-G731.
21. Lichtenberger LM, Wang ZM, Romero JJ, et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic ^phospholipids: insight into the mechanism and reversal of NSAID-induced gastrointestinal injury. Nat Med 1995;1:154-158.
22. Kent TH, Cardelli RM, Stamler FW. Small intestinal ulcers and intestinal flora in rats given indomethacin. Am J Pathol 1969;54:237-249.
23. Leung WK, Bjarnason I, Wong VW, Sung JJ, Chan FK. Small bowel enteropathy associated with chronic low-dose aspirin therapy. Lancet 2007; 3696614.
24. Higuchi K, Umegaki E, Watanabe T, et al. Present status and strategy of NSAlDs-induced small bowel injury. J Gastroenterol2009;44:879-888.
25. Bjarnason I, Price AB, Zanelli G, et al. Clinicopathological features of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced small intestinal strictures. Gastroenterology 1988;94:1070-1074.
26. Lang J, Price AB, Levi AJ, Burke M, Gumpel JM, Bjarnason I. Diaphragm disease: pathology of disease of the small intestine induced by non-steroidalanti-inflammatory drugs. J Clin Pathol 1988;41:516-526.
27. Sunada K, Yamamoto H. Double-balloon endoscopy: past, present, and future. J Gastroenterol 2009;44:1-12.
28. Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol 2008;103:872-882.
29. Zuccaro G. Epidemiology of lower gastrointestinal bleeding. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:225-232.
30. Aabakken L, Osnes M. 51Cr-ethylenediaminetetraacetic acid absorption test: effects of naproxen, a non-steroidal, antiinflammatory drug. Scand J Gastroenterol 1990;25:917-924.
31. Smale S, Tibble J, Sigthorsson G, Bjarnason I. Epidemiology and differential diagnosis of NSAID-induced injury to the mucosa of the small intestine. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:723-738.
32. Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, et al. High prevalence of NSAID enteropathy as shown by a simple faecal test. Gut 1999;45:362-366.
33. Damms A, Bischoff SC. Validation and clinical significance of a new calprotectin rapid test for the diagnosis of gastrointestinal diseases. Int J Colorectal Dis 2008;23:985-992.
34. Fujimori S, Seo T, Gudis K, et al. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal injury by prostaglandin: a pilot randomized controlled trial evaluated by capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2009;69:1339-1346.
35. Watanabe T, Sugimori S, Kameda N, et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1279-1282.
36. Niwa Y, Nakamura M, Ohmiya N, et al. Efficacy of rebamipide for diclofenac-induced small-intestinal mucosal injuries in healthy subjects: a prospective, randomised, double-blinded, placebo-controlled, cross-over study. J Gastroenterol 2008;43:270-276.
37. Wallace JL, FerrazJG. New pharmacologic therapies in gastrointestinal disease. Gastroenterol Clin North Am 2010,39:709-720.
38. Lichtenberger LM, Barron M, Marathi U. Association of phosphatidylcholine and NSAIDs as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity. Drugs Today (Barc) 2009;45:877-890.
39. Lanza FL, Marathi UK, Anand BS, Lichtenberger LM. Clinical trial: comparison of ibuprofen-phosphatidylcholine and ibuprofen on the gastrointestinal safety and analgesic efficacy in osteoarthriticpatients. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:431-442.
40. Wallace JL, Del Soldato P. The therapeutic potential of NO-NSAIDs. Fundam Clin Pharmacol 2003;17:11-20.
41. Fiorucci S, Antonelli E, Distrutti E, et al. Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology 2005;129:1210-1224.
42. Lim YJ, Lee JS, Ku YS, Hahm KB. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:1169-1178.
43. Wallace JL. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol Sci 2007;28:501-505.
44. Lim YJ, Yang Chang-Hun. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Enteropathy. Clin Endosc 2012;45:138-144
Энтеропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
И.Л. Кляритская, А.П. Балабанцева, В.А. Фурсова
НПВП являются одними из наиболее широко применяемых препаратов с анальгезирующими и противовоспалительными свойствами. Развитие новых эндоскопических техник, таких как ВКЭ, двухбаллонная и спиральная энтероскопия, позволило установить, что в 40% всех случаев серьезные побочные гастроинтестинальные эффекты НПВП связаны с поражением тонкой кишки, а прием НПВП здоровыми добровольцами приводит к развитию НПВП-энтеропатий у 75% индивидуумов. К сожалению, в отличие от НПВП-гастропатий, применение ИПП не предохраняет от развития НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки ниже связки Трейтца. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, обладая улучшенной переносимостью и безопасностью, тем не менее, не способны предупреждать все гастроинтестинальные побочные эффекты НПВП, и к тому же обладают определенной кардиоваскулярной токсичностью. Поэтому в настоящее время крайне актуальной клинической потребностью является разработка и внедрением в клиническую практику эффективных противовоспалительных препаратов с улучшенным профилем безопасности, чем у применяющихся сейчас НПВП.
Ентеропатп, шдуковаш прийомом нестерощних протизапальних препаратов
1.Л. Кляритська, ГП. Балабанцева, В.А. Фурсова
НПЗП е одними з найбшьш широко застосовуваних препарапв з аналгетичними та протизапальними властивостями. Розвиток нових ендоскошчних технж, таких як ВКЕ, двухбалонна 1 сшральна энтероскопия, дозволили встановити, що у 40% вах випадюв серйозш поб1чш гастроштестинальш ефекти НПЗП пов>язаш з ураженням тонко! кишки, а прийом НПЗП здоровими добровольцами не призводить до розвитку НПЗП-ентеропати у 75% шдив1дуум1в. На жаль, на вщмшу вщ НПЗП-гастропатш, застосування 1ПП не захищае вщ розвитку НПЗП-шдукованих уражень тонко! кишки нижче зв'язки Трейца. Селективш шпбггори ЦОГ-2, володшчи полшшеною стшюстю 1 безпекою, тим не менш, не здатш попереджати вс гастроштестинальш поб1чш ефекти НПЗП, 1 до того ж мають певну кардюваскулярну токсичшсть. Тому ниш вкрай актуальною клш1чною потребою е розробка [ впровадження у клшчну практику ефективних протизапальних препарапв з полшшеним профшем безпеки, шж у застосовуваних зараз НПЗП.
Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy
I.L. Klyaritskaya, A.P. Balabantseva, V.A. Fursova
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly prescribed medications in the world. Unfortunately, extensive usage of NSAIDs to relieve pain and inflammation is limited because of its considerable gastrointestinal toxicity. Previous clinical and experimental studies having been focused mostly on NSAID-in-duced injuries of the gastroduodenal area, now researchers' interest has shifted to NSAID-induced injuries of the small intestine, the so-called NSAID enteropathy, which have proved to occur much more often than it was suggested earlier. Since video capsule endoscopy (VCE) and new types of enteroscopy were introduced into practice, it has turned out that occurrence of intestinal injuries in healthy volunteers taking aspirin or NSAIDs can reach 75% of all the cases [1-6]. Unfortunately, NSAID enteropathy is either not diagnosed or simply ignored in overwhelming majority of cases before VCE is performed.
A pathognomic sign of NSAID-induced injury is development of concentric 'diaphragm-like' strictures on the small intestine which develop because of scarring after healing of ulcerous intestinal lesions and cause nonspecific symptoms or intestinal obstruction. Histologically, these strictures are characterised by the development of fibrosis in the submucous layer and thickened muscular layer of the mucosa. As the muscular layer of the small intestine itself is usually intact, the risk of perforation of the intestine in its balloon dilation is low. That is why this method of stricture treatment is preferable to a surgical intervention. The relative risk for developing diverticulitis or diverticular bleeding in individuals taking NSAIDs or aspirin ranges from 1.8 to 16.7. However, though COX-2 selective inhibitors provide better tolerance and safety, they cannot prevent all gastrointestinal side effects of NSAIDs; besides, they possess certain cardiovascular toxicity. That is why at present it is highly desirable to develop and introduce into clinical practice effective anti-inflammatory drugs whose safety profile should be better than that in the NSAIDs used now.
